Les biomarqueurs sériques dans le diagnostic du traumatisme

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Numéro 122  mars 2014
Notes sur les technologies de la santé
en émergence
Sommaire
Le traumatisme crânien ou craniocérébral est un
problème de santé publique important. Dans
80 % des cas, il s’agit d’un traumatisme mineur
qui peut néanmoins entrainer des séquelles à long
terme. Cependant, le diagnostic de traumatisme
crânien mineur est difficile à poser, car l’imagerie
n’est souvent d’aucune utilité et l’anamnèse peu
fiable. Le monde médical est en quête de
paramètres objectifs mesurables qui faciliteront le
diagnostic, des biomarqueurs sériques par
exemple. Les biomarqueurs mentionnés le plus
couramment dans la littérature sont la
protéine S100B, l’énolase spécifique des neurones
(NSE), la protéine gliale fibrillaire acide (GFAP)
et l’hydrolase C-terminale L1 de l’ubiquitine
(UCH-L1).
La surveillance des biomarqueurs sériques aux
fins de diagnostic du traumatisme crânien fait son
chemin peu à peu en Europe et en Asie, mais
demeure peu répandue en Amérique du Nord
jusqu’à maintenant.
Nous avons relevé cinq études récentes portant
sur la surveillance de biomarqueurs sériques dans
le diagnostic du traumatisme crânien mineur.
Deux examinent la protéine S100B, deux la
protéine S100B et la protéine GFAP et une la
protéine S100B et l’apolipoprotéine A1 (apo A1).
Selon les résultats des études, les biomarqueurs
permettent de cerner la plupart des cas de
traumatisme crânien mineur et d’écarter la
plupart des patients qui n’en ont pas subi;
cependant, les résultats des analyses seront
faussement positifs chez bon nombre de patients,
ce qui donnera à penser qu’ils ont subi une
atteinte cérébrale alors que ce n’est pas le cas et
forcera la prescription d’examens et d’un
traitement qui au bout du compte seront inutiles.
La recherche de biomarqueurs sériques
appropriés se poursuit afin de mettre au point des
épreuves utiles, exactes et non effractives qui
permettront de diagnostiquer avec précision le
traumatisme crânien mineur.
La technologie
Le traumatisme crânien est un problème de santé
publique majeur. Dans 70 % à 90 % des cas, il s’agit
d’un traumatisme crânien mineur (aussi appelé
commotion cérébrale)1-5 dû à une accélération ou une
décélération rapide (accident de la route ou chute, par
exemple), à un impact physique (dans l’exercice d’un
sport, par exemple) ou à une explosion (blessure par
souffle du militaire, par exemple). La morbidité
associée au traumatisme crânien mineur est
considérable; ainsi, près de 50 % des victimes sont
affligées d’une invalidité résiduelle6,7.
Le diagnostic de traumatisme crânien mineur est difficile
à établir, car les symptômes de la blessure ne sont pas
corrélés à des constatations précises à l’imagerie
(tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance
magnétique [IRM]) et la plupart des victimes ne
présentent pas de signes neurologiques particuliers (score
normal à l’échelle GCS [Glasgow Coma Scale])1,2,8. En
outre, le diagnostic peut être fondé sur le compte rendu
du patient, lequel n’est pas forcément fiable8. (Voir la
rubrique de la pratique courante à la page suivante pour
avoir une idée des problèmes que pose la définition du
traumatisme crânien mineur.)
Il serait possible d’accroitre l’exactitude du diagnostic si
l’on disposait d’indicateurs objectifs qui venaient éclairer
l’évaluation clinique et radiologique4. Les biomarqueurs
circulant dans les liquides organiques sont des
composants cellulaires reliés à la lésion ou à la maladie;
en cas de traumatisme crânien, les biomarqueurs
cérébraux spécifiques sont sécrétés dans la circulation
sanguine en conséquence de la lésion cellulaire7. En
théorie, le biomarqueur par excellence ne ferait son
apparition que dans l’état pathologique d’intérêt et serait
absent lorsque la personne est dans un état normal5.
