Rôle de l`endothélium vasculaire dans l`hypothalamus

Rôle de l’endothélium vasculaire dans l’hypothalamus
neuroendocrine : exemple de l’axe gonadotrope
Vascular endothelial cells are involved in the control of neurosecretion
in the neuroendocrine brain
thématique
Dossier
Vincent Prévot*
points FORTS
▲ L’étude des interactions entre cellules non neuronales et neurones
constitue un tout nouveau champ d’investigation qui change radicalement notre façon d’appréhender le mode de fonctionnement du cerveau
neuroendocrine.
▲ Les cellules endothéliales stimulent la neurosécrétion de gonadolibérine (GnRH) par la synthèse et la libération d’un messager hautement diffusible : le monoxyde d’azote, ou NO.
▲ Le NO endothélial pourrait être l’un des éléments synchronisateurs de
la libération de GnRH dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire.
▲ Les cellules endothéliales seraient capables de promouvoir une plasticité neurogliale dans le tissu nerveux et ainsi d’avoir un impact significatif sur la neurosécrétion de GnRH en régulant la formation de jonctions
neuronales spécialisées : les jonctions neurovasculaires.
▲ L’inhibition sélective du dialogue instauré entre cellules endothéliales,
neurones à GnRH et tanycytes dans l’éminence médiane entraîne un arrêt
de la fonction de reproduction chez la rate adulte.
Mots-clés : Cellules endothéliales – Neurone à GnRH – Tanycytes –
Plasticité neurogliale – Monoxyde d’azote – Neurosécrétion – Éminence médiane – Hypothalamus – Reproduction.
Keywords: Endothelial cells – GnRH neuron – Tanycytes – Neuroglial
plasticity – Nitric oxide – Neurosecretion – Median eminence – Hypothalamus – Reproduction.
P
our exercer les fonctions les
plus variées et complexes, les
organismes supérieurs requièrent un système de contrôle central.
Ce rôle de chef d’orchestre ou de
coordinateur de l’activité des diffé-
* Inserm U837, Centre de recherche Jean-Pierre
Aubert, équipe développement et plasticité du
cerveau postnatal, université de Lille 2.
rents tissus et organes est l’apanage
du système nerveux central. Pour
l’exercer, le cerveau dispose de deux
moyens : des signaux électriques
véhiculés directement vers les sites
d’action par l’intermédiaire de nerfs,
et des messages chimiques (hormones) distribués par le courant sanguin. Tous les tissus de l’organisme
sont en communication constante
entre eux et avec le système nerveux
central par l’intermédiaire de la circulation générale.
L’hypothalamus, à la base du
cerveau (figure 1), contient des
neurones responsables de la sécrétion d’hormones peptidiques, ou
neuro-hormones. On distingue à ce
niveau deux systèmes neurosécrétoires. L’un est constitué par des
neurones sécrétant la vasopressine
et l’ocytocine, deux peptides actifs
respectivement au niveau des reins
et de la glande mammaire, essentiellement. L’autre, plus complexe, est à
destinée antéhypophysaire. Dans ce
cas, le cerveau n’envoie pas directement ses messages aux organes
périphériques, mais il se sert de l’antéhypophyse comme amplificateur.
Les six hormones principales sécrétées par l’adénohypophyse sous la
direction de l’hypothalamus hypophysiotrope sont l’hormone de croissance (GH), l’hormone corticotrope
(ACTH), l’hormone lutéinisante
(LH), l’hormone folliculostimulante
(FSH), l’hormone tyréotrope (TSH)
et la prolactine (PRL). La sécrétion de ces différentes hormones
adénohypophysaires est contrôlée
de façon constante et précise par
des neuro-hormones sécrétées par
l’hypothalamus et transportées aux
cellules cibles de l’adénohypophyse
par le système porte hypothalamohypophysaire. L’objectif de cet
article de synthèse est de rappeler
les structures employées par le
cerveau pour contrôler la fonction
pituitaire et d’explorer le rôle dynamique que pourrait jouer l’endothélium vasculaire dans le contrôle
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
247
Dossier
thématique
Influx neuronaux
+ EAA, NE & NPY
– GABA, opioïdes
Hypothalamus
LHRH (GnRH)
Hypophyse
LH, FSH
Ovaires
Estrogènes
Progestérone
Figure 1. Représentation schématique de
l’axe gonadotrope chez la femme. Les neurones à gonadolibérine (GnRH), pris comme
exemple, libèrent leur neurohormone dans
les capillaires du plexus primaire du système
porte. La GnRH peut ainsi atteindre rapidement et avec un minimum de dilution les
cellules cibles gonadotropes de l’adénohypophyse. Les neurones à GnRH voient leur
activité modulée par de multiples réseaux
neuronaux assujettis eux-mêmes à une influence modulatrice des stéroïdes gonadiques
(voir texte).
