Mucites radio- et chimio-induites : actualités sur la - chu

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Nouvelles techniques de soins
Mucites radioet chimio-induites :
actualités sur la prise
en charge
R.J. Bensadoun, E. Caillot
Service de Radiothérapie, CHU de Poitiers, 2, rue de Milétrie, 86000 Poitiers, France
La mucite est une complication majeure induite par la radiothérapie
et/ou la chimiothérapie dans le traitement des cancers des voies
aérodigestives supérieures. Cette toxicité a un fort retentissement
sur la qualité de vie des patients ainsi que sur la réalisation optimale
des traitements qui leur sont proposés. La physiopathologie, les facteurs
de risque, l’incidence et les conséquences de la mucite seront abordés
dans cette revue. Si sa prise en charge est avant tout symptomatique
(prescription d’un traitement antalgique et support nutritionnel), depuis
quelques années, plusieurs études révèlent que l’utilisation du laser
basse énergie est particulièrement intéressante dans la prévention
et le traitement des mucites radio- et/ou chimio-induites.
L
a radiothérapie, exclusive ou postopératoire,
occupe une place fondamentale dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures.
La tendance actuelle est à une intensification thérapeutique avec l’association de chimio- et/ou biothérapies
de façon concomitante à la radiothérapie. Ces nouvelles
stratégies, dans une optique curative, s’accompagnent
d’une amélioration de la survie globale, mais aussi d’une
augmentation significative de la toxicité aiguë, en particulier de mucites oropharyngées [1].
La mucite oropharyngée est une complication fréquente des traitements par radiothérapie et/ou chimiothérapie des cancers oropharyngés (36 à 100 % en cas
de traitement combiné [2]). Son impact est majeur en
termes de morbidité liée au traitement. Cette toxicité
altère significativement la qualité de vie des patients et
constitue un motif fréquent de recours aux antalgiques
opioïdes, d’hospitalisation et de support nutritionnel par
sonde. À son paroxysme, elle peut constituer un motif
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d’interruption des traitements altérant de façon majeure
les résultats en terme de contrôle tumoral [3] grevant le
pronostic vital des patients. La prise en charge de la
mucite, dans un souci d’optimisation thérapeutique, est
une préoccupation majeure des professionnels qui fait
l’objet de recommandations internationales comme celles
du groupe Mucites MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society
for Oral Oncology) [4].
L’intensification des traitements oncologiques
proposés dans un but d’amélioration de la survie
des patients atteints de cancers ORL avancés [5]
doit s’accompagner de mesures préventives et thérapeutiques pour pallier aux effets délétères des
mucites aiguës.
Dans ce contexte, le développement de l’usage du
laser basse énergie pourrait apporter une aide précieuse
pour soulager cette toxicité aiguë et mener le traitement
à son terme [6].
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Définition
Potentialisation et production
de médiateurs actifs
La mucite radio-induite (comme la mucite chimioinduite) est définie comme l’altération non seulement de
l’épithélium, mais aussi de l’ensemble de la muqueuse et
du tissu conjonctif sous-jacent, se traduisant par l’apparition d’une ulcération. La phase de cicatrisation est caractérisée par l’apparition d’un infiltrat de cellules inflammatoires, avec exsudat interstitiel, fibrine et débris cellulaires,
produisant une pseudomembrane qui, lorsqu’elle est hydratée par la salive, peut prendre une couleur blanche ou opalescente, alors qu’une infection en surface peut la faire
apparaître jaune ou verdâtre. Il est facile, dans ce cas, de
la confondre avec une infection à Candida, d’autant qu’un
ulcère dû à une mucite radio-induite peut être surinfecté
à Candida [7]. Alors que l’ulcère s’élargit, il se connecte
aux ulcères adjacents, produisant un aspect de pseudomembranes confluentes. La régénération des cellules
entraîne une ré-épithélialisation et la résolution de l’ulcère ;
mais les processus de cicatrisation seront d’autant plus longs
et difficiles qu’il existe une surinfection et que l’ulcère est
large et profond. Lorsque l’ulcère est très profond, la cicatrisation peut se faire en un tissu de granulome. En fonction de la gravité de la mucite précoce, la muqueuse résultante, à distance de la radiothérapie, peut apparaître
quasiment normale, mais le plus souvent, elle est plus pâle,
atrophique ; parfois même, la cicatrisation ne se fait pas,
ce qui peut entraîner une radionécrose muqueuse.
