Mucites radio- et chimio-induites : actualités sur la - chu

a radiothérapie, exclusive ou postopératoire,
occupe une place fondamentale dans le traite-
ment des cancers des voies aérodigestives supérieures.
La tendance actuelle est à une intensification thérapeu-
tique avec l’association de chimio- et/ou biothérapies
de façon concomitante à la radiothérapie. Ces nouvelles
stratégies, dans une optique curative, s’accompagnent
d’une amélioration de la survie globale, mais aussi d’une
augmentation significative de la toxicité aiguë, en par-
ticulier de mucites oropharyngées [1].
La mucite oropharyngée est une complication fré-
quente des traitements par radiothérapie et/ou chimio-
thérapie des cancers oropharyngés (36 à 100 % en cas
de traitement combiné [2]). Son impact est majeur en
termes de morbidité liée au traitement. Cette toxicité
altère significativement la qualité de vie des patients et
constitue un motif fréquent de recours aux antalgiques
opioïdes, d’hospitalisation et de support nutritionnel par
sonde. À son paroxysme, elle peut constituer un motif
d’interruption des traitements altérant de façon majeure
les résultats en terme de contrôle tumoral [3] grevant le
pronostic vital des patients. La prise en charge de la
mucite, dans un souci d’optimisation thérapeutique, est
une préoccupation majeure des professionnels qui fait
l’objet de recommandations internationales comme celles
du groupe Mucites MASCC/ISOO (Multinational Asso-
ciation of Supportive Care in Cancer/International Society
for Oral Oncology) [4].
L’intensification des traitements oncologiques
proposés dans un but d’amélioration de la survie
des patients atteints de cancers ORL avancés [5]
doit s’accompagner de mesures préventives et thé-
rapeutiques pour pallier aux effets délétères des
mucites aiguës.
Dans ce contexte, le développement de l’usage du
laser basse énergie pourrait apporter une aide précieuse
pour soulager cette toxicité aiguë et mener le traitement
à son terme [6].
L
Mucites radio-
et chimio-induites :
actualités sur la prise
en charge
R.J. Bensadoun, E. Caillot
Service de Radiothérapie, CHU de Poitiers, 2, rue de Milétrie, 86000 Poitiers, France
La mucite est une complication majeure induite par la radiothérapie
et/ou la chimiothérapie dans le traitement des cancers des voies
aérodigestives supérieures. Cette toxicité a un fort retentissement
sur la qualité de vie des patients ainsi que sur la réalisation optimale
des traitements qui leur sont proposés. La physiopathologie, les facteurs
de risque, l’incidence et les conséquences de la mucite seront abordés
dans cette revue. Si sa prise en charge est avant tout symptomatique
(prescription d’un traitement antalgique et support nutritionnel), depuis
quelques années, plusieurs études révèlent que l’utilisation du laser
basse énergie est particulièrement intéressante dans la prévention
et le traitement des mucites radio- et/ou chimio-induites.
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Nouvelles techniques de soins
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Nouvelles techniques de soins
Définition
La mucite radio-induite (comme la mucite chimio-
induite) est définie comme l’altération non seulement de
l’épithélium, mais aussi de l’ensemble de la muqueuse et
du tissu conjonctif sous-jacent, se traduisant par l’appari-
tion d’une ulcération. La phase de cicatrisation est carac-
térisée par l’apparition d’un infiltrat de cellules inflamma-
toires, avec exsudat interstitiel, fibrine et débris cellulaires,
produisant une pseudomembrane qui, lorsqu’elle est hydra-
tée par la salive, peut prendre une couleur blanche ou opa-
lescente, alors qu’une infection en surface peut la faire
apparaître jaune ou verdâtre. Il est facile, dans ce cas, de
la confondre avec une infection à Candida, d’autant qu’un
ulcère dû à une mucite radio-induite peut être surinfecté
à Candida [7]. Alors que l’ulcère s’élargit, il se connecte
aux ulcères adjacents, produisant un aspect de pseudo-
membranes confluentes. La régénération des cellules
entraîne une ré-épithélialisation et la résolution de l’ulcère ;
mais les processus de cicatrisation seront d’autant plus longs
et difficiles qu’il existe une surinfection et que l’ulcère est
large et profond. Lorsque l’ulcère est très profond, la cica-
trisation peut se faire en un tissu de granulome. En fonc-
tion de la gravité de la mucite précoce, la muqueuse résul-
tante, à distance de la radiothérapie, peut apparaître
quasiment normale, mais le plus souvent, elle est plus pâle,
atrophique ; parfois même, la cicatrisation ne se fait pas,
ce qui peut entraîner une radionécrose muqueuse.
