Revue mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2008 ; 10 (4) : 272-6 La grossesse et l’AMP sont-elles raisonnables après un cancer du sein ? Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Are pregnancy and ART reasonable after breast cancer? Roman Rouzier1,2 Catherine Uzan3 Benedicte Lesieur1,2 Marie Vercambre1,2 Nathalie Chabbert-Buffet1,2 1 Département de gynécologie–obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Tenon, AP-HP, 4, rue de la Chine, 75571 Paris cedex 20, France 2 UPRES 4053, université Pierre-et-MarieCurie (Paris-VI), 75020 Paris, France <[email protected]> 3 Département de chirurgie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif, France Mots clés : cancer du sein, préservation, fertilité Abstract. Breast cancer is the most common cancer in women. Diagnosis is more and more early. Treatments are increasingly efficient. Nevertheless, the problem of their toxicity including premature ovarian failure and infertility is now raised by survivors. The incidence of amenorrhea induced by chemotherapy is linked first to patient’s age, then to administered drugs and duration of treatment. The risks of ovarian failure and permanent infertility are higher after 35 years because of the decline in ovarian function with age. Possibility and needs of preserving ovarian function are important issues to be discussed as soon as the initial assessment. Allowing a pregnancy after breast cancer raises the question of a possible increase in the risk of cancer relapse, but retrospective studies are quite reassuring. The methods used to achieve a pregnancy require a multidisciplinary approach and detailed explanations to the patient. Key words: breast cancer, preservation, fertility L médecine thérapeutique es cancers du sein représentent environ 30 % de toutes les tumeurs malignes chez les femmes en âge de procréer. Les détections précoces des cancers invasifs et des cancers in situ, en outre, et l’efficacité de plus en plus importante des traitements ont conduit à une amélioration du pronostic et une augmentation du nombre des survivantes à long terme. La problématique de la toxicité des traitements antitumoraux, incluant l’insuffisance ovarienne prématurée et l’infertilité, est de plus en plus posée par les survivantes à long terme d’un cancer du sein [1]. L’incidence de l’aménorrhée induite par la chimio- thérapie est liée à l’âge de la patiente, aux types d’agents qui sont administrés et à la durée du traitement [2]. Les femmes âgées de plus de 35 ans ont un risque de défaillance ovarienne et d’infertilité permanente plus importante que les femmes plus jeunes, car la fonction ovarienne décline avec l’âge. La possibilité et la nécessité de préserver la fonction ovarienne sont des questions importantes au moment de la prise en charge initiale. Comme se pose la question du risque de récidive lorsqu’on autorise une grossesse et éventuellement une aide à la procréation, une réflexion multidisciplinaire est indispensable. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 4, juillet-août 2008 doi: 10.1684/mte.2008.0167 Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie Tirés à part : R. Rouzier 272 Résumé. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Le diagnostic est de plus en plus précoce et les traitements sont de plus en plus efficaces. Néanmoins, la problématique de la toxicité des traitements antitumoraux, qui incluent l’insuffisance ovarienne prématurée et l’infertilité, est de plus en plus posée par les survivantes. L’incidence de l’aménorrhée induite par la chimiothérapie est liée essentiellement à l’âge de la patiente puis aux types d’agents qui sont administrés et à la durée du traitement. Les femmes âgées de plus de 35 ans ont un risque de défaillance ovarienne et d’infertilité permanente plus importante que les femmes plus jeunes, car la fonction ovarienne décline avec l’âge. La possibilité et la nécessité de préserver la fonction ovarienne sont des questions importantes au moment de la prise en charge initiale. Autoriser une grossesse après un cancer du sein pose de facto la notion d’augmentation potentielle du risque de récidive, mais les études rétrospectives sont plutôt rassurantes. Les moyens mis en œuvre pour parvenir à une grossesse vont nécessiter une réflexion pluridisciplinaire et des explications éclairées à la patiente. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Fonction ovarienne après chimiothérapie 100% 5 3 1 1 1 Nombre d’études 80% Pourcentage d’aménorrhéé Les agents cytotoxiques et les protocoles de chimiothérapies dans le cadre du traitement d’un cancer du sein ont beaucoup évolué ces dernières années. Le protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, 5-fluorouracile) a été remplacé par les régimes basés sur l’administration d’une anthracycline et d’un taxane. Peu de données rapportant directement la fonction ovarienne ont été rapportées. C’est l’aménorrhée définitive postchimiothérapie qui est utilisée dans toutes les études comme témoin de l’insuffisance ovarienne. Avec le CMF, l’incidence de la dysfonction ovarienne après chimiothérapie dépendait de façon quasi linéaire de la dose des agents alkylants et de l’âge de la patiente. Il a été calculé que la dose totale de cyclophosphamide nécessaire pour induire une aménorrhée chez une femme de 40 ans est quatre fois inférieure à celle nécessaire chez une femme de 20 ans [3]. Minton et Munster ont rapporté que les deux tiers des femmes préménopausées développaient une aménorrhée au décours d’une chimiothérapie utilisant du cyclophosphamide, du méthotrexate et du 5-flurouracile [4]. L’incidence de l’aménorrhée varie entre 21 à 71 % chez les femmes âgées de moins de 40 ans lors du traitement et de 40 à 100 % chez les femmes les plus âgées [5]. Les régimes les plus couramment utilisés comprennent aujourd’hui une anthracycline. La plupart des essais ont montré qu’une chimiothérapie comportant une anthracycline (FEC ou FAC) induisait moins souvent une aménorrhée qu’un régime CMF, probablement car la dose de cyclophosphamide administrée dans le régime FAC/FEC est inférieure à celle du CMF. Les chiffres varient néanmoins entre 34 et 55 % ; là aussi, ils sont fonction de l’âge, et par exemple Hortobagyi et al. ont montré que dans leur cohorte de patientes traitées au M.D. Anderson Cancer Center, aucune des femmes de moins de 30 ans ne restait aménorrhéique, tandis que 96 % des femmes âgées entre 40 et 49 ans ne recouvraient pas de cycles menstruels [6]. Actuellement, les régimes de chimiothérapie comportent aussi un taxane chez les femmes ayant un envahissement ganglionnaire, et les indications des taxanes ne cessent de s’étendre. Peu de données sont disponibles chez les patientes traitées par un régime de chimiothérapie comprenant des taxanes. L’étude de Fornier et al. a montré que les femmes de moins de 40 ans, recevant de façon séquentielle un régime à base d’anthracycline et des taxanes, développaient une aménorrhée dans 15 % des cas [7]. L’étude de Tham et al. retrouvait néanmoins un taux d’aménorrhée qui était supérieur chez les patientes qui recevaient des taxanes en plus des anthracyclines par rapport à celles qui recevaient des anthracyclines seules (64 contre 55 %) [8]. Néanmoins, l’aménorrhée était rapportée essentiellement chez les femmes de plus de 40 ans. Une synthèse des différentes études est rapportée dans la figure 1 [5]. 8 60% >40 ans 40% <40 ans 20% 8 CMF 4 AC 6-8 FEC/ FAC 4 AC 4 AC 6 4 P 4T TAC Figure 1. Aménorrhée postchimiothérapie en fonction du régime. C : cyclophosphamide ; M : méthotrexate ; F : 5-flurouracile ; E : épirubicine ; A : adriamycine ; P : paclitaxel ; T : docétaxel. La réserve ovarienne peut se mesurer grâce au dosage de la FSH, de l’inhibine B, de l’estradiolémie et de l’hormone antimüllérienne ainsi que par le compte des follicules antraux [9]. Néanmoins, peu d’études ont été rapportées [10], et il est à présent difficile de prédire le risque que la fonction ovarienne soit endommagée pendant la chimiothérapie. Pourtant, il serait important de bénéficier d’un tel prédicteur pour sélectionner les candidates à des méthodes préventives de préservation de la fertilité qui sont lourdes. La volonté de