L’apoptose cellulaire est déclenchée directement
par les ROS du fait des dommages à l’ADN qu’ils
entraînent.
D’autre part, l’activation indirecte de facteurs de transcription tels que le NFκb déclenche une cascade de réactions cellulaires. En effet, NFκb est responsable de l’activation de nombreux gènes qui produisent le TNFα,
l’IL1b, l’IL6. Ces cytokines entraînent des dommages tissulaires et l’apoptose. NFκb active également la voie
cyclo-oxygénase 2 (COX 2) et donc l’angiogenèse. NFκb
n’est pas la seule voie de destruction cellulaire ; les ROS
activent aussi la sphingomyélinase et la céramide synthase, entraînant l’apoptose.
Par ailleurs, la lyse de fibronectine provenant du tissu
conjonctif entraîne une activation macrophagique induisant la production d’une métalloprotéinase de la matrice
et donc des dommages cellulaires, puis à nouveau l’activation du TNFα. Tous ces phénomènes aboutissent à
une formation et à une potentialisation de médiateurs à
l’origine de dommages tissulaires complexes à tous les
niveaux de la muqueuse.
Signal et amplification
Une série de rétrocontrôles positifs médiés par les
cytokines telles que le TNFα active de nombreuses voies
telles que les voies de la céramide et de la caspase, entretenant la production de TNFα, d’IL1b et d’IL6.
Il se produit par conséquent une véritable accélération et amplification du processus biologique au sein du
tissu conduisant à l’ulcération.
Physiopathologie
En raison de leur pouvoir mitotique rapide, les cellules
de la muqueuse buccale sont des cibles naturelles des
agents cytotoxiques produits par les traitements anticancéreux. Des progrès ont été réalisés ces dernières années
dans la compréhension de la physiopathologie conduisant
aux mucites. L’American Cancer Society (Sonis) a proposé
un schéma d’évolution de la radiomucite en cinq phases :
initialisation, potentialisation, amplification du signal, ulcération avec inflammation, et enfin cicatrisation [8].
Ulcération
La colonisation bactérienne du tissu ulcéré et l’activation macrophagique qui en résulte augmentent la production de TNFα, d’IL1b et d’IL6. L’amplification de ces
cytokines est responsable de l’inflammation et des douleurs. Les bactéries entraînent des dommages directs sur
les cellules, et chez les patients immunodéprimés ou en
cours de chimiothérapie concomitante augmentent le
risque infectieux et le risque de septicémie.
La modification de la composition et de la quantité
de salive semble potentialiser la cytotoxicité et diminuer
la capacité des tissus à cicatriser.
Initialisation
Les traitements oncologiques chimiothérapie et radiothérapie génèrent des radicaux libres (i ou ROS). Les
ROS ont deux actions : directe par dommage direct sur
les cellules, tissus et vaisseaux, indirecte par l’activation
de facteurs de transcription.
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partie déterminé par l’âge, l’indice de masse corporelle,
le genre [13], l’altération de la production salivaire.
La tumeur elle-même comme les comorbidités (diabète, insuffisance rénale) ont un impact sur le risque de
mucite. Le tabagisme associé à une radiothérapie augmente significativement l’intensité des mucites radioinduites [14].
Il semble de plus en plus clair qu’il existe des déterminants génétiques à l’apparition de mucites. En effet,
des polymorphismes génétiques ont été identifiés associés au métabolisme de certains agents cytotoxiques. Un
polymorphisme du gène codant un médiateur inflammatoire tel que TNFα est impliqué dans le risque de
mucite chez les patients receveurs d’une greffe de cellules souches [15].
Par conséquent, l’étude du rôle des cytokines impliquées dans les mucites peut être d’un grand intérêt en
thérapeutique.
La flore buccale est considérée comme jouant un rôle
secondaire dans la physiopathologie des mucites. Toutefois, la colonisation bactérienne augmente la sévérité
des mucites et retarde la cicatrisation.