EAA : acides aminés excitateurs – NE : noradrénaline – NPY : neuropeptide Y.
de la neurosécrétion au sein même
de l’hypothalamus en prenant pour
exemple la sécrétion de la gonadolibérine (GnRH), qui est impliquée
dans le contrôle central de la fonction de reproduction.
Anatomie du complexe
hypothalamohypophysaire
Anatomiquement, l’hypothalamus
correspond à l’ensemble des noyaux
gris diencéphaliques situés dans la
248
partie latérale du troisième ventricule. Chez l’homme, il est délimité
en haut par le sillon hypothalamique,
en arrière par la partie postérieure
des corps mammilaires, et latéralement par un plan unissant le bord
latéral du tractus optique au bord
inféro-médial du thalamus. C’est
une zone paradoxalement de petite
taille (moins de 1 % du volume du
cerveau) ayant pour rôle essentiel la
survie de l’individu et celle de l’espèce. Il est important de noter qu’en
plus de sa fonction neuroendocrine,
l’hypothalamus a une fonction de
régulation des comportements,
par ses relations étroites avec le
système limbique, et une fonction
de maintien de l’homéostasie, par
sa régulation du système neurovégétatif. Les terminaisons nerveuses
des neurones sécrétant les hormones
hypophysiotropes sont situées dans
la partie externe de l’éminence
médiane, cette partie de l’hypothalamus qui contient le réseau capillaire primaire du système porte
hypothalamo-hypophysaire et
représente le point de contact entre
le système nerveux et le système
sanguin (figure 2) transportant les
hormones hypothalamiques à l’adénohypophyse (1, 2). Les branches
artérielles qui donnent naissance
à ce réseau capillaire dans l’éminence médiane de l’hypothalamus
proviennent de la carotide interne et
de l’hexagone de Willis. Ce plexus
primaire se regroupe ensuite en
sinusoïdes qui descendent le long
de la tige pituitaire pour se distribuer en un autre réseau capillaire
ou plexus secondaire destiné aux
cellules de l’adénohypophyse. La
presque totalité de l’apport sanguin
de l’adénohypophyse provient du
système porte hypothalamo-hypophysaire (figure 1). Ensuite, passant
à travers les capillaires de l’adénohypophyse, le sang recueille les
hormones hypophysaires destinées
à la périphérie. Ces capillaires se
regroupent dans les veines hypophysaires qui rejoignent les sinus caverneux puis les veines jugulaires.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
Le système à GnRH
La GnRH est la neurohormone qui
contrôle la maturation sexuelle et
la fonction de reproduction adulte
(3). Elle est synthétisée par une
poignée de neurones (entre 1 000 et
3 000 neurones) dont les corps cellulaires sont distribués de manière
diffuse dans la région préoptique et
la région tubérale de l’hypothalamus
chez l’homme (4). La majorité de
ces neurones se projette dans l’éminence médiane de l’hypothalamus,
où ils sécrètent la GnRH dans le
sang porte hypothalamo-hypophysaire (figure 1). Une fois la GnRH
déversée dans la circulation porte,
elle est véhiculée vers l’hypophyse
antérieure, où elle stimule la synthèse
et la sécrétion des gonadotropines
hypophysaires LH et FSH par les
cellules gonadotropes via l’activation de récepteurs membranaires
spécifiques. Les gonadotropines
libérées dans la circulation générale
modulent l’activité des gonades et la
sécrétion des stéroïdes gonadiques.
