Mini-revue Épidémiologie et histoire naturelle de l`infection par le

Mini-revue
Épidémiologie et histoire naturelle de
l’infection par le virus de l’hépatite B
Epidemiology and natural history of HBV infection
Stanislas Pol
Unité d’Hépatologie et Inserm U-567,
Hôpital Cochin, Paris
<[email protected]>
Résumé.La transmission du virus de l’hépatite B (VHB) se fait par voie parentérale, sexuelle
et materno-fœtale. Si une hépatite fulminante peut compliquer environ 1 % des hépatites
aiguës B symptomatiques, le problème principal de l’infection virale B est celui du portage
chronique de l’antigène HBs, classiquement défini par la persistance de l’Ag HBs 6 mois
après l’hépatite aiguë. Il survient dans 0,5 à 3 % des cas chez l’adulte immunocompétent,
mais plus fréquemment chez les enfants infectés tôt dans la vie (jusqu’à 90 %) ou chez les
immunodéprimés (30 à 100 %). Son évolution peut être marquée par des modifications
parfois bruyantes de la réplication virale avec l’existence d’arrêts spontanés de la multipli-
cation virale et de réactivations. Sa physiopathogénie principalement immuno-médiée,
résultant des interactions hôte-virus mais aussi de la complexité de ce virus (intégration,
mutations, réplication résiduelle), explique le polymorphisme de présentation de l’infection
chronique par le VHB ; elle va de l’immuno-tolérance au portage inactif de l’antigène HBs, en
passant par une phase d’immuno-élimination où l’hépatite chronique active peut aboutir à la
cirrhose (incidence annuelle de 1,3 à 5,9 %). La cirrhose, avec ses complications propres
d’hypertension portale et d’insuffisance hépatocellulaire ou de carcinome hépatocellulaire,
est responsable de 80 % de la morbidité et de la mortalité liées à cette infection : en cas de
cirrhose constituée, la survie à 5 ans varie de 52 à 82 %. En plus des facteurs épidémiolo-
giques, les principaux paramètres modifiant l’histoire naturelle de l’infection B sont l’immuno-
suppression et les cofacteurs incluant l’infection associée par le VHD et la surconsommation
d’alcool. Ainsi, l’infection virale B est un problème majeur de santé publique, particulièrement
dans les pays en voie de développement (qui sont souvent des zones de haute endémie)
rendant nécessaire l’intensification et l’universalisation de la vaccination.
Mots clés : hépatite aiguë, hépatite chronique, virus de l’hépatite B, antigène HBs,
épidémiologie
Abstract.The transmission of the hepatitis B virus (HBV) is parenteral, sexual and perinatal.
If a fulminant hepatitis may occur in 1 % of cases of symptomatic acute hepatitis, the main
problem of HBV infection is its chronicity, as defined by HBs antigen carriage for more than
6 months. It occurs in only 0.5 to 3 % of immunocompetent adults but more frequently in
children (up to 90 %) or in immunocompromised patients (30 to 100 %). Evolution of HBV
chronic infection is characterized by variations of viral réplication with spontaneous reacti-
vations or discontinuations with potential clinical and biochemical exacerbations. Pathogeny
of HBV infection is mainly immune-mediated, resulting from the host-virus interactions but also
from the complexity of HBV (integration, mutation, occult réplication), explaining the
polymorphism of chronic HBV infection ; it includes immune tolerance, inactive carriage of
HBs antigen but also immune elimination with chronic active hepatitis which may lead to
cirrhosis (yearly incidence of 1.3 to 5.9 %). Cirrhosis may result in complications of portal
hypertension and liver failure or hepatocellular carcinoma, which explain 80 % of morbidity
and mortality of HBV : the 5-year survival of HBV-related cirrhosis ranges from 52 to 82 %.
Immunosuppression, delta virus superinfection or chronic alcohol consumption are the main
factors which modify the natural history of HBV infection. HBV chronic infection is a problem
of public health, particularly in developing countries, evidencing the need for universal HBV
vaccination.