maintenir la fonction ovarienne est à mettre en balance avec le fait que l’aménorrhée a potentiellement un effet bénéfique sur la survie, en particulier chez les patientes ayant une tumeur hormonosensible (récepteur aux estrogènes positif). Les estrogènes d’origine ovarienne jouent un rôle important dans l’oncogenèse du cancer du sein. Il a été montré en prévention, en situation adjuvante et en situation palliative, que la suppression de la production d’hormones ovariennes a une efficacité certaine. Il ne fait aucun doute que, tout particulièrement chez les très jeunes patientes, la chimiothérapie agit au moins partiellement par l’aménorrhée induite [7, 11]. La survie à 15 ans de femmes de moins de 50 ans, ayant eu une ablation des ovaires, est améliorée de manière significative par rapport aux témoins (survie sans récidive : 45 versus 39 % ; p = 0,0007 ; survie globale : 52,4 versus 46,1 % ; p = 0,0001) [12]. Un bénéfice pronostique chez les patientes avec aménorrhée chimio-induite a été montré dans l’étude IBCSG [13]. Des résultats similaires ont été montrés dans le ABCSG-05 : amélioration de la survie sans récidive (HR = 0,656 ; IC 95 % = [0,477–0,901] ; p = 0,0093) et de la survie globale (HR = 0,569 ; IC 95 % = [0,387–0,837] ; p = 0,0042) chez les patientes avec une aménorrhée chimio-induite (CMF) [14]. Une méta-analyse sur l’influence de l’aménorrhée chimioinduite sur le pronostic a montré un avantage significatif de survie pour les patientes ayant une aménorrhée chimioinduite dans 15 des 23 études traitant ce sujet [15]. Dans le mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 4, juillet-août 2008 273 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Revue même esprit, la méta-analyse des études randomisées, testant l’intérêt d’un traitement par analogue de la GnRH après chimiothérapie, a analysé les données de 3 307 patientes et a rapporté une amélioration du taux de survie globale chez les femmes qui recevaient des agonistes (15 % de réduction ; p = 0,04) [16]. Néanmoins, la question de savoir si l’aménorrhée chimio-induite représente un facteur de pronostic indépendant reste sans réponse dans toutes les études. Vanhuyse et al. ont rapporté le bénéfice de l’aménorrhée chimio-induite chez 130 patientes mais n’ont pas pu confirmer qu’il s’agit d’un facteur pronostique indépendant [17]. De plus, les études souffrent d’une définition peu précise de l’aménorrhée. L’aménorrhée temporaire, telle que définie dans l’étude de l’IBCSG [19], est probablement moins probante que l’aménorrhée durable. En outre, reste la question de savoir si l’aménorrhée peut être utilisée de façon satisfaisante à la place de critères hormonaux plus stricts. Braverman et al. [18] ont par exemple retrouvé des taux sériques d’hormones correspondant à un état préménopausique chez 12 (75 %) des 16 patientes qui étaient en aménorrhée de 3 mois après la fin de la chimiothérapie. De plus, les effets de la combinaison suppression de la fonction ovarienne et tamoxifène après chimiothérapie sont difficiles à discerner. Le tamoxifène peut induire en lui-même une aménorrhée, ce qui interfère avec le diagnostic de défaillance ovarienne. Par ailleurs, si l’on souhaite se baser sur les dosages hormonaux, les gonadotrophines peuvent rester basses sous tamoxifène lors du passage en ménopause [19]. Cependant, les experts s’accordent pour penser que la chimiothérapie, dans les tumeurs sensibles aux hormones, est efficace en grande partie par son effet sur la fonction ovarienne. Tenter de préserver la fonction ovarienne pourrait exposer à un risque théorique de contrôle tumoral insuffisant chez les patientes [20]. Cela constitue un frein éthique potentiel à la mise en route d’études ayant pour but de préserver la fonction ovarienne chez les femmes ayant un cancer du sein. Grossesse chez les patientes ayant eu un cancer du sein L’âge de plus en plus tardif de la première grossesse et l’amélioration de la survie des patientes ayant un cancer du sein font du désir de grossesse, après cancer du sein, une situation clinique de plus en plus fréquente. Les estrogènes jouent