Médicament émergent

Médicament émergent
PIMECROLIMUS
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
NO
Dénomination générique
(commerciale) :
53
FÉVRIER
2004
Pimecrolimus (Elidel®)
Fabricant :
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
Indication :
Le traitement à court terme et le traitement discontinu à long terme de la dermatite
atopique (eczéma) de nature bénigne ou modérée chez les patients non immunodéprimés
dès l'âge de deux ans, à qui il est déconseillé de prescrire les thérapies usuelles en raison
des risques potentiels, ou en présence d'intolérance ou de réponse insuffisante aux traitements courants1.
État actuel :
Le 19 mars 2003, Santé Canada a accordé un avis de conformité au pimecrolimus en
crème 1 % (Elidel®)2. Le médicament est disponible en tube de 15 g, 30 g ou 60 g3.
Description :
Le pimecrolimus est un médicament conçu pour l'administration topique dont l'usage est
autorisé dans le traitement de l'eczéma. Le mécanisme d'action du médicament dans
cette affection est inconnu. La documentation précise qu'il bloque la transcription des
premières cytokines et ainsi inhibe l'activation des lymphocytes T pour empêcher la
libération de médiateurs de l'inflammation et des cytokines des mastocytes. Chez l'adulte
et l'enfant, l'absorption systémique du pimecrolimus est faible; il en est de même lorsque
de grandes surfaces sont traitées. Le médicament ne s'accumule pas, semble-t-il,
dans l'organisme à la suite de l'application topique. Étant donné sa faible absorption
systémique, on ne sait pas vraiment ce qu'il advient de la petite quantité absorbée
(concentration sanguine basse)1. À la suite de son administration par la voie orale, le
médicament est métabolisé par le foie (enzyme 3A4 du cytochrome P450) et éliminé
principalement dans les selles4.
Traitements existants :
L'eczéma est une affection cutanée chronique caractérisée par des poussées et des phases
de rémission. La prise en charge de l'affection a pour but notamment de prolonger la
rémission en prévenant les poussées. Dans cette optique, le traitement, multiple, englobe
le mode de vie, des mesures non pharmacologiques et la thérapie médicamenteuse.
S'agissant du traitement médicamenteux, les médicaments, topiques ou systémiques,
sont sélectionnés selon les besoins particuliers du malade5. Au nombre des médicaments
topiques figurent les corticostéroïdes (de puissance diverse), les inhibiteurs de la calcineurine (soit, Protopic®, Fujisawa; Elidel®, Novartis), l'ichthammol et les préparations
de goudron, alors que la thérapie systémique fait intervenir les antihistaminiques sédatifs,
les corticostéroïdes, la cyclosporine (Neoral®, Novartis) et l'azathioprine (Imuran®, GSK;
génériques). La photothérapie peut se révéler nécessaire en cas de résistance aux mesures
habituelles5,6.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
PIMECROLIMUS
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
Coût :
Le prix courant de la crème Elidel® 1 % est de 29,40 $ le tube de 15 g, de 58,80 $ le tube
de 30 g et de 117,60 $ le tube de 60 g3. Cela correspond à 1,96 $ le gramme.
Données probantes :
De nombreux essais cliniques, publiés intégralement ou sous forme de résumé, font état
de l'efficacité et de l'innocuité du pimecrolimus tant chez l'enfant que chez l'adulte, dont
deux essais cliniques examinant son emploi chez des enfants âgés de moins de deux ans,
le plus bas âge où son usage est autorisé. Whalley et ses collaborateurs ont publié un
compte rendu favorable sur la qualité de vie dans lequel ils évaluent la réaction de
parents d'enfants atteints d'eczéma, traités par le pimecrolimus7. Les synthèses de
Wellington et Jarvis, et d'Eichenfield et de Beck soulignent d'autres essais préliminaires
ou précliniques qui évaluent le pimecrolimus8,9.