Physiopathologie
En raison de leur pouvoir mitotique rapide, les cellules
de la muqueuse buccale sont des cibles naturelles des
agents cytotoxiques produits par les traitements antican-
céreux. Des progrès ont été réalisés ces dernières années
dans la compréhension de la physiopathologie conduisant
aux mucites. L’American Cancer Society (Sonis) a proposé
un schéma d’évolution de la radiomucite en cinq phases :
initialisation, potentialisation, amplification du signal, ulcé-
ration avec inflammation, et enfin cicatrisation [8].
Initialisation
Les traitements oncologiques chimiothérapie et radio-
thérapie génèrent des radicaux libres (i ou ROS). Les
ROS ont deux actions : directe par dommage direct sur
les cellules, tissus et vaisseaux, indirecte par l’activation
de facteurs de transcription.
Potentialisation et production
de médiateurs actifs
L’apoptose cellulaire est déclenchée directement
par les ROS du fait des dommages à l’ADN qu’ils
entraînent.
D’autre part, l’activation indirecte de facteurs de trans-
cription tels que le NFκb déclenche une cascade de réac-
tions cellulaires. En effet, NFκb est responsable de l’ac-
tivation de nombreux gènes qui produisent le TNFα,
l’IL1b, l’IL6. Ces cytokines entraînent des dommages tis-
sulaires et l’apoptose. NFκb active également la voie
cyclo-oxygénase 2 (COX 2) et donc l’angiogenèse. NFκb
n’est pas la seule voie de destruction cellulaire ; les ROS
activent aussi la sphingomyélinase et la céramide syn-
thase, entraînant l’apoptose.
Par ailleurs, la lyse de fibronectine provenant du tissu
conjonctif entraîne une activation macrophagique indui-
sant la production d’une métalloprotéinase de la matrice
et donc des dommages cellulaires, puis à nouveau l’ac-
tivation du TNFα. Tous ces phénomènes aboutissent à
une formation et à une potentialisation de médiateurs à
l’origine de dommages tissulaires complexes à tous les
niveaux de la muqueuse.
Signal et amplification
Une série de rétrocontrôles positifs médiés par les
cytokines telles que le TNFαactive de nombreuses voies
telles que les voies de la céramide et de la caspase, entre-
tenant la production de TNFα, d’IL1b et d’IL6.
Il se produit par conséquent une véritable accéléra-
tion et amplification du processus biologique au sein du
tissu conduisant à l’ulcération.
Ulcération
La colonisation bactérienne du tissu ulcéré et l’acti-
vation macrophagique qui en résulte augmentent la pro-
duction de TNFα, d’IL1b et d’IL6. L’amplification de ces
cytokines est responsable de l’inflammation et des dou-
leurs. Les bactéries entraînent des dommages directs sur
les cellules, et chez les patients immunodéprimés ou en
cours de chimiothérapie concomitante augmentent le
risque infectieux et le risque de septicémie.
La modification de la composition et de la quantité
de salive semble potentialiser la cytotoxicité et diminuer
la capacité des tissus à cicatriser.