Cicatrisation
Les phénomènes de cicatrisation semblent débuter
par un signal venant de la matrice extracellulaire entraînant une prolifération, une différenciation épithéliale et
le rétablissement de la flore microbienne locale. Après
la phase de cicatrisation, la muqueuse apparaît normale,
mais ce n’est qu’une apparence : elle a été altérée de
façon significative et il persiste une néovascularisation
résiduelle ; elle est plus fragile et sensible aux agressions
cytotoxiques, elle est donc à risque plus élevé de mucite
grave pour des épisodes futurs.
Prévalence
et facteurs de risque
Selon le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
et le National Cancer Institute (NCI), les toxicités aiguës
de la radiothérapie apparaissent dans les 90 jours suivant le début de l’irradiation [9].
Le développement des mucites dépend de plusieurs
facteurs liés aux thérapeutiques et aux caractéristiques
du patient. La prévalence peut aller jusqu’à 100 % en cas
de traitement par radio- et chimiothérapie concomitante
[10]. Certains facteurs ont été identifiés quand d’autres
restent obscurs [11].
La nature des traitements systémiques associés à l’irradiation, leur dose et le programme d’administration
conditionnent le risque de mucite. Les modalités d’irradiation, le volume irradié, la dose par séance et la dose
totale, et l’utilisation de chimiothérapies concomitantes
influencent aussi le risque de toxicité [12].
Les études suggèrent que le risque de toxicité est en
Évaluation
L’évaluation clinique de la sévérité des mucites est
réalisée par des classifications validées [16]. Il est nécessaire, en effet, pour pouvoir mener des études cliniques
fiables et comparables, de classer en différents stades de
sévérité l’atteinte tissulaire observable cliniquement et
de créer des échelles reproductibles, adaptées à l’évolution de cette complication. Deux classifications apparaissent comme les plus utilisées par les professionnels
(tableau 1) :
Tableau 1. Classification des mucites radio-induites
Classification du NCI-CTC (et du RTOG)
Classification de l’OMS
Grade 0
Pas de mucite
Pas de mucite
Grade 1
Érythème de la muqueuse
Érythème, sensation désagréable (douleur)
Grade 2
Plaques pseudo-membraneuses
< 1,5 cm et non-confluentes
Érythème, ulcères, alimentation
solide possible
Grade 3
Plaques pseudo-membraneuses
confluentes > 1,5 cm
Ulcères, alimentation liquide
uniquement possible
Grade 4
Ulcération avec nécrose
Alimentation per os impossible,
alimentation entérale ou parentérale
obligatoire
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– la classification du National Cancer Institute -Common
Toxicity Criteria (NCI-CTC)- validée par le RTOG ;
– la classification de l’Organisation mondiale de la Santé.
Économiques
Une mucite de grade 3-4 augmente significativement
le risque de douleur sévère (54 % vs 6 % ; p < 0,001) et la
perte de poids de plus de 5 kg (60 % vs 17 % ; p < 0,001)
par rapport à une mucite grade 1-2 [20]. L’altération du
statut OMS et les difficultés alimentaires significativement
diminuées dans les stades sévères sont à l’origine d’hospitalisations. Ces soins de support augmentent le coût de
la prise en charge globale du patient, et ce de manière
proportionnelle à la sévérité de la mucite.
Conséquences
La mucite a des conséquences cliniques et économiques [17].
Cliniques
Les symptômes de la mucite sont multiples : douleurs, brûlures, gêne gingivale, difficultés d’alimentation, altération du goût [18].
La mucite détruit l’épithélium buccal et inhibe son
renouvellement aboutissant à une atrophie épithéliale
qui facilite l’adhésion et l’invasion de Candida albicans
[19]. Associée à cela, la radiothérapie externe est responsable d’une hyposialie, voire d’une asialie débutante
aux alentours de la troisième semaine de traitement. Or,
le flux salivaire et la composition même de la salive jouent
un rôle prépondérant dans la lutte contre la candidose
oropharyngée. La radiothérapie externe est également
fréquemment associée à la chimiothérapie qui peut être
responsable d’une baisse de l’immunité et qui est souvent source d’une antibiothérapie, cette dernière peut
être la cause d’une destruction de la flore buccale et donc
faciliter la colonisation par Candida albicans. Il existe
un risque d’extension systémique de la levure alors responsable d’une septicémie pouvant conduire à un sepsis sévère voire à un choc septique et aboutir au décès.