Un certain nombre de biomarqueurs, seuls ou associés à
d’autres, sont à l’étude pour leur utilité dans le diagnostic
précoce et exact du traumatisme crânien mineur et son
pronostic, quand la TDM et l’IRM ne sont souvent
d’aucune utilité, dans le but de diminuer le recours à
Les biomarqueurs sériques dans le diagnostic
du traumatisme crânien mineur chez l’adulte

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l’imagerie chez les patients pour qui il est peu
probable que les résultats soient positifs (voir le
tableau 1)1,7. La mesure des biomarqueurs se fait
habituellement sur un prélèvement de liquide
céphalorachidien ou de sang, l’analyse sanguine étant
la méthode de prédilection étant donné que le
prélèvement sanguin est le plus aisé et ne nécessite
pas d’intervention effractive. Le projet de recherche a
pour but de savoir s’il existe une épreuve précise qui
pourrait être exécutée de façon courante aux urgences
pour établir le diagnostic et le pronostic du traumatisme
crânien mineur.
Des entreprises offrent des réactifs et d’autres fournitures
nécessaires à l’analyse de biomarqueurs, notamment
Aviva Systems Biology (Californie, États-Unis [É.-U.],
et Beijing, Chine), Banyan Biomarkers (Californie et
Floride, É.-U.), Roche Diagnostics (Québec, Canada, et
Mannheim, Allemagne) et Sino Biological Inc. (Beijing,
Chine).
Tableau 1 : Principaux biomarqueurs sériques à l’étude dans le diagnostic
du traumatisme crânien mineur
Biomarqueur sérique
(par ordre alphabétique)
Description
Apo AI
Marqueur négatif (en baisse) de l’inflammation, diminue de plus de 25 % en cas de
sepsie ou de brulures
BDP
Produits de dégradation de protéines, dont SBDP 145 et SBDP 150 (repérés dans la
terminaison présynaptique et l’axone)
GFAP
Protéine spécifique du cerveau concentrée dans les cellules gliales
MBP
Protéine abondante dans la myéline
NSE
Protéine présente dans les neurones et d’autres cellules
S-100B
Protéine présente dans l’astrocyte; biomarqueur le plus étudié
UCH-L1
Protéine cytoplasmique présente dans les neurones
Apo AI = apolipoprotéine; BDP = produit issu de la décomposition de protéines; GFAP = protéine gliale fibrillaire acide; MBP = protéine basique de la
myéline; NSE = énolase spécifique des neurones; S-100B = protéine sérique S-100B; SBDP = produit de dégradation de la spectrine; SNC = système nerveux
central; UCH-L1 = hydrolase C-terminale L1 de l’ubiquitine.
Tiré de Bazarian et coll. (2013)9, Di Battista et coll. (2013)1 et Jetter et coll. (2013)8
Stade de la réglementation
Certaines analyses de laboratoire peuvent être
adoptées dans la pratique clinique sans formalités;
notons cependant que Santé Canada a autorisé la
commercialisation des biomarqueurs S-100 et NSE
(licences 69534 et 38986). (Entretien personnel avec
M. Steve Lambert, Roche Diagnostics, Laval
[Québec], le 14 février 2014)
Groupe cible
L’incidence annuelle du traumatisme crânien (mineur,
modéré et grave) est estimée à 600 par 100 000
personnes au bas mot en Amérique du Nord et en
Europe; dans les deux tiers des cas, la victime est un
homme; les jeunes et les personnes âgées sont les plus
touchées11. Environ 80 % des traumatismes crâniens
sont de gravité mineure. Des données ontariennes
indiquent que l’incidence du traumatisme crânien
mineur traité à l’hôpital est de 535 par
100 000 personnes lorsque seuls les patients soignés par
un spécialiste sont pris en compte et de 653 par 100 000
personnes si l’on tient compte également des victimes
traitées par un médecin de famille12. L’Institut canadien
d’information sur la santé dénombrait près de
15 300 hospitalisations pour cause de traumatisme
crânien tous degrés de gravité confondus en 2003-2004,
ce qui représentait 9 % des hospitalisations sur le motif
d’un traumatisme. Une victime sur douze est décédée, le
double du taux de mortalité chez les personnes
hospitalisées en raison d’une autre lésion traumatique13.