Key words : acute hepatitis, hepatitis B virus, HBs antigen, chronic hepatitis, epidemiology
Des progrès majeurs ont été
faits ces dernières années
pour la prise en charge de
l’hépatite B. Certes, la vaccination
des nouveau-nés et des enfants reste
gravement insuffisante (moins de
30 % des enfants français sont vac-
cinés contre plus de 80 % des
enfants allemands et plus de 90 %
des enfants américains). À l’inverse,
Hépato-Gastro, vol. 14, numéro spécial, septembre 2007
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doi: 10.1684/hpg.2007.0139
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les progrès virologiques (et notamment l’amplification
génomique quantitative et le génotypage) ont permis
de mieux comprendre l’histoire naturelle de l’infection
par le virus de l’hépatite B (VHB). Les progrès biologi-
ques (fibrotest, fibromètre) ou morphologiques (élasto-
métrie par le fibroscan) dans l’évaluation non invasive
de la fibrose permettent de déterminer la sévérité de la
maladie hépatique et de poser ainsi les indications
thérapeutiques. L’autorisation de mise sur le marché de
l’interféron pégylé ou des analogues nucléosidiques
(lamivudine, entécavir, et prochainement telbivudine
ou clévudine) et nucléotidiques (adéfovir, et prochaine-
ment ténofovir) a élargi le champ d’intervention et
transformé l’efficacité comme en attestent les bénéfices
cliniques évidents associés aux traitements des hépato-
pathies les plus sévères : nous avons désormais le
choix entre des traitements « courts » (48 à 96 semai-
nes d’interféron pégylé) ou « longs » (traitement de
durée indéfinie par un ou plusieurs analogues). La
connaissance de l’épidémiologie et de l’histoire natu-
relle de l’infection par le VHB permet une définition
dynamique et individualisée de l’hépatopathie condui-
sant à un choix thérapeutique adapté. La connaissance
de l’histoire naturelle de l’infection virale B est indispen-
sable à l’interprétation des études thérapeutiques en
particulier pour apprécier l’efficacité d’une thérapeuti-
que donnée (comparaison du taux de séroconversion
induit par la thérapeutique à celui spontanément
observé). Les progrès de la biologie moléculaire ont
permis de mieux démembrer et d’analyser les
différentes étapes de l’infection virale B [2]. Dans cette
partie clinique, l’influence de la variabilité génomique
sur l’histoire naturelle du VHB (mutants pré-C, mutants
d’échappement à la vaccination et influence des diffé-
rents génotypes) ne sera pas abordée.
Épidémiologie
Le VHB est un virus à ADN enveloppé. La physiopatho-
génie de l’hépatite B est essentiellement immuno-
médiée. La réponse immunitaire, en particulier cellu-
laire induit la nécrose hépatocytaire par
reconnaissance des antigènes viraux exprimés sur la
membrane des hépatocytes. Ces mécanismes pathogé-
niques où l’interaction hôte-virus a un rôle central
rendent compte de la diversité de présentations de
cette hépatite [1] : modifications de l’histoire naturelle
(selon les zones de haute et faible endémies et l’âge à
la contamination, risque de co-infection ou surinfection
delta dans certaines populations épidémiologiquement
déterminées), physiopathologiques (évolution diffé-
rente selon le statut immunitaire, existence de porteurs
inactifs) et virologiques (profil clinico-biologique modi-
fié en cas de mutant, en particulier pré-C) de cette
infection.
Le VHB est largement répandu dans le monde : on
estime à environ 2,5 milliards le nombre de sujets
exposés et à 375 millions le nombre de porteurs chro-
niques du VHB sur le globe. On distingue schématique-
ment : des régions à forte prévalence de l’antigène HBs
(Afrique, Asie du Sud-Est) où5à15pour-cent de la
population est porteuse chronique du VHB ; des
régions à prévalence intermédiaire où entre 2 à
5 pour-cent de la population générale est porteuse
chronique du virus (Italie, Afrique du Nord, Espagne
du Sud, Grèce, Japon) ; des régions de faible préva-
lence (Europe du Nord et États-Unis) où 0,3 pour-cent
de la population générale est porteuse chronique de
l’antigène HBs [2]. Cette prévalence élevée s’explique
par la forte contagiosité du VHB, liée à une virémie
élevée, et par de nombreux modes de transmission.