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Cicatrisation
Les phénomènes de cicatrisation semblent débuter
par un signal venant de la matrice extracellulaire entraî-
nant une prolifération, une différenciation épithéliale et
le rétablissement de la flore microbienne locale. Après
la phase de cicatrisation, la muqueuse apparaît normale,
mais ce n’est qu’une apparence : elle a été altérée de
façon significative et il persiste une néovascularisation
résiduelle ; elle est plus fragile et sensible aux agressions
cytotoxiques, elle est donc à risque plus élevé de mucite
grave pour des épisodes futurs.
Prévalence
et facteurs de risque
Selon le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
et le National Cancer Institute (NCI), les toxicités aiguës
de la radiothérapie apparaissent dans les 90 jours sui-
vant le début de l’irradiation [9].
Le développement des mucites dépend de plusieurs
facteurs liés aux thérapeutiques et aux caractéristiques
du patient. La prévalence peut aller jusqu’à 100 % en cas
de traitement par radio- et chimiothérapie concomitante
[10]. Certains facteurs ont été identifiés quand d’autres
restent obscurs [11].
La nature des traitements systémiques associés à l’ir-
radiation, leur dose et le programme d’administration
conditionnent le risque de mucite. Les modalités d’irra-
diation, le volume irradié, la dose par séance et la dose
totale, et l’utilisation de chimiothérapies concomitantes
influencent aussi le risque de toxicité [12].
Les études suggèrent que le risque de toxicité est en
partie déterminé par l’âge, l’indice de masse corporelle,
le genre [13], l’altération de la production salivaire.
La tumeur elle-même comme les comorbidités (dia-
bète, insuffisance rénale) ont un impact sur le risque de
mucite. Le tabagisme associé à une radiothérapie aug-
mente significativement l’intensité des mucites radio-
induites [14].
Il semble de plus en plus clair qu’il existe des déter-
minants génétiques à l’apparition de mucites. En effet,
des polymorphismes génétiques ont été identifiés asso-
ciés au métabolisme de certains agents cytotoxiques. Un
polymorphisme du gène codant un médiateur inflam-
matoire tel que TNFαest impliqué dans le risque de
mucite chez les patients receveurs d’une greffe de cel-
lules souches [15].
Par conséquent, l’étude du rôle des cytokines impli-
quées dans les mucites peut être d’un grand intérêt en
thérapeutique.
La flore buccale est considérée comme jouant un rôle
secondaire dans la physiopathologie des mucites. Tou-
tefois, la colonisation bactérienne augmente la sévérité
des mucites et retarde la cicatrisation.
Évaluation
L’évaluation clinique de la sévérité des mucites est
réalisée par des classifications validées [16]. Il est néces-
saire, en effet, pour pouvoir mener des études cliniques
fiables et comparables, de classer en différents stades de
sévérité l’atteinte tissulaire observable cliniquement et
de créer des échelles reproductibles, adaptées à l’évolu-
tion de cette complication. Deux classifications appa-
raissent comme les plus utilisées par les professionnels
(tableau 1) :
Nouvelles techniques de soins
Classification du NCI-CTC (et du RTOG) Classification de l’OMS
Grade 0 Pas de mucite Pas de mucite
Grade 1 Érythème de la muqueuse Érythème, sensation désagréable (douleur)
Grade 2 Plaques pseudo-membraneuses Érythème, ulcères, alimentation
< 1,5 cm et non-confluentes solide possible
Grade 3 Plaques pseudo-membraneuses Ulcères, alimentation liquide
confluentes > 1,5 cm uniquement possible
Grade 4 Ulcération avec nécrose Alimentation per os impossible,
alimentation entérale ou parentérale
obligatoire
Tableau 1. Classification des mucites radio-induites
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– la classification du National Cancer Institute -Common
Toxicity Criteria (NCI-CTC)- validée par le RTOG ;
– la classification de l’Organisation mondiale de la Santé.
Conséquences
La mucite a des conséquences cliniques et écono-
miques [17].
Cliniques
Les symptômes de la mucite sont multiples : dou-
leurs, brûlures, gêne gingivale, difficultés d’alimenta-
tion, altération du goût [18].