Aux États-Unis, on rapporte chaque année 1,4 million
de traumatismes crâniens, 1,1 million de visites aux
urgences et 235 000 hospitalisations sur ce motif,
50 000 décès des suites du traumatisme, tout cela au
cout annuel dépassant les 16 milliards de dollars; ces
données sous-estiment l’ampleur du phénomène, car
elles ne tiennent pas compte des victimes traitées en
milieu de soins ambulatoires, au cabinet du médecin ou
dans un établissement militaire (au pays ou à
l’étranger)4,7,14.

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Aux États-Unis, les forces armées s’attardent de plus
en plus au traumatisme crânien, car nombre de
militaires en mission de combat à l’étranger ont subi
des blessures par souffle, et aussi parce que l’on sait
désormais que le traumatisme crânien mineur laisse
des séquelles dans son sillage15.
Les symptômes du traumatisme crânien sont
nombreux et variés8 :
 Neurologiques, soit céphalée, vomissement,
nausée, étourdissement, fatigue, somnolence,
sensibilité à la lumière et au bruit, acouphène,
troubles du sommeil, problèmes d’équilibre et
troubles de la vue.
 Cognitifs, à savoir problèmes d’attention, de
concentration, de mémoire, de vitesse de
traitement de l’information et des fonctions
exécutives (p. ex., mémoire à court terme et
prise de décisions).
 Comportementaux, soit anxiété, irritabilité,
agressivité et dépression.
Dans la plupart des cas, les symptômes disparaissent
en 14 jours; cependant, ils persistent beaucoup plus
longtemps chez 25 % des victimes8.
Pratique courante
Pour évaluer et traiter le traumatisme crânien mineur,
il est nécessaire d’en avoir une définition claire;
toutefois, les critères diagnostiques en vigueur ne
sont pas uniformes en raison de l’hétérogénéité des
mécanismes traumatiques et du tableau clinique, de
la difficulté à détecter les signes et les symptômes de
la lésion et de la dissension qui règne quant à l’usage
du terme traumatisme crânien mineur ou du terme
commotion cérébrale1,8. Des groupes d’experts ont
établi des critères diagnostiques. Ainsi, les lignes
directrices de l’American Congress of Rehabilitation
Medicine7,15,16 veulent que le diagnostic soit fondé
sur la présence d’au moins un de ces symptômes :
 perte de connaissance pouvant durer 30 minutes;
 amnésie quant à ce qui s’est passé tout juste avant
et après le traumatisme pouvant durer 24 heures;
 altération de l’état mental (étourdi par le choc,
désorienté ou confus) au moment de l’accident;
 des foyers de déficit neurologique transitoire ou
permanent, mais dont la gravité n’est pas plus
marquée que :
o 30 minutes de perte de conscience;
o 24 heures d’amnésie posttraumatique;
o score à l’échelle GCS inférieur à 13 30 minutes
après le traumatisme.
Les critères diagnostiques du traumatisme crânien
mineur publiés par la Fondation ontarienne de
neurotraumatologie, financée par le gouvernement,
s’énoncent comme suit (en bref) : (a) apparition rapide
d’un dysfonctionnement neurologique bref qui disparait
spontanément (en quelques minutes ou heures); (b)
souvent, aucune anomalie apparente à la neuroimagerie
structurelle standard; (c) un ensemble de symptômes
cliniques progressifs avec ou sans perte de
connaissance17. Au Canada, le diagnostic de
traumatisme crânien mineur est posé sur la foi des
constatations cliniques et de l’imagerie dans certains
cas; les biomarqueurs n’entrent pas en jeu dans le
processus diagnostique.