D’une manière générale, le VHB est essentiellement
transmis par les sécrétions et par le sérum, et la durée
d’incubation varie de1à3mois.
La transmission du VHB est principalement parentérale,
sexuelle et materno-fœtale. Elle est principalement liée,
dans les zones de faible endémie, aux injections intra-
veineuses (essentiellement chez les usagers de dro-
gue), aux relations homo- ou hétérosexuelles avec une
personne infectée par le virus, voire aux transfusions
sanguines, surtout avant la mise en place des mesures
d’hémovigilance efficaces en 1987 ; dans environ
20 % des cas, aucun facteur de contamination n’est
identifié. Dans les zones de forte endémie, l’infection
est principalement materno-fœtale, liée au passage
transplacentaire (ou lors de la délivrance), en Asie
notamment, ou à une contamination transcutanée dans
la petite enfance, en Afrique principalement [2]. Ce
risque de transmission est d’autant plus fort que la mère
présente des signes de multiplication du virus B : anti-
gène HBe, titre élevé d’ADN du VHB dans le sérum.
Le risque de transmission maternelle a donc deux
implications essentielles : a) la recherche de l’antigène
HBs doit être systématique au cours d’une grossesse ;
b) chez une femme porteuse de l’antigène HBs au
troisième trimestre de la grossesse, une prévention de
la transmission de l’hépatite chez le nouveau-né par
immunoglobulines et vaccination doit être organisée.
Le risque de portage chronique du virus est en effet
particulièrement élevé chez le nouveau-né infecté à la
naissance (30 à 90 pour-cent des cas contre moins de
5 pour-cent chez l’adulte) [2]. En Afrique, la transmis-
sion se fait essentiellement par voie horizontale dans la
petite enfance. Si de nombreux mécanismes sont
potentiellement envisageables (transmission par l’allai-
tement), un passage transcutané du VHB par des égra-
tignures est très probable.
L’hépatite B est particulièrement fréquente chez les
toxicomanes, chez les homosexuels et chez les prosti-
tuées. Ces « populations à risque » sont donc les
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mêmes que pour l’infection par le VIH : environ
90 pour-cent des sujets infectés par le VIH ont égale-
ment été exposés au virus de l’hépatite B puisqu’ils
possèdent des anticorps (anti-HBs et anti-HBc) qui
témoignent d’une infection antérieure. En outre, envi-
ron 10 pour-cent des sujets infectés par le VIH sont
antigènes HBs positifs et donc infectés par le virus
B. Au-delà de ces facteurs de risque, la naissance dans
un pays d’endémie reste la cause principale d’exposi-
tion au VHB.
Les estimations de prévalence en France de l’infection
par les virus de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C
(VHC) en population générale proviennent d’une
enquête réalisée par l’Institut de veille sanitaire (InVS),
en partenariat avec la Caisse nationale d’assurance-
maladie des travailleurs salariés (CNAMTS), en 2003-
2004 auprès d’un échantillon aléatoire de près de
15 000 assurés sociaux du régime général âgés de 18
à 80 ans [3]. Les résultats préliminaires permettent de
disposer pour la première fois d’une estimation en
France métropolitaine du taux de prévalence du por-
tage de l’antigène HBs. L’estimation de la prévalence
de l’infection chronique par le VHB (antigène HBs
positif) est de 0,65 % (IC 95 % = 0,45-0,93) soit
280 821 personnes (IC 95 % = 179 730-381 913).