La mucite détruit l’épithélium buccal et inhibe son
renouvellement aboutissant à une atrophie épithéliale
qui facilite l’adhésion et l’invasion de Candida albicans
[19]. Associée à cela, la radiothérapie externe est res-
ponsable d’une hyposialie, voire d’une asialie débutante
aux alentours de la troisième semaine de traitement. Or,
le flux salivaire et la composition même de la salive jouent
un rôle prépondérant dans la lutte contre la candidose
oropharyngée. La radiothérapie externe est également
fréquemment associée à la chimiothérapie qui peut être
responsable d’une baisse de l’immunité et qui est sou-
vent source d’une antibiothérapie, cette dernière peut
être la cause d’une destruction de la flore buccale et donc
faciliter la colonisation par Candida albicans. Il existe
un risque d’extension systémique de la levure alors res-
ponsable d’une septicémie pouvant conduire à un sep-
sis sévère voire à un choc septique et aboutir au décès.
Économiques
Une mucite de grade 3-4 augmente significativement
le risque de douleur sévère (54 % vs 6 % ; p < 0,001) et la
perte de poids de plus de 5 kg (60 % vs 17 % ; p < 0,001)
par rapport à une mucite grade 1-2 [20]. L’altération du
statut OMS et les difficultés alimentaires significativement
diminuées dans les stades sévères sont à l’origine d’hos-
pitalisations. Ces soins de support augmentent le coût de
la prise en charge globale du patient, et ce de manière
proportionnelle à la sévérité de la mucite.
Prise en charge
Traitement préventif
Différentes interventions thérapeutiques ont montré
un bénéfice dans la prévention et le contrôle de la sévé-
rité des mucites associés aux traitements oncologiques
[21]. Leur niveau de preuve variable implique que le
bénéfice pourrait être spécifique selon le type de can-
cer et le type de traitement. D’autres études avec un
nombre suffisant de patients sont nécessaires afin d’éta-
blir des recommandations selon la pathologie et le trai-
tement. En pratique, la cryothérapie et les facteurs de
croissance kératinocytaires ont fait la preuve de leur effi-
cacité dans la prévention des mucites.
La cryothérapie est indiquée chez les patients qui
reçoivent un bolus de chimiothérapie à courte demi-vie
(5FU ou melphalan) [22].
Le palifermin (Kepivance®), une protéine analogue
au facteur de croissance des kératinocytes naturels
(KGF), obtenue par biotechnologie, a fourni des résul-
tats intéressants dans la prise en charge des mucites
sévères liées aux traitements de conditionnement réali-
sés avant les greffes de cellules souches hématopoïé-
tiques [23] ainsi que chez les patients traités par 5-fluoro-
uracile pour un cancer colo-rectal métastatique [24]. Ce
produit injectable est en cours d’évaluation pour les
mucites liées aux traitements des cancers buccaux.
Le niveau de preuve est plus faible quant au béné-
fice de l’aloe vera, de l’amifostine, de la supplémenta-
tion en glutamine intraveineuse, des facteurs de crois-
sance granulocytaires, du miel, du laser, des antibiotiques
[25] et du sucralfate.
Il n’y a pas de preuve que la chlorhexidine soit plus
efficace qu’un placebo, celle-ci ne doit pas être utili-
sée comme traitement préventif [26].
Nouvelles techniques de soins
Figure 1. Mucite buccale radio-induite de grade 3 NCI-
CTC (ulcérations confluentes, fausses membranes).
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Modalité de la radiothérapie
L’accélération, l’hyper-fractionnement [27] et la dose
totale élevée (80 Gy) augmentent significativement la
toxicité muqueuse, donnant 50-60 % de mucite de
grade 3.
L’irradiation conformationelle, avec ou sans modu-
lation d’intensité, éventuellement guidée par l’image,
assure une meilleure définition des volumes cibles et
permet par conséquent de réduire le volume des tissus
sains irradiés à fortes doses [12]. Les caches focalisés et
cache cervical médian (en RC3D] permettent l’épargne
muqueuse des régions saines.