Prise en charge
Traitement préventif
Différentes interventions thérapeutiques ont montré
un bénéfice dans la prévention et le contrôle de la sévérité des mucites associés aux traitements oncologiques
[21]. Leur niveau de preuve variable implique que le
bénéfice pourrait être spécifique selon le type de cancer et le type de traitement. D’autres études avec un
nombre suffisant de patients sont nécessaires afin d’établir des recommandations selon la pathologie et le traitement. En pratique, la cryothérapie et les facteurs de
croissance kératinocytaires ont fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des mucites.
La cryothérapie est indiquée chez les patients qui
reçoivent un bolus de chimiothérapie à courte demi-vie
(5FU ou melphalan) [22].
Le palifermin (Kepivance®), une protéine analogue
au facteur de croissance des kératinocytes naturels
(KGF), obtenue par biotechnologie, a fourni des résultats intéressants dans la prise en charge des mucites
sévères liées aux traitements de conditionnement réalisés avant les greffes de cellules souches hématopoïétiques [23] ainsi que chez les patients traités par 5-fluorouracile pour un cancer colo-rectal métastatique [24]. Ce
produit injectable est en cours d’évaluation pour les
mucites liées aux traitements des cancers buccaux.
Le niveau de preuve est plus faible quant au bénéfice de l’aloe vera, de l’amifostine, de la supplémentation en glutamine intraveineuse, des facteurs de croissance granulocytaires, du miel, du laser, des antibiotiques
[25] et du sucralfate.
Il n’y a pas de preuve que la chlorhexidine soit plus
efficace qu’un placebo, celle-ci ne doit pas être utilisée comme traitement préventif [26].
Figure 1. Mucite buccale radio-induite de grade 3 NCICTC (ulcérations confluentes, fausses membranes).
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Modalité de la radiothérapie
L’accélération, l’hyper-fractionnement [27] et la dose
totale élevée (80 Gy) augmentent significativement la
toxicité muqueuse, donnant 50-60 % de mucite de
grade 3.
L’irradiation conformationelle, avec ou sans modulation d’intensité, éventuellement guidée par l’image,
assure une meilleure définition des volumes cibles et
permet par conséquent de réduire le volume des tissus
sains irradiés à fortes doses [12]. Les caches focalisés et
cache cervical médian (en RC3D] permettent l’épargne
muqueuse des régions saines.
misées ont observé une diminution significative des
mucites de grade 3 et 4 chez les patients traités par laser
après chimiothérapie aplasiante, pendant le traitement
de conditionnement avant les greffes de cellules souches
hématopoïétiques dans le cadre du traitement des hémopathies malignes. Ainsi dès 1997, Cowen et al. avaient
observé dans une étude randomisée en double aveugle
une diminution significative de l’incidence (p = 0,01) et
de la durée (p = 0,01) des mucites de grade 3 dans le
groupe de patients traités par laser He-Ne (632,8 nm),
par rapport au groupe contrôle [30]. En 2007, Antunes
et al. et Schubert et al. ont observé, dans des études randomisées en double aveugle, les effets préventifs du
laser diode. Antunes et al. rapportent ainsi que 94,7 %
des patients traités avec laser n’ont pas dépassé la mucite
de grade 2, 63,2 % étant au grade 0 ou 1 (sans ulcérations), comparativement à 31,5 % des patients pour le
groupe contrôle (P < 0,001) [31].
L’intérêt du laser de basse énergie a été démontré
plus récemment dans le traitement préventif et curatif
des mucites radio-induites chez des patients traités pour
un cancer des voies aéro-digestives supérieures. Une
première étude multicentrique randomisée, publiée en
1999 par Bensadoun et al, a étudié l’effet du laser He/Ne
sur 30 patients. Conformément à ce qui a été décrit avec
les mucites lors des greffes de cellules souches hématopoïétiques, l’incidence des mucites de grade 3 était de
7,6 % dans le groupe laser contre 35,2 % dans le groupe
contrôle (P < 0,01) [32]. Par la suite, plusieurs types de
lasers de basse énergie ont été évalués dans cette indication. Ainsi, Arora et al. [2008] ont étudié l’effet du laser
He/Ne sur 24 patients traités par radiochimiothérapie
pour des cancers des VADS [33]. Simoes et al. ont com-
Les soins locaux
Un bilan et une mise en état dentaire sont indispensables avant toute chimiothérapie ou radiothérapie au
niveau de la sphère oropharyngée. L’éducation des
patients sur l’hygiène buccale est primordiale. La prescription de bains de bouches au bicarbonate 14/1000
doit être systématique, il est de plus essentiel de prodiguer des conseils au patient quant à leur application.