Le portage de l’antigène HBs est plus élevée chez les
hommes (1,10 %) que chez les femmes (0,21 %) et en
particulier chez ceux âgés de 18 à 29 ans et de 50 à
59 ans. On observe également une prévalence élevée
du portage chez les personnes en situation de précarité
sociale : l’estimation de la prévalence est en effet trois
fois plus élevée chez les bénéficiaires de la couverture
médicale universelle (CMU) que chez les non-
bénéficiaires (1,80 % versus 0,57 %). La prévalence
varie également selon les interrégions, allant d’une
prévalence de 0,20 % dans la région ouest à une
prévalence de 1,12 % dans la région nord-est 3. Des
variations selon le continent ou le sous-continent de
naissance sont également observées.
Infection aiguë par le VHB
Hépatite aiguë
La transmission du virus de l’hépatite B (VHB) se fait par
voie parentérale, sexuelle et materno-fœtale. La durée
d’incubation varie de1à3mois et est en moyenne de
10 semaines. Environ 85 % des infections aiguës sont
asymptomatiques et la fréquence des formes sympto-
matiques augmente avec l’âge au moment de la conta-
mination [4].
Dans la forme classique, on observe une phase préic-
térique durant3à7jours faite de symptômes non
spécifiques à type de nausées, asthénie et anorexie.
Parfois, il existe un syndrome associant fièvre, arthral-
gies et urticaire. L’ictère va durer en moyenne 2 à
3 semaines. Au stade d’hépatite aiguë, l’activité des
aminotransférases est constamment augmentée de 10
à 30 fois les valeurs normales. L’évolution des mar-
queurs sérologiques peut être résumée de la façon
suivante : l’antigène HBs est détecté environ 3 semai-
nes avant les signes cliniques et disparaît généralement
dans le mois suivant ; sa persistance au-delà de 2 mois
fait craindre le passage à la chronicité de l’infection
virale. Les anticorps anti-HBs neutralisants sont détectés
de façon retardée (1 à 6 mois). L’anticorps anti-HBc
apparaît dès le début de la symptomatologie (IgM) et
persiste pendant la phase d’infection aiguë puis pen-
dant la phase de guérison (IgG). Ainsi, la détection de
l’IgM anti-HBc permet d’affirmer le caractère récent de
l’infection. L’antigène HBe apparaît peu avant l’ictère
et disparaît rapidement après le début des signes
cliniques avec apparition précoce des anticorps anti-
HBe [4]. L’ADN du VHB est constamment détecté au
cours de l’hépatite aiguë (tableau 1).
Hépatite fulminante
Elle complique environ 1 % des hépatites aiguës B
symptomatiques. Elle est définie par l’apparition d’une
encéphalopathie hépatique associée à une diminution
Tableau 1.Principaux profils sérologiques et virologiques de l’histoire naturelle de l’hépatite B.
Ag HBs Ac HBs Ag HBe Ac HBe Ac HBc ADN VHB
Hépatite aiguë
a
+-+-+(IgM)+
Hépatite aiguë guérie
b
-+-++(IgG)-
Porteur inactif de l’Ag HBs
b
+- -++-*
Hépatite chronique
a
(VHB sauvage) + - + - + +
Hépatite chronique
a
(mutant pré-C) + - - + + +**
Cirrhose active
a
+-+-++
Cirrhose inactive
b
+/- +/- - + + -
* Négatif en hybridation standard mais positif dans 90 % des cas par PCR ; ** réplication faible et fluctuante.
a
Activité sérique augmentée des aminotransférases ;
b
Activité sérique normale des aminotransférases.
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du facteur V inférieure à 50 % survenant dans les 15
premiers jours de l’ictère ou jusqu’à 3 mois pour les
hépatites subfulminantes. Le VHB est la cause la plus
fréquente dans le monde d’hépatite fulminante d’ori-
gine virale [5]. En France, le virus B est en cause dans
environ 70 % des hépatites fulminantes d’origine
virale. L’évolution fulminante est plus fréquente en cas
de co-infection par le virus delta et son association avec
les mutants pré-C est discutée. La mortalité globale en
l’absence de transplantation hépatique est d’environ
80 % des cas et elle est plus faible en cas de disparition
précoce de l’antigène HBs [6]. En cas d’évolution
spontanément favorable, le passage à la chronicité est
exceptionnel [7-8]. Les IgM anti-HBc pouvant parfois
être détectables en cas de réactivation, l’hépatite aiguë
B compliquée d’hépatite fulminante doit être distinguée
d’une réactivation grave chez un patient ayant une
hépatopathie chronique.