Se trouvant être les effecteurs finaux
pour le contrôle par le cerveau de
la sécrétion des gonadotropines, les
neurones à GnRH voient leur activité
modulée par de multiples réseaux
neuronaux (5), eux-mêmes assujettis
à une influence modulatrice des
stéroïdes gonadiques (6) [figure 1].
En plus d’un contrôle transsynaptique s’effectuant au niveau des corps
cellulaires (5), la fonction sécrétoire
des neurones à GnRH est fortement
régulée au niveau des terminaisons
nerveuses à GnRH dans l’éminence
médiane (7).
L’éminence médiane est une structure hypothalamique qui est issue
de la différenciation du plancher
du troisième ventricule. Elle est
composée d’une couche épendymaire contenant les corps cellulaires
des tanycytes, qui sont des épendymocytes tout à fait particuliers
dans la mesure où ils contactent non
seulement le liquide céphalorachidien à leur pôle apical, mais aussi la
surface piale du cerveau par l’exten-
sion de prolongements cellulaires,
appelés pieds tanycytaires, abouchant sur l’espace périvasculaire
des capillaires fenêtrés du système
porte hypothalamo-hypophysaire
dans la zone externe de l’éminence
médiane (figure 2A) ; d’une zone
interne, contenant, entre autres, des
astrocytes et les axones des neurones
à ocytocine et à vasopressine qui y
transitent avant d’atteindre la neurohypophyse ; et d’une zone externe
principalement constituée des terminaisons nerveuses neuroendocrines,
telles que les terminaisons nerveuses
à GnRH (figure 2B), des pieds tanycytaires qui les enrobent (figure 2B)
et de quelques astrocytes.
La fonction sécrétoire des neurones à
GnRH semble être fortement régulée
par les cellules astrogliales (astrocytes
et tanycytes) de l’éminence médiane.
En effet, les études réalisées ces dix
dernières années sur des modèles
animaux (rat, souris) montrent que
celles-ci influencent la sécrétion
de GnRH à la fois par la sécrétion
de facteurs de croissance et/ou de
molécules bioactives telles que les
prostaglandines E2 (PGE2) et par des
remaniements structuraux qui modulent l’accès direct des terminaisons
nerveuses à GnRH aux capillaires
du plexus porte hypothalamo-hypophysaire, régulant ainsi l’efficacité
du passage de la neurohormone entre
les terminaisons nerveuses et le sang
porte (8).
Implication
de l’endothélium vasculaire
dans le contrôle
de la libération de GnRH
La participation des cellules endothéliales de l’éminence médiane dans le
contrôle de la sécrétion de neurohormones est un nouveau concept
qui a émergé de récentes études sur
l’effet du monoxyde d’azote (NO)
produit dans l’éminence médiane
thématique
Dossier
Figure 2. L’éminence médiane de l’hypothalamus constitue, anatomiquement et physiologiquement, l’interface entre l’hypothalamus et l’adénohypophyse.
A. Image de microscopie confocale montrant l’arrivée des terminaisons nerveuses à GnRH
(bleu) à proximité des capillaires du plexus porte hypothalamo-hypophysaire (rouge, les cellules
endothéliales vasculaires sont marquées à la BSLI). Les tanycytes, cellules épendymogliales
spécialisées de l’éminence médiane, sont marquées en vert (immunoréactivité pour le DARPP32) [3V : troisième ventricule. Barre d’échelle : 35 µm].
B. Image de microscopie électronique montrant une terminaison à GnRH (grande tête de flèche,
vert) dans la zone externe de l’éminence médiane à proximité immédiate des capillaires fenêtrés
de la vascularisation porte (Cap, rouge ; petite flèche montrant une fenestration). Notons que
la terminaison nerveuse à GnRH est séparée de l’espace périvasculaire (p.s., rose), délimité
par la lame basale parenchymateuse (petite flèche), par un pied tanycytaire (Tan, jaune) qui
l’enrobe littéralement [barre d’échelle : 0,5 µm]. Ces illustrations sont extraites de (10, 20).