Les essais se penchent sur divers paramètres pour établir la réussite thérapeutique. Le
score d'évaluation globale du chercheur (IGA = investigator's global assessment) exprime
le stade de la maladie d'après une échelle allant de un (pas de signes inflammatoires de
l'eczéma) à cinq (très grave : érythème grave et papules ou infiltration étendues accompagnées de suintement ou d'encroûtement), tandis que la combinaison de la surface eczémateuse et de l'indice de gravité (EASI = eczema area and severity index) rend compte
de l'étendue de la maladie et de sa gravité en vertu d'une échelle de zéro à 72. D'autres
essais cliniques s'en remettent à la fréquence d'utilisation du corticostéroïde ou à la
fréquence des poussées pour évaluer la réussite thérapeutique.
Étude comparative : Un essai clinique comparatif de phase III compte 658 adultes répartis
de façon aléatoire dans les groupes du pimecrolimus 1 % et de l'acétonide de triamcinolone 0,1 % (cage thoracique et membres) et de l'acétate d'hydrocortisone 1 % (visage,
cou et zones intertrigineuses), en application deux fois par jour pendant 52 semaines le
cas échéant, dans les deux groupes. La plupart des participants sont atteints d'eczéma de
forme modérée ou grave. La proportion de personnes présentant peu de signes inflammatoires de la maladie ou manifestant une meilleure réponse (IGA≤2) six mois et 12 mois
suivant le début de l'étude est supérieure dans le groupe sous corticostéroïdes topiques à
celle de l'autre groupe (54,1 % contre 82,5 % à six mois et 52,3 % contre 81,9 % à 12
mois quant au pimecrolimus et aux corticostéroïdes respectivement, p<0,001 dans les
deux comparaisons). Il n'y a pas de différences notables entre les deux groupes du point
de vue du nombre de personnes éprouvant plus d'un effet indésirable10.
Études non comparatives chez l'adulte : Meurer et ses collègues ont publié le compte
rendu d'un essai clinique randomisé et à double insu de 24 semaines. Les traitements
proposés aux adultes (n=192) sont soit le pimecrolimus en crème 1 % ou l'excipient en
application deux fois par jour à l'apparition des premiers signes ou symptômes de la
maladie. Une fois commencé, le traitement se poursuit jusqu'à ce que les symptômes
disparaissent. L'utilisation d'un corticostéroïde de puissance moyenne, le prednicarbate
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
PIMECROLIMUS
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
0,25 %, est autorisée en cas de poussée. Le principal paramètre d'intérêt est le pourcentage de jours pendant lesquels le corticostéroïde topique est administré pour maîtriser une
poussée d'eczéma. Il en ressort que le corticostéroïde est utilisé beaucoup plus souvent
dans le groupe traité par l'excipient que dans le groupe du pimecrolimus (14,2 % contre
37,2 %; p<0,001). Les personnes épargnées par les poussées sont plus nombreuses dans
le groupe sous pimecrolimus (44,8 % contre 18,8 %) que dans l'autre. De plus, les
personnes traitées par le pimecrolimus traversent moins de poussées que les personnes
de l'autre groupe (nombre moyen de 1,1 par rapport à 2,4; p>0,001). Les scores EASI
s'abaissent dans une plus grande mesure dans le groupe du pimecrolimus (48,3 %
comparativement à 15,9 %; p<0,001)8,11. L'incidence des effets indésirables liés au
médicament est semblable dans les deux groupes (24,0 % contre 20,8 %)11.