un rôle bien identifié dans la carcinogenèse mammaire. Cela a conduit les sénologues à une méfiance concernant la possibilité d’une grossesse chez les survivantes d’un cancer du sein, en raison d’un impact potentiellement négatif du taux d’estrogène circulant bien plus important chez la femme enceinte. Néanmoins, l’analyse de la littérature (tableau 1) est rassurante en sachant qu’il a même été retrouvé une survie 274 Tableau 1. Synthèse des études rapportant la survie des patientes menant une grossesse après cancer du sein par rapport à un groupe témoin Meilleure survie – différence significative : 4 études Meilleure survie – tendance, mais différence non significative : 4 études Survie identique : 3 études Survie inférieure si grossesse < 2 ans après le traitement initial : 1 étude plus longue chez les patientes ayant eu une grossesse après un cancer du sein. L’étude de Cooper et Butterfield a retrouvé par exemple une survie de 75 % à 5 ans chez les patientes ayant une grossesse après cancer du sein contre 50 % dans le groupe témoin [21]. Une étude française à peu près similaire n’a par contre trouvé aucune différence significative. L’étude de Ariel et Kempner a rapporté une survie de 77 et 56 % chez les patientes ayant eu une grossesse après cancer du sein, respectivement chez les patientes sans et avec envahissement ganglionnaire, le chiffre était de 70 et 53 % chez les patientes témoins [22]. Dans l’étude de Sankila et al., il y a aussi une différence significative des survies en faveur du groupe des patientes ayant eu une grossesse après cancer du sein. Les survies, il y a 15 ans, étaient respectivement dans ces deux groupes de 79 et 55 % avec un risque relatif de décès de 4,8 chez les femmes qui n’avaient pas eu de grossesse après cancer du sein [23]. Des chiffres similaires ont été rapportés par les groupes suédois et danois, avec des risques relatifs de survie, de métastases ou de décès de 0,42 à 0,55 chez les patientes ayant mené grossesse après cancer du sein [24, 25]. Gelber et al. ont rapporté les résultats des patientes incluses dans les essais de l’IBCSG : les taux de survies à 10 ans étaient de 86 et 74 % chez les patientes ayant eu une grossesse après cancer du sein et les témoins, respectivement. Il est à noter que dans la plupart de ces études, les témoins étaient appariés sur le statut ganglionnaire et l’âge [26]. Néanmoins, dans l’étude de M.D. Anderson, il a été constaté que les patientes, qui étaient enceintes après cancer du sein, étaient diagnostiquées à des stades plus précoces que les autres, avec moins d’envahissement ganglionnaire et plus de tumeurs ER négatives [27]. Se pose le problème d’un biais de confusion évident : les patientes qui sont enceintes après un cancer du sein pourraient être sélectionnées avec des critères pronostiques plus favorables que les témoins ; cet effet est appelé healthy mother effect [28]. L’analyse des chiffres est donc rassurante en sachant qu’il n’y a évidemment aucun moyen de faire un essai prospectif pour répondre de façon définitive à la question de l’impact de la grossesse après cancer du sein. Ces études rétrospectives, sans permettre de conseiller une grossesse après cancer du sein, ne la contre-indiquent pas. Sachant que la plupart des récidives métastatiques se développent dans les 2 à 3 ans après le diagnostic initial, il est conseillé aux patientes ayant un cancer du sein de patienter pendant 3 ans avant de mener une grossesse mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 4, juillet-août 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. [28]. Chez les patientes ayant un envahissement ganglionnaire, le délai recommandé est même de 5 ans. Le problème se complique d’autant plus que les patientes ayant une tumeur avec des récepteurs aux estrogènes reçoivent un traitement par tamoxifène pendant 5 ans. Le tamoxifène est tératogène, et les patientes doivent être encouragées à continuer leur traitement pendant 5 ans et repousser la grossesse après la période de traitement. Arrêter le tamoxifène au bout de 2-3 ans en diminue l’efficacité de moitié (la diminution