Méthode
La recherche de documents évalués par des pairs s’étend
aux bases de données bibliographiques suivantes :
MEDLINE, Embase, PubMed et The Cochrane Library
(décembre 2013). Pour répertorier la littérature grise,
nous avons consulté les sources d’information
pertinentes de la liste de vérification Matière Grise
(http://www.cadth.ca/fr/resources/finding-evidence-
is/grey-matters). Aucun filtre méthodologique n’a été
appliqué. La recherche se limite aux documents de
langue anglaise publiés dans la période allant du
1er janvier 2008 au 11 décembre 2013. Nous avons mis
en place un système de mise à jour périodique afin
d’actualiser la recherche documentaire jusqu’à la
parution de la présente note.
Nous avons retenu les références portant sur des adultes
présentant une blessure à la tête chez qui l’on a surveillé
un biomarqueur ou plus pour poser le diagnostic de
traumatisme crânien mineur.
Données probantes
Nous avons recensé 21 études primaires récentes
évaluant l’utilité de biomarqueurs sériques dans le
diagnostic du traumatisme crânien (six études sur S-
100B, deux études sur GFAP, deux études sur UCH-L1,
une étude sur SBDP 150 et dix études sur des
associations de biomarqueurs). Du lot des études
publiées dans leur version intégrale (par opposition à
celles publiées sous forme de résumés), cinq examinent
exclusivement des personnes ayant subi un traumatisme
crânien mineur; leur échantillon se compose d’au moins
dix personnes.

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S-100B :
 Des chercheurs espagnols ont étudié de manière
prospective l’efficacité de S-100B dans le
dépistage du traumatisme crânien mineur six
heures après le traumatisme (des hommes dans
une proportion de 62 %, âge moyen de 49 ans ±
écart type [ET] de 21 ans)18. Tous les patients ont
un score GCS normal de 15, mais ils présentent au
moins un symptôme neurologique, soit une perte
de connaissance, de l’amnésie ou une céphalée. La
protéine S-100B est utilisée comme marqueur
précoce étant donné que sa demi-vie est de
120 minutes et que sa sensibilité dans la détection
du traumatisme crânien est de 98 % dans les trois
premières heures19. Les examens de TDM
effectués dans les 24 heures du traumatisme
révèlent la présence de lésions cérébrales chez
15 patients (11 %). La concentration moyenne de
S-100B six heures après le traumatisme est
significativement plus élevée chez ces patients
(0,59 µg/l [intervalle de confiance (IC) à 95 % de
0,36 à 0,81] que chez les autres (0,37 µg/l [IC à
95 % de 0,30 à 0,44]; P = 0,007); l’analyse
effectuée trois heures après le traumatisme
départage le groupe dans une même mesure. La
sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives
positive et négative (VPP et VPN) de l’analyse
varient selon la valeur seuil de S-100B. Au seuil le
plus courant de 0,105 µg/l, la sensibilité et la VPN
sont de 100 %, quoique la spécificité et la VPP
soient respectivement de 27 % et de 14 %. Les
auteurs concluent que S-100B est un indicateur
biochimique fiable de la lésion cérébrale due à un
traumatisme crânien mineur dans les six heures de
la blessure pour autant qu’il n’y ait pas
d’altération du degré de conscience du patient.
 Les chercheurs d’un centre de traumatologie
suisse disposant de ressources limitées en
tomodensitométrie se sont penchés sur la question
de savoir si la surveillance de S-100B faciliterait
la sélection des candidats à la TDM parmi les
victimes de traumatisme crânien mineur19. Ils ont
recruté de manière prospective 233 cas consécutifs
de traumatisme crânien mineur (61 % d’hommes,
âge moyen de 48 ans [écart de 11 à 97], temps
moyen écoulé depuis la blessure de 2,3 heures)
pour qui le score GCS varie de 13 à 15. Ils ont
noté que la concentration de S-100B a dépassé la
valeur seuil de 0,105 µg/l chez 169 patients
(73 %). L’examen de TDM est positif chez
22 patients (9 %); 19 présentent une élévation de
S-100B. Les paramètres de l’analyse de S-100B
déterminant son utilité en tant qu’outil de sélection
en prévision de la TDM sont la sensibilité et la VPN
de 86 %, la spécificité de 12 % et la VPN de 13 %.