Études non comparatives chez l'enfant (l'âge va de deux à 17 ans) : Trois essais cliniques comparent le pimecrolimus en crème 1 % et l'excipient chez des enfants souffrant
d'eczéma à prédominance modérée. Le compte rendu d'Eichenfield et ses collaborateurs
regroupe les données de deux essais cliniques identiques (n=403). Les deux essais cliniques sont randomisés, à double insu et contrôlés, d'une durée de six semaines, et
comportent une phase ouverte de 20 semaines. Six semaines suivant le début de l'essai, le
nombre de personnes dont le score IGA est de zéro ou de un est plus élevé dans le groupe
sous pimecrolimus que dans l'autre (34,8 % comparé à 18,4 %; p<0,05)8,10,12, le
nombre de personnes dont le score EASI diminue le plus est également plus élevé dans
le groupe du pimecrolimus (changement moyen par rapport au moment de référence
de -45 % contre -1 %; p<0,001), comme le nombre de personnes libres de prurit ou
n'éprouvant qu'un léger prurit (p<0,001)12. Le score de qualité de vie six semaines suivant
le début de l'essai est disponible concernant certains patients (132 traités par le pimecrolimus et 61 par l'excipient). Dans les deux groupes, la qualité de vie s'améliore
grandement (p<0,001 et p<0,05 comparativement au moment de référence quant au
pimecrolimus et à l'excipient respectivement)8. La proportion des personnes rapportant
au moins un effet indésirable est du même ordre dans les deux groupes12.
L'essai clinique de Wahn et ses collègues, d'une durée de 52 semaines, compte 713
enfants et compare le pimecrolimus en crème 1 % à l'excipient. Les crèmes sont
appliquées deux fois par jour dès l'apparition des signes et symptômes de l'eczéma, et
le traitement se poursuit jusqu'à la disparition des symptômes. En cas de poussée, les
participants peuvent utiliser un émollient et un stéroïde de puissance moyenne. La plupart
des enfants souffrent d'eczéma d'intensité légère ou modérée. Le nombre de personnes
aux prises avec la maladie grave est plus élevé dans cet essai que dans celui d'Eichenfield
et ses collaborateurs. Le nombre d'abandons est également plus élevé dans l'essai de
Wahn. Le nombre d'enfants épargnés par une poussée est plus élevé dans le groupe sous
pimecrolimus que dans l'autre (61 % contre 34,2 % six mois suivant le début de l'essai,
p<0,001; 50,8 % par rapport à 28,3 % 12 mois plus tard)8,10,13. L'incidence des poussées
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
PIMECROLIMUS
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
est beaucoup plus basse dans le groupe du pimecrolimus que dans le groupe de l'excipient
(p<0,001) six mois suivant le début de l'étude. En outre, six mois et 12 mois suivant le
début, le nombre de personnes utilisant un corticostéroïde est moindre dans le groupe du
pimecrolimus que dans l'autre (35,0 % contre 62,9 % à six mois; 42,6 % contre 68,4 %
à 12 mois)10,13, et le nombre de jours de corticothérapie est également moindre (57,4 %
comparativement à 31,6 %)13. Le délai d'utilisation du corticostéroïde est beaucoup
plus long dans le groupe traité par le pimecrolimus que dans le groupe sous excipient
(p<0,001)8. L'incidence des effets indésirables est semblable dans les deux groupes
(84,6 % par rapport à 74,7 %)10,13.
Études non comparatives chez le nourrisson (l'âge va de deux à 23 mois) : deux études
publiées portent sur des nourrissons souffrant d'eczéma. L'essai clinique de Ho et ses
collègues, auprès de 183 bébés, est d'une durée de six semaines, à double insu, randomisé
et contrôlé, et il comporte une phase ouverte de 20 semaines. La maladie est de forme
légère ou modérée. Les nourrissons sont répartis au hasard dans le groupe traité par le
pimecrolimus en crème 1 % et dans le groupe traité par l'excipient. Près de la moitié
(48 %) des bébés du groupe de l'excipient ont interrompu l'étude (surtout en raison de
l'inefficacité du traitement), comparativement à 11 % des bébés du groupe du pimecrolimus8. Un score IGA≤1 est plus fréquent dans le groupe sous pimecrolimus que
dans l'autre (54,5 % par rapport à 23,8 %; p<0,001 six semaines suivant le début de
l'étude)8,10,14. C'est dans ce groupe également que le score EASI s'abaisse le plus (réduction moyenne de 81,6 % comparativement à 25,0 % six semaines suivant le début)14 et
que le prurit est le moins fréquent (72,4 % par rapport à 33,3 %; p<0,001)8,14. Un plus
grand nombre de participants subissent un effet indésirable dans le groupe sous pimecrolimus que dans l'autre, quoique l'écart ne soit pas statistiquement significatif (74,8 %
contre 65,1 %; p<0,052)10,14.