Incidence en France
Selon les premiers résultats de la déclaration obliga-
toire des hépatites aiguës B entre mars 2003 et décem-
bre 2005 en France, 413 cas d’hépatites aiguës symp-
tomatiques ont été répertoriés dont 137 en 2003, 139
en 2004 et 137 en 2005 (données provisoires pour
cette dernière année) [9]. Ces 413 cas incluaient 9 cas
(dont 6 morts) d’hépatite fulminante. Le nombre réel
d’hépatites est certainement très supérieur au nombre
de cas répertoriés : d’une part, il existe une sous-
déclaration des cas symptomatiques (suspectée devant
le fait que plus de la moitié des cas sont déclarés par
des médecins hospitaliers) et d’autre part, les infections
aiguës ne sont symptomatiques que dans 5 % des cas
avant 1 an, 10 % entre 1 et 15 ans et 40 % au delà.
Passage à la chronicité
Le problème principal de l’infection virale B, est celui
du passsage à la chronicité. Il survient dans 0,5 à
10 % des cas chez l’adulte immunocompétent [10]
(figure 1), mais plus fréquemment chez les enfants
infectés tôt dans la vie (jusqu’à 90 %) ou chez les
immunodéprimés (30 à 100 %). En l’absence de séro-
vaccination néonatale, plus de 70 % des enfants nés
de mères infectées développeront une infection chroni-
que. À côté de l’âge à la contamination et des situa-
tions d’immunosuppression patentes, les facteurs
influençant le passage à la chronicité sont principale-
ment immunogénétiques mais restent discutés. Il a été
suggéré que le passage à la chronicité était associé à
l’absence d’HLA DR2 et à la présence d’HLA DR7 [11].
Des études comparatives ont montré que l’absence de
passage à la chronicité était associée à une forte
réponse immune cellulaire dirigée contre les antigènes
HBc et HBe [12] avec un profil de type TH1 [13]. Le fait
que le passage à la chronicité soit moins fréquent en
cas d’hépatite aiguë symptomatique [14] renforce
cette hypothèse.
Infection chronique par le VHB
L’infection chronique par le VHB est classiquement
définie par la persistance de l’Ag HBs, 6 mois après
l’hépatite aiguë. Elle est caractérisée par son polymor-
phisme de présentation incluant le portage inactif de
l’antigène HBs, les variations de la réplication virale au
cours du temps alternant arrêts spontanés de la multi-
plication virale et épisodes de réactivation (tableau 1),
ou une évolution possible vers la cirrhose et le carci-
Contage 70 % asymptomatique
30 % symptomatique
1 % fulminante TH
Guérison
90-95 %
Infection chronique
Portage inactif
30 %
5-10 %
70 %
Hépatite chronique
Cirrhose
20 %
CHC
20 % (3-5 %/an)
Hépatite aiguë
Ag HBs-
AntiHBs+ & HBc+
Ag HBs+
Figure 1.Histoire naturelle de l’infection virale B.
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nome hépatocellulaire [1], et ce parfois malgré l’arrêt
spontané durable de la multiplication virale voire une
disparition de l’AgHBs et parfois l’apparition des anti-
corps anti-HBs (figure 2).