sur la libération de GnRH (pour
revue [9]). Dans le système nerveux
central, le NO est un neurotransmetteur gazeux qui est généré, dans des
conditions physiologiques, par deux
principales isoformes de la NOsynthétase (NOS) – la NOS neuronale (nNOS) et la NOS endothéliale
(eNOS) – qui ont des distributions
spatiales très différentes. Dans l’éminence médiane, la nNOS est confinée
aux fibres axonales qui se projettent dans la neurohypophyse et qui
sont séparées anatomiquement des
axones à GnRH, alors que la eNOS
est exprimée dans les cellules endothéliales des vaisseaux portes hypophysaires sur lesquels abouchent
les neurones à GnRH (figure 3C)
[10, 11]. Il était connu depuis le
début des années 1990 que l’administration intracérébroventriculaire
de donneurs de NO ou d’inhibiteurs
de NOS influençait la sécrétion
de GnRH/LH (pour revue [11]).
Cependant, ce n’est que le récent
développement de méthodes ampéro-
métriques permettant de mesurer en
temps réel la libération de NO qui a
permis de démontrer que le NO était
produit spontanément par l’éminence
médiane (12). Chez la rate, le profil
de sécrétion du NO est pulsatile et
cyclique (figure 3A). La fréquence
des efflux spontanés de NO (un pulse
toutes les 32 ± 1 minutes) est étonnamment similaire à celle mesurée
pour la sécrétion de GnRH dans des
conditions expérimentales similaires
(13). L’amplitude des pulses de NO
varie à travers le cycle œstral et est
maximale le jour du proestrus (12),
jour de la survenue du pic préovulatoire de GnRH. Ces observations,
conjuguées aux expériences montrant
que la sécrétion de GnRH le jour du
proestrus est bloquée par le L-NIO
(figure 3B), un inhibiteur sélectif de
la eNOS, démontrent que la sécrétion
de NO et celle de GnRH sont causalement liées (12), et suggèrent que
cette production de NO modulant la
sécrétion de GnRH dans l’éminence
médiane est principalement d’origine
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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Libération de GnRH (pg/éminence médiane)
Aire sous la courbe
Dossier
thématique
Figure 3. Dans l’éminence médiane de l’hypothalamus, la sécrétion de monoxyde d’azote (NO) par l’endothélium vasculaire pourrait être l’un
des éléments clés de la synchronisation de la libération de GnRH dans le sang porte hypophysaire.
A. Mesures ampérométriques en temps réel de la sécrétion de NO par des explants d’éminence médiane prélevés à différents temps du cycle œstral
chez la rate [DiII, diestrus II ; PRO, proestrus ; E, estrus].
B. Le jour du proestrus, le pic préovulatoire de GnRH/NO est bloqué par le L-NIO, un inhibiteur sélectif de la NO-synthétase endothéliale (eNOS)
[a et *, p < 0,05 versus les échantillons traités par le L-NIO. AUC, mesure de l’aire sous la courbe pendant une période de 30 minutes].
C. Image d’immunofluorescence montrant les fibres axonales à GnRH (flèches fines, vert) dans la zone externe de l’éminence médiane à proximité
immédiate de la zone capillaire fortement immunoréactive pour la eNOS (flèches, rouge) [3V : troisième ventricule (délimité par les pointillés)].
Barre d’échelle : 75 µm. Ces illustrations sont extraites de (11, 12).
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
endothéliale. L’importance physiologique de la sécrétion de NO dans
l’éminence médiane est renforcée
par les récentes études montrant que
l’inhibition ciblée de la production
de NO dans cette région de l’hypothalamus résulte en un arrêt de la
cyclicité œstrale (10).
Étant donné que la supplémentation
en estrogènes de femelles ovariectomisées résulte en une forte augmentation de l’activité NOS et de la
libération de GnRH dans l’éminence
médiane au bout de 48 heures de traitement (12), les estrogènes semblent
être les principaux stéroïdes gonadiques impliqués dans la régulation
de la sécrétion de NO/GnRH dans
l’éminence médiane au cours du
cycle œstral. Il est vraisemblable
que les estrogènes exercent directement leur action sur les cellules
endothéliales de l’éminence médiane
puisque ces dernières expriment le
récepteurs alpha aux estrogènes (14).