Kapp et ses collègues ont mené un essai clinique d'un an auprès de 251 bébés atteints
d'eczéma, du stade léger au stade grave, qui ont été répartis de façon aléatoire dans les
groupes du pimecrolimus 1 % et de l'excipient. Six mois suivant le début de l'essai,
67,6 % des bébés traités par le pimecrolimus sont épargnés par les poussées, comparativement à 30,4 % des bébés du groupe de l'excipient15. Cette tendance se maintient
pendant toute l'étude (56,9 % dans le groupe du pimecrolimus comparativement à 28,3 %
dans le groupe de l'excipient après 12 mois d'intervention). Dans le groupe sous pimecrolimus, le nombre de bébés à qui il a été nécessaire d'administrer un corticostéroïde
durant l'étude est inférieur à celui du groupe de l'excipient (63,7 % par rapport à 34,8 %)15.
Six mois suivant le début de l'étude, les scores IGA≤1 sont plus nombreux dans le groupe
traité par le pimecrolimus que dans le groupe de l'excipient (52,9 % contre 37,0 %;
p<0,03)15. La proportion des bébés éprouvant au moins un effet indésirable est comparable
dans les deux groupes, soit 92,2 % des bébés traités par le pimecrolimus et 95,7 % des
bébés du groupe de l'excipient10.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
PIMECROLIMUS
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
L'utilité du pimecrolimus dans d'autres affections cutanées, dont l'eczéma séborrhéïque, la
dermatite de contact allergique et le psoriasis, a été étudié de façon préliminaire8,16,17.
Effets indésirables :
L'incidence des effets indésirables est du même ordre dans les essais cliniques. La
réaction locale la plus fréquemment mentionnée est une sensation de brûlure légère ou
modérée (de 8 % à 26 %), qui survient à la suite de l'application initiale et s'estompe
généralement en quelques jours. Les autres effets indésirables courants comprennent la
nasopharyngite, la céphalée, la toux et la pyrexie, dont la fréquence varie selon l'étude1.
L'incidence de l'infection chez l'enfant est du même ordre dans les divers groupes d'intervention à court terme, mais elle s'accroît à long terme sous l'effet du pimecrolimus en
usage intermittent10. Le médicament ne devrait pas être appliqué en présence d'infection
cutanée virale active. Par ailleurs, le fabricant recommande d'éviter ou de réduire l'exposition à la lumière naturelle ou artificielle pendant le traitement par le pimecrolimus1.
Commentaire :
Force est de constater que les lignes directrices concernant l'emploi optimal de ce
médicament sont inexistantes. Dans un éditorial du British Medical Journal intitulé New
treatments for atopic dermatitis, le sous-titre illustre le dilemme : « good news, but when
and how to use tacrolimus and pimecrolimus is a muddle ». L'auteur prétend que le
tacrolimus est plus puissant que le pimecrolimus. Cette différence pourrait déterminer la
place respective de ces deux médicaments, malgré qu'elle soulève d'autres questions.
Aucun des deux produits n'a été mis à l'épreuve comparativement aux stéroïdes topiques
en usage optimal dans la pratique courante, et l'on ne dispose pas d'information sur le
rapport coût-efficacité. Il s'avère nécessaire d'examiner ces deux aspects avant de préciser
la place de ces médicaments dans la prise en charge de l'eczéma18.