Des associations d’agents thérapeutiques en bains de
bouche ont démontré des résultats significatifs en termes
de réduction du risque infectieux local [28]. Toutefois,
la prescription à titre préventif d’antifongiques ou d’antiseptiques n’est pas recommandée, leur utilisation systématique serait responsable de l’émergence de souches
résistantes.
Le laser de basse énergie
Le laser de basse énergie (Low-level laser therapy
[LLLT]) correspond à l’application simple et atraumatique d’une source de lumière monochromatique constituée de photons de haute densité. Ce terme regroupe
les lasers hélium-néon d’une puissance de 5 à 200 mW
(He/Ne, longueur d’ondes 632,8 nm) et à diode (longueur d’ondes 650 à 905 nm) qui sont les plus fréquemment utilisés.
Les données expérimentales ont montré que des
faibles doses (10 à 10 3W/m2) sur une courte période (10
à 100 secondes) délivrent un effet macroscopique
durable dans le temps.
Depuis 2007, le groupe « Mucites MASCC/ISOO »
recommande le LLLT [16].
L’intérêt de la photothérapie au laser dans le traitement préventif et curatif des mucites buccales chimio
et/ou radio-induites a été mis en évidence dans plusieurs
études de bonne qualité [29]. Plusieurs études randoBulletin Infirmier du Cancer
Figure 2. Low-level laser therapy [LLLT] ou laser de basse
énergie par voie directe, endo-buccale.
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paré l’effet de deux types de lasers et de deux protocoles d’administration (1 fois/semaine et 3 fois/semaine)
sur 39 patients, He/Ne laser (660 nm, 40 mW/cm) versus He/Ne laser (808 nm, 1 W/cm). Ils rapportent un
meilleur contrôle de l’intensité de la douleur avec le laser
de plus faible énergie avec un protocole de 3
fois/semaine [34]. Zanin et al. ont obtenu des résultats
similaires avec un laser diode 660 nm utilisé 2
fois/semaine, dans une étude portant sur 72 patients
(groupe laser versus groupe contrôle (n = 36) [35].
Les lasers hélium-néon (He/Ne, longueur d’ondes
632,8 nm) et à diode (longueur d’ondes 650 à 905 nm)
sont les plus fréquemment rapportés dans ces indications, comme le laser He/Ne de 660 nm et 685 nm et le
LLLT de 830 nm [36].
Bien que l’intérêt du laser dans les mucites soit maintenant incontestable, la question de la puissance utilisée et du protocole fait actuellement débat. Il semble
que les protocoles sur 2 à 3 jours/semaine soient plus
efficaces que les protocoles proposant une utilisation
par semaine. Simoes et al. ont obtenu de meilleurs résultats avec le laser de plus faible énergie [34]. Ces résultats restent à confirmer et des études supplémentaires
devront préciser les paramètres suivant : le type de laser
et sa longueur d’onde, la puissance et l’énergie administrée par cm2.
Une méta-analyse de 11 études randomisant le LLLT
versus placebo entre 1997 et 2009 (415 patients) révèle
que le LLLT réduit le risque de mucite de 2,45 (CI 1,853,18), réduit la durée (4,38 jours, p = 0,0009) et la sévérité de celle-ci [37].
Traitement curatif
Prise en charge de la douleur et des difficultés
nutritionnelles
La prise en charge de la douleur est bien entendu un
élément majeur. Un traitement antalgique adapté aux
paliers OMS de la douleur doit être systématiquement
prescrit ; les dérivés morphiniques étant fréquemment
le traitement de choix. L’emploi de médicaments antiinflammatoires est également préconisé. En cas de douleurs locales, l’utilisation de topiques anesthésiants, du
type lidocaïne en gel, peut être nécessaire.
La prise en charge nutritionnelle, au mieux par voie
entérale avec gastrostomie doit être anticipée [38], c’est
un impératif dans le cadre de l’optimisation thérapeutique. L’objectif est de maintenir des apports hydriques
et caloriques satisfaisants.