Portage inactif de l’antigène HBs
Environ un tiers des porteurs chroniques de l’Ag HBs
sont des porteurs inactifs (antérieurement impropre-
ment appelés porteurs sains). La définition stricte du
« portage sain » de l’Ag HBs, impliquait les 5 caracté-
ristiques suivantes : l’absence de symptôme clinique ;
l’absence d’anomalie biologique, et notamment une
activité sérique des aminotransférases normale, de
façon répétée (au moins 2 dosages à 1 mois d’inter-
valle) ; la présence des anticorps anti-HBe sériques et
l’absence de détection de l’ADN viral par les techni-
ques usuelles d’hybridation ; un foie histologiquement
normal et l’absence de détection de l’antigène HBc en
immunohistochimie dans les hépatocytes ; enfin,
l’absence d’infection associée par les virus de l’hépa-
tite D (VHD) ou C (VHC) [15]. Cette définition permet-
tait de distinguer les porteurs « sains » des porteurs
« asymptomatiques » pouvant avoir une hépatopathie
chronique ou une multiplication virale persistante. Ces
incertitudes sur le caractère « sain » du foie et sur les
risques de réactivation virale ou de complications
hépatiques ont fait préférer de façon récente le terme
de porteurs inactifs du VHB [16]. La définition suppose
l’absence de symptôme clinique, d’anomalie biologi-
que et d’infection associée par les virus de l’hépatite
delta (VHD) ou C (VHC) et la présence des anticorps
anti-HBe sériques. La détection de l’ADN viral par les
nouvelles techniques d’amplification génomique est
observée chez près de 90 % des sujets mais la charge
virale est habituellement inférieure à 100 000 copies
virales/mL. La définition du portage inactif ne préjuge
pas de la situation histologique hépatique. La supério-
rité de cette nouvelle définition est qu’elle permet
d’inclure tous les patients sans préjuger, parfois à tort,
de la cinétique de leur infection virale et du retentisse-
ment hépatique de cette infection au moment où le
patient est vu en consultation.
Ces porteurs inactifs incluent :
–les anciens porteurs sains : s’il existe, du fait de
l’existence d’une réplication virale résiduelle détecta-
ble par PCR chez 90 % d’entre eux par PCR [17], des
risques théoriques de réactivation, de surinfection delta
ou de survenue d’un CHC, ceux-ci sont, en pratique et
en l’absence d’immunodépression, très faibles
[18-19] ;
–des patients ayant une réplication intermittente avec
un risque d’aggravation au cours d’une réactivation
virale ;
–des patients ayant spontanément (ou avec un traite-
ment antiviral) arrêté leur réplication virale : pour les
patients infectés par un virus sauvage, une séroconver-
sion HBe/antiHBe est survenue et la multiplication
virale continue habituellement de décroître pour deve-
nir négative.
Du fait de la difficulté de distinguer ces 3 populations,
en l’absence de données cinétiques et par une seule
mesure ponctuelle de la quantification virale B par
PCR, il semble logique de proposer une surveillance,
au moins, annuelle de ces patients par une biologie
standard (transaminases, alpha fœtoprotéine), une
PCR quantitative (pour évaluer les fluctuations de la
charge virale qui permettront de mieux classer les
sujets dans ces 3 cadres), une échographie hépatique
(dépistage précoce du carcinome hépatocellulaire lié à
une cirrhose méconnue ou à l’hépatocarcinogenèse
virale, notamment par mutagenèse insertionnelle) et
des tests non invasifs de fibrose lors de la prise en
charge initiale pour s’assurer de l’absence de fibrose
significative [20].
Hépatite chronique
Environ deux tiers des patients porteurs de l’antigène
HBs vont développer des lésions d’hépatite chronique
associant nécrose, inflammation et fibrose. L’évolution
naturelle de l’infection chronique par le VHB peut être
schématisée en 3 phases [21-22] (figure 2).
La première phase d’« immunocompétence », de
durée variable (quelques mois à plusieurs années), est
marquée par une multiplication active du virus, des
transaminases normales et l’absence de retentissement
hépatique significatif. Durant cette phase, la contagio-
sité du malade est importante.
La deuxième phase de « rupture de tolérance » est
marquée par une multiplication active du virus, des
transaminases anormales et un retentissement hépati-
que significatif avec hépatite chronique active pouvant
aboutir à la constitution de la cirrhose dans 10 à 20 %
1
3
5
7
9
11
13 Tolérance
immunitaire
Clairance
immunitaire
Portage
inactif
Réactivation
ADN du VHB Log10 UI/ml
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale
intermédiaire
Indétectable
Figure 2.Définition « dynamique » des 3 situations physiopatholo-
giques observées au cours de l’infection virale B.
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