Références :
1. Prescribing information: PrElidel* (pimecrolimus) cream, 1%. Pharmacologic classification:
ascomycin macrolactam derivative [product monograph]. Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals
Canada Inc.; 2003 Mar 10.
2. Notices of compliance [database online]. Ottawa: Therapeutics Products Directorate, Health Canada; 2003.
Available: http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/noc/2003/pre2003et.txt (accessed 2003 Aug 7).
3. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. : Novartis Pharma Canada inc. In: PPS pharma publication.
Moncton (NB): Total Pricing System; 2003. p.275-94.
4. Riley TN. New drugs review [CE lesson]. US Pharm 2002;27(3):107-21.
Available: http://www.uspharmacist.com/ce/ndr0302/lesson.cfm.
5. Knowles S. Atopic dermatitis [CE lesson]. Pharm Pract 2002;18(7):Insert.
6. Elidel. In: Drug product database [database online]. Ottawa: Therapeutic Products Directorate, Health
Canada; 2003. Available: http://www.hc-sc.gc.ca/drug2/product/p71480.html (accessed 2003 Aug 7).
7. Whalley D, Huels J, McKenna SP, van Assche D. The benefit of pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981)
on parents’ quality of life in the treatment of pediatric atopic dermatitis. Pediatrics 2002;110(6):1133-6.
8. Wellington K, Jarvis B. Topical pimecrolimus: a review of its clinical potential in the management of
atopic dermatitis. Drugs 2002;62(5):817-40.
9. Eichenfield LF, Beck L. Elidel (pimecrolimus) cream 1%: a nonsteroidal topical agent for the treatment of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111(5):1153-68.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Médicament émergent
PIMECROLIMUS
OFFICE CANADIEN DE
COORDINATION DE L'ÉVALUATION
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
10. Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. Medical review(s).
In: Elidel (pimecrolimus) cream. Company: Novartis Pharmaceuticals Corporation. Application no.:
21-302. Approval Date: 12/13/2001 [FDA approval package]. Rockville (MD): The Center; 2001.
Available: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-302_Elidel.htm.
11. Meurer M, Fölster-Holst R, Wozel G, Weidinger G, Jünger M, Bräutigam M, et al. Pimecrolimus cream
in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology
2002;205(3):271-7.
12. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in
children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46(4):495-504.
13. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002;110(1
Pt 1):e2. Available: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/110/1/e2.pdf (accessed 2003
Dec 4).
14. Ho VC, Gupta A, Kaufmann R, Todd G, Vanaclocha F, Takaoka R, et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr
2003;142(2):155-62.
15. Kapp A, Papp K, Bingham A, Fölster-Holst R, Ortonne JP, Potter PC, et al. Long-term management of
atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy
Clin Immunol 2002;110(2):277-84.
16. Pimecrolimus. In: Hutchison TA, Shanan DR, editors. DRUGDEX® System. Greenwood Village (CO):
MICROMEDEX; 2003 (Edition expires 9/2003).
17. Crutchfield CE. Pimecrolimus: a new treatment for seborrheic dermatitis. Cutis 2002;70(4):207-8.
18. Williams H. New treatments for atopic dermatitis [letter]. BMJ 2003;324(7353):1533-4. Available:
http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/324/7353/1533.
Cette publication met en relief des technologies médicales qui ne sont pas encore répandues
au Canada, susceptibles d'exercer une incidence de taille sur le système de santé. Le contenu
reflète l'expérience préliminaire concernant la technologie en question; toutefois d'autres faits
démontrés à son sujet viendront probablement s'ajouter à l'avenir. Ces sommaires ne sont
pas conçus pour tenir lieu d'expertise médicale professionnelle. Les renseignements
techniques sont rassemblés à titre de service d'information offert aux personnes participant
à la planification et à la prestation des soins au Canada.
Ces résumés n'ont pas été critiqués à l'externe par des pairs.
ISSN 1496-9521 (enligne seulement)
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)