Les auteurs concluent que la protéine S-100B
pourrait être un biomarqueur utile dans le triage aux
fins de TDM et ainsi contribuer à diminuer
l’exposition au rayonnement et à favoriser
l’utilisation efficiente des ressources limitées.
S-100B et NSE :
 Des chercheurs d’un centre de traumatologie
autrichien ont étudié de manière prospective, dans
les trois heures de la blessure, 107 victimes d’un
traumatisme crânien mineur dont le score GCS
varie de 13 à 15 (hommes dans une proportion de
56 %, âge moyen de 59 ans [ET de 23 ans]10. Ils ont
voulu savoir si l’augmentation de la concentration
de S-100B et de NSE et la présence de facteurs
cliniques de haut risque (nausées, amnésie,
vomissements ou perte de connaissance) étaient
associées à des résultats anormaux à la TDM. Par
une analyse de régression par degrés, ils ont cherché
à déterminer la relation entre les biomarqueurs, les
facteurs cliniques et les constatations de la TDM.
Les résultats indiquent que 25 patients (23 %) ont
des lésions traumatiques visibles à la TDM de la
tête : un saignement chez 20 d’entre eux (méningé,
sous-dural ou intracérébral) et une contusion
cérébrale chez les cinq autres. Les nausées et
vomissements sont plus abondants chez ces
25 patients que chez les autres, et la concentration
de S-100B et de NSE est également beaucoup plus
élevée chez eux que chez les autres, selon la
fonction d’efficacité du récepteur et l’analyse de la
surface sous la courbe. D’après les calculs, la
sensibilité et la spécificité de S-100B sont
respectivement de 72 % et de 37 % et celles de NSE
de 53 % et de 15 %. (L’étude ne mentionne pas
l’exactitude diagnostique des deux biomarqueurs
utilisés ensemble.) Les auteurs notent que l’analyse
des biomarqueurs couplée à l’évaluation des
facteurs de risque élevé que sont les nausées, les
vomissements, l’amnésie et la perte de connaissance
constitue une méthode diagnostique sure et fiable;
ils ajoutent que S-100B et NSE peuvent faire office
d’outils utiles jusqu’à ce que la surveillance de
marqueurs cérébraux spécifiques comme GFAP et
UCH-L1 soit plus répandue.
S-100B et GFAP :
 Des chercheurs néerlandais ont étudié de manière
prospective 94 cas consécutifs de traumatisme
crânien mineur (âge moyen de 34 ans ± ET de

5
14 ans; scores GCS allant de 13 à 15) afin
d’analyser le lien entre S-100B et GFAP et les
constatations de l’imagerie20. Ils ont analysé les
biomarqueurs sériques à l’admission (dans les
trois heures du traumatisme); les résultats
indiquent que la concentration de GFAP est plus
élevée chez les patients présentant des anomalies
à la TDM que chez les autres (moyenne de
1,2 µg/l [ET de 2,65] contre 0,05 µg/l [ET
de 0,17]; P < 0,05). Ils ont observé une différence
remarquable entre les patients présentant des
lésions visibles à l’IRM et les autres sur le plan du
taux de GFAP. Cependant, ils n’ont pas décelé de
corrélation entre le taux de S-100B et les résultats
de l’imagerie ou l’état des patients. L’étude ne dit
rien des paramètres d’efficacité de l’analyse des
deux biomarqueurs ensemble.