Ces stéroïdes gonadiques auraient à
la fois une action génomique positive
sur l’expression du gène de la eNOS
(15) et une action aiguë stimulatrice
sur son activité (16).
Ces découvertes nous laissent entrevoir la possibilité qu’une communication entre cellules endothéliales et
neurones ait lieu dans des systèmes
neuroendocrines autres que celui
des neurones à GnRH et qu’une telle
voie de signalisation inter-tissulaire
soit utilisée par l’organisme pour
transmettre des informations périphériques vers le système nerveux
central.
Endothélium vasculaire
et plasticité neurogliale
dans l’éminence médiane
de l’hypothalamus
L’accès des terminaisons neuroendocrines à GnRH à l’espace péricapillaire dans la zone externe de
l’éminence médiane est hautement
régulé par les pieds tanycytaires qui
les enrobent littéralement à GnRH
(figure 2B). Des études de microscopie électronique destinées à établir
la dynamique des interactions neurohémo-tanycytaires au cours du cycle
œstral ont permis de définir la plasticité des relations entre neurones
à GnRH et tanycytes comme un
événement clé du contrôle neuroendocrine de la sécrétion de GnRH
(pour revue [8]). Dans des conditions basales de sécrétion de gonadotropines, la plupart des terminaisons
à GnRH sont séparées de l’espace
péricapillaire par des pieds tanycytaires, qui empêchent leur accès
direct à la vascularisation porte et
créent ainsi une barrière de diffusion
pour le passage de la GnRH entre
la terminaison neuroendocrine et le
sang porte hypothalamo-hypophysaire (figure 2B). Au moment du pic
préovulatoire de GnRH, un remaniement morphologique conduisant à
la formation de contacts neurovasculaires directs pour les neurones à
GnRH survient dans la zone externe
de l’éminence médiane (17). Les
images de microscopie électronique
suggèrent, d’une part, que certaines
terminaisons nerveuses à GnRH
poussent vers l’espace péricapillaire (figure 4A) et, d’autre part, que
certains tanycytes, en se rétractant
libèrent les terminaisons nerveuses
de leur emprise et dégagent l’espace
péricapillaire pour la terminaison
nerveuse à GnRH (figure 4B).
La communication intercellulaire qui
permet cette plasticité neurogliale
semble mettre en jeu non seulement
des mécanismes autocrines ou paracrines impliquant les voies de signalisation des récepteurs erbB (famille
des récepteurs à l’EGF) tanycytaires
(18), mais aussi un dialogue entre
cellules endothéliales et tanycytes
(figure 5). En effet, la mise au point
d’une culture primaire de cellules
endothéliales par immunopurification (19) nous a récemment permis
de démontrer que les cellules endothéliales de l’éminence médiane
étaient capables de promouvoir un
A
thématique
Dossier
B
Figure 4. Le jour du proestrus, au moment de
la survenue du pic préovulatoire de GnRH/
LH, une proportion significative de terminaisons nerveuses à GnRH (grosse tête de
flèche, vert) contacte directement l’espace
périvasculaire (p.s., rose), soit via l’extension de phyllopodes (A. petites flèches), soit
par l’intermédiaire d’évaginations de la lame
basale parenchymateuse (B. petite tête de
flèche) qui permettent à l’espace péricapillaire (astérisque, rose) de pénétrer dans le
parenchyme nerveux [Tan : tanycytes. Barre
d’échelle : 0,5 µm]. Ces illustrations sont extraites de (17).