de risque passe de 30 à 15 % environ) [29]. Son arrêt est donc une décision de la patiente qui doit être informée. Il peut être arrêté si la patiente désire absolument une grossesse, après une évaluation des risques oncologiques. Avant d’entreprendre une grossesse, il est recommandé de réaliser un bilan sénologique complet. Environ 8 % des femmes fertiles après traitement d’un cancer du sein vont en réalité concevoir. Les données concernant les enfants sont très limitées, il semble néanmoins qu’il n’y ait pas d’augmentation majeure de l’incidence de la prématurité, des morts subites et des malformations congénitales. Certains auteurs ont rapporté un peu plus de fausses couches avec des chiffres allant jusqu’à 24 % [30]. Fécondation in vitro et cancer du sein Conserver des possibilités de grossesse ultérieures en intervenant avant la mise en route de la chimiothérapie La fécondation in vitro (FIV) avec préservation de l’embryon est la technique la plus couramment utilisée pour préserver la fertilité, cela nécessite néanmoins deux semaines de stimulation ovarienne en sachant qu’il y a environ 6 à 8 semaines d’intervalle entre la chirurgie et le début de la chimiothérapie, ce délai étant suffisant pour entreprendre une stimulation ovarienne. Néanmoins, l’utilisation de citrate de clomifène et de gonadotrophines est discutable chez les patientes qui ont une tumeur avec des récepteurs aux estrogènes, étant donné les risques liés à l’hyperoestrogénie. Des protocoles alternatifs avec le tamoxifène ou des inhibiteurs de l’aromatase ont été évalués bien que ces techniques de simulation soient moins efficaces sans l’ajout de gonadotrophines. Dans l’étude conduite par Oktay et al., le tamoxifène à des doses de 40 ou 60 mg était débuté 2 à 3 jours après le cycle et était administré quotidiennement pendant 5 à 12 semaines [31]. Cette équipe a aussi conduit des études avec le létrozole avec une dose de 5 mg par jour et de la FSH 150 à 300 unités [32]. Les résultats étaient satisfaisants avec des pics d’estrogènes qui étaient plus bas que chez les patientes témoins ayant une stimulation par d’autres méthodes et un nombre d’embryons similaire ou supérieur [33]. Néanmoins, il convient de noter que ni le tamoxifène ni les anti-aromatases ne disposent d’une autorisation de mise sur le marché dans cette indication, et que les industriels commercialisant ces molécules ont même fait circuler une note afin de prévenir les médecins, en s’appuyant sur le fait que nous ne disposons pas de données à long terme pour affirmer l’innocuité d’une stimulation par ces molécules. La cryopréservation de cortex ovarien ou d’ovocytes sont des alternatives actuellement à l’étude, qui ne sont proposées que dans le cadre d’essais et dont l’efficacité reste limitée. Le don d’ovocyte, enfin, constitue aussi une alternative dans cette situation particulière. Procréation médicale assistée après le traitement initial d’un cancer du sein Il existe une controverse concernant le risque inhérent et une stimulation chez les patientes ayant eu un cancer du sein à distance du traitement initial. Les seules données disponibles actuellement concernent le risque de cancer du sein chez les femmes stimulées [34]. Celui-ci est débattu, mais le principe de précaution implique que, concernant une patiente ayant eu un cancer du sein, la décision d’une éventuelle aide à la procréation soit partagée avec l’équipe des oncologues en informant la patiente des bénéfices et des risques. Références 1. McCarthy NJ. Care of the breast cancer survivor : increased survival rates present a new set of challenges. Postgrad Med 2004 ; 116 : 39-40. 2. Gadducci A, Cosio S, Genazzani AC. Ovarian function and childbearing issues in breast cancer survivors. Gynecol Endocrinol 2007 ; 23 : 625-31. 3. Shahin MS, Puscheck E. Reproductive sequelae of cancer treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 1998 ; 25 : 423-33. 4. Minton SE, Munster PN. Chemotherapy-induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer. Cancer Control 2002 ; 9 : 466-72. 5. 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