Association de S-100B et d’apo AI :
 Dans le cadre d’une étude comparative
prospective se déroulant dans six hôpitaux du
Nord-ouest de l’État de New York, des chercheurs
ont évalué la précision de classification de S-
100B et d’apo AI, séparément et ensemble, dans
le traumatisme crânien mineur et eu égard à la
probabilité de prévoir un résultat anormal à la
première TDM de la tête9. Le chercheur principal
exerce également à titre de conseiller auprès de
Banyan Biomarkers et Roche Diagnostics. Le
groupe du traumatisme crânien mineur se
compose de 787 patients qui ont consulté dans les
six heures du traumatisme (âge moyen de 38 ans,
des hommes dans une proportion de 63 %, des
personnes de race blanche pour 82 % et des Afro-
Américains pour 15 %). Le groupe témoin est
formé de 467 personnes ayant subi des analyses
sanguines courantes. Le rendement de l’analyse
des biomarqueurs varie grandement selon la
valeur seuil du biomarqueur. À une valeur seuil
établie en fonction de 90 % du groupe témoin, S-
100B et apo AI font preuve d’une sensibilité de
25 % et d’une spécificité de 90 %. Lorsque l’on
associe les biomarqueurs, la précision de
classification augmente. S-100B fait mieux
qu’apo AI s’agissant de prévoir un résultat
anormal à la TDM, son efficacité variant selon la
valeur seuil choisie. Si l’on optait pour une
sensibilité seuil de 90 %, on pourrait diminuer le
nombre d’examens de TDM de 31 %, mais six cas
passeraient inaperçus, alors que si la sensibilité
seuil était de 98 %, on pourrait s’abstenir
d’effectuer 23 % des examens de TDM, mais un
cas passerait inaperçu. S-100B se révèle plus
exact chez les Blancs et chez les adultes que chez
les Afro-Américains et les enfants.
Événements néfastes
Les études examinées ne disent rien à propos d’effets
indésirables. Il faut dire que, en général, l’analyse
sanguine n’entraine pas d’effets néfastes outre ceux
découlant du résultat faux négatif ou faux positif. Le
résultat faux négatif peut retarder le diagnostic et le
traitement et accroitre la morbidité et la mortalité, tandis
que le résultat faux positif peut conduire à un traitement
inutile.
Administration et cout
Dans l’étude économique recensée, des chercheurs de
l’État de New York évaluent les répercussions
économiques de l’utilisation de S-100B comme test de
dépistage du traumatisme crânien mineur chez l’adulte
aux urgences, effectué avant de passer à l’examen de
TDM, comparativement à la méthode habituelle2. Les
chercheurs accordent une note normale de 15 à l’échelle
GCS aux patients vu que la TDM dans ce groupe peut
être sujette à controverse. À l’aide d’un arbre de
décision, ils comparent les couts hospitaliers dans les
48 premières heures de deux modes d’évaluation du
traumatisme crânien : la prescription d’une TDM de la
tête pour la victime présentant des symptômes et la
prescription d’une TDM pour le seul patient chez qui le
taux de S-100B est anormal (> 0,1 µg/l).
La modélisation postule que les patients qui ne sont pas
dirigés vers la TDM sortent de l’hôpital (et libèrent des
lits aux urgences), que le test S-100B coute 20 $, que le
temps d’attente des résultats est évalué à raison de
380 $ l’heure et que les résultats de la TDM sont
connus une heure après l’obtention des résultats de
l’analyse en laboratoire. D’après une analyse
documentaire, la modélisation prévoit que 45 % à 77 %
(moyenne de 61 %) des patients du groupe soumis à la
méthode habituelle sont aiguillés vers la TDM. Dans le
groupe de S-100B, la prescription de TDM est indiquée
à une sensibilité de 97 % et une spécificité de 30 %,
comme il est mentionné dans la littérature. Les analyses
de sensibilité étudient les effets de la variation du taux
de TDM, de la durée de la période d’attente des
résultats et du cout de l’attente.
Selon les résultats, le dépistage de S-100B couterait
281 $ en moyenne par cas, alors que la méthode
actuelle (soit, la prescription de TDM selon les