remaniement aigu du cytosquelette
des tanycytes via la sécrétion d’un
facteur labile et hautement diffusible
que nous avons identifié comme
étant le NO (10). Nous avons aussi
montré, par microscopie électronique, que l’activation de la libération de NO endogène induisait des
changements structuraux conduisant au retrait des pieds tanycytaires
et permettant l’établissement de
jonctions neurovasculaires pour les
terminaisons axoniques contenant la
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
251
Dossier
thématique
Figure 5. Représentation schématique du dialogue qui s’instaure entre cellules endothéliales et tanycytes empruntant la voie de signalisation
du NO dans l’éminence médiane de l’hypothalamus. Cette communication inter-tissulaire régule l’accès des terminaisons nerveuses à GnRH
à l’espace péricapillaire via l’induction de phénomènes de plasticité neurogliale. Les images de microscopie électronique illustrent l’effet de
l’activation de la sécrétion endogène de NO par l’ajout de son précurseur, la L-arginine (L-Arg), sur des explants d’éminence médiane maintenus
en survie. En condition contrôle (Control), les terminaisons nerveuses à GnRH (grosse tête de flèche, vert) sont séparées de l’espace péricapillaire (p.s.) par un manchon tanycytaire (Tan., jaune). En présence de L-Arg, les terminaisons axonales à GnRH (vert) forment des jonctions
neurovasculaires (flèche blanche) suite à la rétraction presque totale des pieds tanycytaires (jaune) [Barre d’échelle : 1 µm]. Ces illustrations
sont extraites de (10).
GnRH dans l’éminence médiane in
situ (figure 5) [10]. Enfin, comme
nous l’avons mentionné dans le paragraphe précédent, nous avons aussi
montré que l’inhibition locale de la
synthèse de NO in vivo supprime
le cycle de reproduction (10), un
processus physiologique qui requiert
une libération pulsatile et coordonnée de GnRH dans le sang porte
hypophysaire.
Pris dans leur ensemble, ces travaux
suggèrent que les cellules endothéliales seraient capables de promouvoir une plasticité neurogliale dans
le tissu nerveux et ainsi d’avoir un
impact significatif sur la neurosécrétion en régulant la formation de
jonctions neuronales spécialisées, ce
qui constitue un concept nouveau en
neuroendocrinologie.
n
252
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Le syndrome de déficit en testostérone
(SDT) se caractérise par un taux faible de
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NovoRapid® avec cette nouvelle modification d’AMM est aujourd’hui l’insuline
rapide ayant montré son efficacité et sa
tolérance auprès du plus grand nombre de
cytes of the median eminence stimulates transforming growth factor beta1 release via prostaglandin
E2 production and induces cell plasticity. J Neurosci 2003;23:10622-32.
19. Mi H, Haeberle H, Barres BA. Induction of
astrocyte differentiation by endothelial cells. J
Neurosci 2001;21:1538-47.
20. Prevot V, Dutoit S, Croix D, Tramu G, Beauvillain JC. Semi-quantitative ultrastructural analysis of the localization and neuropeptide content of
gonadotropin releasing hormone nerve terminals
in the median eminence throughout the estrous
cycle of the rat. Neuroscience 1998;84:177-91.
thématique
Dossier
Communiqués publicitaires des conférences
de presse, symposiums, manifestations,
organisés par l’industrie pharmaceutique
patients dont les plus sensibles (enfants,
femmes enceintes, personnes âgées, insuffisants rénaux et hépatiques).
Environ 20 % des sujets âgés dans le monde
sont diabétiques et ce chiffre ne fait qu’augmenter. Le diabète est une maladie évolutive et justifie la prescription d’une insulinothérapie de plus en plus intensive pour
un grand nombre de diabétiques âgés.
NovoRapid® est une insuline d’action
rapide indiquée dans le traitement du
diabète de type 1 et de type 2 chez les
adultes et chez les enfants à partir de
2 ans, les femmes enceintes, et depuis
peu chez les personnes âgées, et les
patients atteints d’insuffisance rénale ou
hépatique. Elle doit être injectée immédiatement avant ou juste après un repas
et dans le cadre d’un schéma basal bolus
avec une insuline d’action prolongée
telle que Levemir® (insuline détémir).
Le début d’action de NovoRapid® est plus
rapide que celui de l’insuline humaine
soluble et sa durée d’action plus courte.
Avec NovoRapid® on obtient une amélioration significative du contrôle glycémique
après les repas et une réduction significative des hypoglycémies nocturnes.
Cette nouvelle indication de l’insuline
asparte apporte une nouvelle option thérapeutique pour les diabétiques âgés qui
ont du mal à maintenir des taux de glycémie raisonnables au moment des repas
avec l’insuline humaine.
MP
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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