(Microsoft PowerPoint - La cin\351tique du m\351dicamentMJ2009)

Bloc 3.4
Les trois phases
Phase biopharmaceutique
Étude de la mise à disposition du principe actif du
médicament. Pour être absorbé, il doit être dissous. Les
phénomènes qui modifient la dissolution, influencent
l’arrivée du principe actif dans l’organisme. Cette phase se
divise en deux étapes.
Libération: consiste en une désintégration plus ou moins rapide
de la forme solide puis en une désagrégation en particules de
petites tailles.
Dissolution: dispersion du principe actif à l ’état moléculaire
afin de traverser les membranes biologiques. La vitesse de
dissolution est fonction de ses caractéristiques physicochimiques et du pH du milieu.
– Ex: Si le principe actif est soluble en pH acide, sa dissolution sera
plus rapide s ’il est pris avec une boisson acide.
Influence de l ’alimentation
Prise d ’un repas:
"
#
Viscosité du bol:
La nature (pH) et la quantité de liquide
!
ingéré:
Étude du cheminement du médicament dont le but
est d’établir le meilleur régime d’administration du
médicament. Cette étude apporte des
connaissances sur les phases de la
pharmacocinétique: l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’élimination du médicament.
Quelques définitions
–
–
–
–
Concentration plasmatique
Concentration plasmatique thérapeutique
Concentration plasmatique toxique
Concentration du médicament
Phase pharmacocinétique
Absorption (courbe après 1 dose)
$
–
–
–
–
Vitesse d’absorption
Début d’action
Effet maximal (pic d’action)
Durée d’action
Absorption
Influencée par:
–
–
–
–
–
La voie d’administration
La forme thérapeutique
La nature du médicament
Les propriétés de dissolution
L’état du site d’absorption
La vitesse d’absorption est importante. Influence la
concentration du principe actif dans le sang et dans
l’organe cible.
Elle détermine le début d’action: temps requis pour
obtenir l’effet maximal (pic d’action). Période de
temps qui s’écoule entre l’administration du
médicament et l’apparition de l’effet thérapeutique.
Demi-vie et plateau d’équilibre
Concept pour déterminer la posologie et atteindre un effet de plateau.
La posologie dépend aussi du patient.
+!!
$
%
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)
*
+!!
&' (
&' (
Effet du premier passage
Consiste en une perte d’activité importante du
médicament. Par exemple, lorsque le médicament
passe par le foie, il est métabolisé. C’est le cas
lorsque c’est une administration orale puisque le
médicament, qui se retrouve dans le sang après
avoir été absorbé dans le tractus gastro-intestinal,
passe par le foie avant de rejoindre la circulation
générale.
Variable selon la voie d’administration. Il n’y a pas
d’effet de premier passage par le foie pour les voies
sublinguale, rectale et …
,
Effets du premier passage : élimination (3 causes)
*#
.
/#
-#
Distribution
Répartition du principe actif grâce à la circulation
générale jusqu’au site d’activité.
À partir du moment où le médicament est injecté ou
absorbé dans la circulation, il se rend dans les
organes bien perfusés tels que le cœur, le foie, les
reins, en quelques minutes en concentration élevée.
Dans les viscères, la peau et le tissu adipeux, cela
peut prendre jusqu’à quelques heures.
Sélectivité de la barrière hémato-encéphalique.
Autre exemple: barrière placentaire.
Métabolisme
Biotransformations que subissent les médicaments
dans l’organisme.
Biotransformations: modifications de la structure
chimique.
Résultat: métabolites actifs ou inactifs.
Site principal: le foie.
Élimination
Résultat du métabolisme et de l’excrétion.
Excrétion: reins, foie, tube digestif (bile, selles), peau,
poumons. Traces: salive, sueur, lait maternel.
Vitesse de l’excrétion dépend de la fonction rénale.
– Vitesse de la filtration glomérulaire;
– Vitesse de la réabsorption et sécrétion tubulaires.
Influence des pathologie: accumulation et toxicité.
Implique un ajustement de la posologie.
Comment évaluer l’état de la fonction rénale?
!
Le glomérule est un filtre mécanique. Certaines
substances sont réabsorbées par les tubules rénaux
(ex.:Na+, K+, glucose, acides aminés, lactate,
vitamines) et d’autres ne le sont pas (ex.: urée, acide
urique, créatinine).
Débit de filtration glomérulaire est obtenu par des
épreuves en clairance rénale (désigne le volume de
plasma que les reins filtrent d’une substance en un
temps donné). Ces épreuves permettent de suivre
l’évolution d’une maladie rénale.
Créatinine: sa concentration plasmatique demeure
stable tant que la masse musculaire le demeure, ce
qui la rend utile pour mesurer le débit de filtration
glomérulaire et évaluer la fonction glomérulaire.
Étude des effets biochimiques et
physiologiques des principes actifs et de
leurs mécanismes d’actions.
Effets propres des médicaments.
Mécanismes d’action: façon dont les produits
chimiques produisent leurs effets biologiques,
que ceux-ci soit recherchés ou indésirables.