Place du laser de basse énergie
Les recherches in vitro [39] et in vivo ont montré que
le LLLT possède trois propriétés photo-biologiques principales : antalgique, anti-inflammatoire et cicatrisante [40].
Analgésie et inflammation
Le LLLT entraîne une transmission d’électrons responsable de réactions d’oxydoréduction au niveau de
la chaîne respiratoire mitochondriale des cellules. Il en
résulte une augmentation de la production d’énergie
(ATP) par les cytochromes des mitochondries. Le métabolisme de la cellule et ses capacités de prolifération
sont ainsi accélérés.
Au décours des traitements oncologiques, radiothérapie et chimiothérapie des radicaux libres oxygénés
sont créées. Les ROS générés par les traitements anticancéreux agissent, d’une part, directement sur la
muqueuse et les vaisseaux et, d’autre part, indirectement
en déclenchant une réaction inflammatoire locale par
l’activation de facteurs de transcription, comme le NF B
qui représente la voie centrale d’activation de nombreux
gènes des médiateurs de la réaction inflammatoire
Figure 3. Low-level laser therapy [LLLT] ou laser de basse
énergie par voie externe (pour mucite buccale).
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(TNFα, IL1 ou IL6) à l’origine de dommages tissulaires
complexes survenant dans la muqueuse. Des études,
comme celle de Mafra de Lima, démontrent que le laser
diode (GaAs) diminue l’expression des transcrits du
TNFα via le NFκB, dans un modèle expérimental d’inflammation respiratoire induite par les lipopolysaccharides bactériens chez le rat [41]. Il a été démontré que le
laser diode de faible puissance à GaAs (904 nm) réduit
de manière significative la migration cellulaire des polynucléaires neutrophiles dans un modèle expérimental
de péritonite induit par les lipopolysaccharides bactériens. Dans l’étude de Lim et al. (2007), l’irradiation par
le laser 635 nm a permis de mettre en évidence une inhibition du relargage des prostaglandines inflammatoires
(PGE2) et des deux isoformes (1 et 2) de la cyclo-oxygénase.
Les lasers de faible puissance ont par ailleurs une
action antalgique [42] en augmentant la synthèse et le
relargage des endorphines, ainsi qu’en diminuant le
relargage de récepteurs nociceptifs comme la bradykinine et la sérotonine.
mandé pour la prévention des mucites lors de la greffe
de cellules hématopoïétiques [16].
Plusieurs revues systématiques de la littérature attribuent un niveau de preuve élevé au LLLT dans la prévention traitement des mucites radio-induites. L’application de doses de 1 à 6J par point sur la muqueuse
oropharyngée prévient l’apparition des mucites lors des
traitements des cancers oropharyngés. Le LLLT diminue
significativement la douleur, la sévérité et la durée de
l’ulcère en favorisant la cicatrisation des lésions.
Si des essais contrôlés randomisés avec de plus gros
effectifs de patients sont encore attendus pour établir
des protocoles préventifs et curatifs (dose, temps d’application, nombre de séances), la laserthérapie, dénué
d’effets indésirables connus est un soin de support oncologique très prometteur des mucites radio et chimioinduites.
Cicatrisation
Pour le potentiel cicatrisant, França et al. [43] ont étudié l’aspect histologique des effets préventifs et thérapeutiques du laser diode (GaAs) dans des mucites chimio-induites chez le hamster : ils ont observé une
augmentation de l’angiogenèse, du nombre de fibres de
collagène, et de l’organisation du tissu de granulation
dans les groupes traités avec le laser [43], et ce, de
manière plus importante. Ces effets sont plus marqués
dans le groupe thérapeutique que dans le groupe préventif. Il a été en outre montré in vitro un effet du laser
de faible puissance sur la prolifération cellulaire. Au
niveau des cellules de la muqueuse buccale, le laser augmente ainsi la production de collagène des cellules épithéliales de la muqueuse orale et permet une régénération rapide des fibroblastes en myofibroblastes.
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Références
Conclusion
La mucite qui complique les traitements anti-cancéreux est une cause importante d’inconfort, de douleurs,
de mauvaise nutrition, parfois d’infections, d’hospitalisations et de retard de prise en charge. Son traitement
est un challenge pour parvenir au bout des traitements
oncologiques. En 2007, le groupe MASCC-ISOO a actualisé ses recommandations, le LLLT est depuis recomBulletin Infirmier du Cancer
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