Les soins locaux
Un bilan et une mise en état dentaire sont indispen-
sables avant toute chimiothérapie ou radiothérapie au
niveau de la sphère oropharyngée. L’éducation des
patients sur l’hygiène buccale est primordiale. La pres-
cription de bains de bouches au bicarbonate 14/1000
doit être systématique, il est de plus essentiel de prodi-
guer des conseils au patient quant à leur application.
Des associations d’agents thérapeutiques en bains de
bouche ont démontré des résultats significatifs en termes
de réduction du risque infectieux local [28]. Toutefois,
la prescription à titre préventif d’antifongiques ou d’an-
tiseptiques n’est pas recommandée, leur utilisation sys-
tématique serait responsable de l’émergence de souches
résistantes.
Le laser de basse énergie
Le laser de basse énergie (Low-level laser therapy
[LLLT]) correspond à l’application simple et atrauma-
tique d’une source de lumière monochromatique consti-
tuée de photons de haute densité. Ce terme regroupe
les lasers hélium-néon d’une puissance de 5 à 200 mW
(He/Ne, longueur d’ondes 632,8 nm) et à diode (lon-
gueur d’ondes 650 à 905 nm) qui sont les plus fré-
quemment utilisés.
Les données expérimentales ont montré que des
faibles doses (10 à 103W/m2) sur une courte période (10
à 100 secondes) délivrent un effet macroscopique
durable dans le temps.
Depuis 2007, le groupe « Mucites MASCC/ISOO »
recommande le LLLT [16].
L’intérêt de la photothérapie au laser dans le traite-
ment préventif et curatif des mucites buccales chimio
et/ou radio-induites a été mis en évidence dans plusieurs
études de bonne qualité [29]. Plusieurs études rando-
misées ont observé une diminution significative des
mucites de grade 3 et 4 chez les patients traités par laser
après chimiothérapie aplasiante, pendant le traitement
de conditionnement avant les greffes de cellules souches
hématopoïétiques dans le cadre du traitement des hémo-
pathies malignes. Ainsi dès 1997, Cowen et al. avaient
observé dans une étude randomisée en double aveugle
une diminution significative de l’incidence (p = 0,01) et
de la durée (p = 0,01) des mucites de grade 3 dans le
groupe de patients traités par laser He-Ne (632,8 nm),
par rapport au groupe contrôle [30]. En 2007, Antunes
et al. et Schubert et al. ont observé, dans des études ran-
domisées en double aveugle, les effets préventifs du
laser diode. Antunes et al. rapportent ainsi que 94,7 %
des patients traités avec laser n’ont pas dépassé la mucite
de grade 2, 63,2 % étant au grade 0 ou 1 (sans ulcéra-
tions), comparativement à 31,5 % des patients pour le
groupe contrôle (P < 0,001) [31].
L’intérêt du laser de basse énergie a été démontré
plus récemment dans le traitement préventif et curatif
des mucites radio-induites chez des patients traités pour
un cancer des voies aéro-digestives supérieures. Une
première étude multicentrique randomisée, publiée en
1999 par Bensadoun et al, a étudié l’effet du laser He/Ne
sur 30 patients. Conformément à ce qui a été décrit avec
les mucites lors des greffes de cellules souches héma-
topoïétiques, l’incidence des mucites de grade 3 était de
7,6 % dans le groupe laser contre 35,2 % dans le groupe
contrôle (P < 0,01) [32]. Par la suite, plusieurs types de
lasers de basse énergie ont été évalués dans cette indi-
cation. Ainsi, Arora et al. [2008] ont étudié l’effet du laser
He/Ne sur 24 patients traités par radiochimiothérapie
pour des cancers des VADS [33]. Simoes et al. ont com-
Nouvelles techniques de soins
Figure 2. Low-level laser therapy [LLLT] ou laser de basse
énergie par voie directe, endo-buccale.
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