Interaction avec un récepteur cellulaire, une
enzyme ou une structure cellulaire.
Variation selon l’individu (âge, sexe,
pathologie, la prise de d’autres médicaments,
rythmes biologiques, etc.).
,
Agents de remplacement ou de correction
des carences.(Apport exogène ou endogène insuffisants)
Agents mécaniques ou locaux.
Modificateurs du fonctionnement des cellules.
– Agonistes (mimétiques)
– Antagonistes (antimimétiques)
Lutte aux organismes et cellules indésirables.
– Agents cytotoxiques
• Destruction de l’ADN
• Destruction de la membrane cellulaire
&
Compétitif
Fonctionnel ou physiologique
Biochimique suppressif
Chimique
Facteurs influents
1. La nature physico-chimique du
médicament
2.La voie d’administration
3.La biodisponibilité
4.Caractéristiques du patient
5.États pathologiques
6.La prise simultanée d’aliments et
d’autres médicaments
-01
0
– Stabilité: reliée à la propriété de conserver sa structure chimique.
Permet de choisir la voie d ’administration. Influencée par le pH du
milieu.
– Solubilité: capacité à se dissoudre. Liée à la vitesse de
dissolution, influencée par le pH du milieu. Influence l’absorption.
– Taille et morphologie des cristaux: grande taille, faible vitesse de
dissolution.
– Coefficient de dissociation (pKa) et d’ionisation: lié à la vitesse
de passage transmembranaire.
– Coefficient de partage: affinité pour les lipides donc pour la
membrane cellulaire et autres tissus à dominante lipidique.
Caractérise les substances qui ont plus de facilité pour traverser la
membrane cellulaire.
– La forme du médicament influence aussi
directement sa vitesse d’absorption.
2-Voies d ’administration
Administration orale (entérale)
Voies parentérales: IV, IM, SC, ID
Voies transmuqueuses
0
•Administration rectale
(IR)
•Administration vaginale
•Autres administrations sur les
muqueuses
2
34
Utilisation de la voie cutanée pour une
application locale ou une absorption
systémique graduelle.
Action locale: crème avec un
corticostéroïde
Action systémique: timbre
transdermique
Résumé
3-Biodisponibilité
Aptitude d’un médicament à libérer une part
plus ou moins grande de son principe actif
capable de produire un effet.
Influencée par: le médicament, le
métabolisme personnel, phase
biopharmaceutique, rythme circadien.
Pour deux médicaments avec le même
principe actif en concentration égale, un peut
se désintégrer plus rapidement que l’autre
tout dépendant de son excipient.
Élément qui influence la posologie.
5#
6
Variables physiologiques (âge, sexe, surface
corporelle)
Variables pathologiques (maladies
cardiaques et troubles rénaux)
Tolérance, allergies, hypersensibilité
Taux de métabolisme et d’excrétion
Le milieu (effet placebo)
3 groupes à risque: personnes âgées,
femmes enceintes, nouveau-nés et enfants.
Personnes âgées
– Changements physiologiques (tableau-schéma),
modification du taux des graisses;
– Altérations du foie et des reins;
– Prise de plusieurs médicaments (interactions);
– Posologie et mode d’administration non-respectés;
• Manque d ’information et de compréhension;
• Troubles de mémoire et confusion.
– Risque augmenté d ’accumulation;
– Changements du système immunitaire
(réactions inattendues);
– Sensibilité du cerveau augmentée;
.
Risques différents selon le trimestre
Transmission par le placenta et le lait
1
0
!
Plus complexes, variations selon l ’âge
Distribution et quantité des graisses
Variation du poids
Posologie selon l’âge et le poids
Les organes sont en développement (foie, reins)
– Dégradation enzymatique plus lente
– Grosseur du foie/organisme entier
– Avant 6 mois, développement des reins insuffisant
La quantité d ’eau contenue dans l ’organisme diffère
(85% bébé prématuré, 70% bébé à terme, 55% adulte)
7#
6
Insuffisance rénale
Maladie hépatique
Insuffisance cardiaque
Maladies gastro-intestinales
Stress
8#
Modifications ne sont pas toujours bien connues.
Les aliments influencent les étapes de la
biopharmaceutique et de la pharmacocinétique.
Existence d’un tableau de compatibilités
médicamenteuses.
Exemples.
Plus le nombre de médicaments consommés
augmente chez un patient, plus le risque
d’interactions entre les divers agents est grand.
+!!
Interactions médicamenteuses: synergie, potentialisation, agonisme,
antagonisme
Effets secondaires
Effets inattendus
Effet placebo
Réaction allergique
Toxicité médicamenteuse
Idiosyncrasie médicamenteuse
Hypersensibilité des médicaments
Réactions cutanées (urticaire)
Dyscrasie sanguine (agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique,
thrombopénie)
Hépatotoxicité
Néphrotoxicité
Ototoxicité
Toxicité SNC
Troubles gastro-intestinaux
Pharmaco-dépendance
Tolérance (hyposensibilité)
Résistance
Dysfonction sexuelle