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2016-2017 Pharmacocinétique partie 3
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Pharmacocinétique (partie 3)
– UE X: Pharmacologie–
Semaine : n°27 (du 24/04/2017 au
28/04/2017
Date : 27/04/2017
Heure : de 10h30 à
12h30
Professeur : Pr. Carrié
Binôme : n°48
Correcteur : n°22
Remarques du professeur :
• Retenir les principes de la pharmacocinétique avec les différentes variables
• Retenir les principes des modèles, la relation des paramètres les uns par rapport aux autres
• Savoir les notions de fenêtre thérapeutique, d'aire sous la courbe.
PLAN DU COURS
IV) Détermination des paramètres pharmacocinétiques
A) Détermination de la demi-vie d'élimination
B) Détermination de l'aire sous la courbe
1) Méthode des trapèzes
2) Méthode mathématique
M
M
MODELE MONO
ODELE MONO
ODELE MONO-
-
-COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
M
M
MODELE BI
ODELE BI
ODELE BI-
-
-COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
V
V
VOIE ORALE
OIE ORALE
OIE ORALE
C) Biodisponibilité
1) Résorption
2) Effet de premier passage
3) Biodisponibilité absolue
D) Distribution
1) Fixation aux protéines plasmatiques
2) Détermination du volume de distribution initial
E) Clairance plasmatique totale
V) Pharmacocinétique en continu
VI) Pharmacocinétique en administration répétée
I) Détermination des paramètres pharmacocinétiques
A) Détermination de la demi-vie d'élimination
B) Détermination de l'aire sous la courbe

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• Définition :
« Surface délimitée par les axes et la courbe des concentrations sanguines ou plasmatiques du médicament en
fonction du temps. Elle peut être limitée à un temps donné ou extrapolée à l'infini ».
Évolution de la concentration de 0 à l'infini = mesure la quantité totale de substance ayant circulé dans l'organisme
→ exposition du patient au médicament.
L'aire sous la courbe est un paramètre pharmacocinétique très important pour de nouvelles évaluations.
• Déterminations
A partir de la courbe tracée « point par point » : méthode des trapèzes
A partir de la courbe lissée : intégrale de 0 à l'infini
1) Méthode des trapèzes
Quand on reçoit un médicament, on trace la courbe des concentrations : chaque point représente un prélèvement.
Pour calculer l'aire sous la courbe, on prend des morceaux représentés par des trapèzes. Puis, on calcule l'aire des
différents trapèzes tracés dans la courbe.
L'aire du trapèze est approximée :
Au niveau de la courbe, au point 8 on a une surface particulière :
Ke : constante d'élimination.
On aura l'aire totale d'exposition entre 0 et +l'infini : c'est la somme de toutes les aires mesurées sous notre courbe.
Formule générale :
Aire du trapèze au point i :
Cette formule peut être extrapolée de l'origine à l'infini. On aura la relation mathématique globale :

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Ct : dernière concentration disponible
β : constante de vitesse de la phase terminale d'élimination
Si la concentration est exprimée en µg/mL, Ke en h-1 alors AUC est exprimée en µg.h.mL-1
2) Méthode mathématique
Après lissage de la courbe, on prend l'intégrale de l'équation obtenue de 0 à l'infini.
M
M
MODELE MONO
ODELE MONO
ODELE MONO-
-
-COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
L'aire sous la courbe correspond à l'intégrale de la formule avec A = concentration initiale = C0
L'intégrale représente la somme de 0 à l'infini de cette fonction.
On prend l'équation à l'infini – l'équation quand t = 0.
A l'infini -t tend vers l'infini, on soustrait avec t = 0. Pour la première la puissance d'exponentielle tend vers l'infini.
α * t = α * 0 = 0 donc la puissance de l'exponentielle est égale à 0.
Ainsi, e0 = 1 et e-∞ = 0. Le premier crochet devient égal à 0. Il nous reste le second seulement.
Au final l'aire sous la courbe entre 0 et l'infini est égale à :
M
M
MODELE BI
ODELE BI
ODELE BI-
-
-COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
COMPARTIMENTAL
La concentration à l'instant t est la somme de deux fonctions : de la phase de distribution et de la phase
d'élimination.
La primitive d'une somme est la somme des primitives. On trouve avec la méthode du dessus l'équation suivante :
V
V
VOIE ORALE
OIE ORALE
OIE ORALE
On a l'existence d'une phase de résorption. Cette phase de résorption se soustrait à la phase d'élimination.
Selon le modèle on aura :
D/γ: phase de résorption avec γ = constante de résorption
Le calcul de l'aire sous la courbe nous permet d'évaluer :

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• la biodisponibilité d'un médicament,
• la clairance c'est-à-dire sa résorption,
• les effets de premier passage hépatique grâce aux aires sous la courbe
C) Biodisponibilité
Définition : fraction d'un médicament qui entre dans l'organisme et atteint la circulation générale.
Elle dépend de différents paramètres :
– Propriétés physico-chimiques du médicament
– La voie d'administration : on aura différents phénomènes qui entrent en jeu
• Voie IV = biodisponibilité près de la dose injectée au patient
– La forme galénique
Les facteurs influençants
– Phénomène de résorption va jouer sur la biodisponibilité du principe actif selon la voie d'administration
• Voie entérale : rectale, orale, buccale on passe différentes muqueuses avant d'aller dans la circulation
• Voie cutanéo-muqueuse : transdermique, nasale, pulmonaire
• Voie parentérale : intramusculaire, sous cutanée
– Effet de premier passage hépatique
Dans la voie intra-artérielle : on injecte le principe actif dans le sang artériel qui va directement dans les tissu donc
la biodisponibilité est de 100%
Pour une IV : on va vers le cœur, les poumons où on aura un effet de premier passage pulmonaire donc la
biodisponibilité n'est pas égale à 100%. Les fumeurs ont un effet de premier passage pulmonaire plus important
que les autres personnes.
1) Résorption
Ce mécanisme dépend :
– du pKa du principe actif,
– du pH du milieu,
– de l'état de la membrane à traverser
Pour la plupart des médicaments on a une diffusion passive, la forme non ionisée est principalement résorbée. Si le
médicament se trouve toujours à un état ionisé dans l'organisme, il y a peu de médicament qui passera au final
dans l'organisme.

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Pour les acides, pour savoir la proportion de forme ionisée ou non on utilise la loi d'Henderson-Hasselbach :
Acides : pH = pKa + log ([forme ionisée}/[forme non ionisée])
Bases : pH = pKa + log ([forme non ionisée]/[forme ionisée])
Quand le pKa est égal au pH du milieu, on a un équilibre entre les formes ionisée et non ionisée. Pour les acides, si
le pH est inférieur au pKa, la forme non ionisée sera majoritaire. C'est le contraire pour les bases.
Exemple du système digestif
Si on administre un PA par voie orale. L'estomac est à pH 2.
L'acide salicylique a un pKa de 3. A un pH inférieur à 3, l'acide salicylique n'est pas ionisé mais quand c'est
supérieur il se déprotone et se retrouve sous forme ionisée. Dans l'estomac on aura plus de 50% de forme non
ionisée, il sera bien absorbé. Si la vidange gastrique est très rapide, l'acide salicylique ne sera pas totalement
résorbé au niveau de l'estomac et va dans l'intestin grêle, où on a un pH de 6. L'acide salicylique sera sous forme
COO- donc il ne sera pas absorbé et sera éliminé par voie urinaire.
C'est le contraire pour la caféine. La caféine est majoritairement protonée quand le pH est inférieur à 10. La
forme non ionisée est majoritaire quand le pH sera supérieur à 10.
A pH acide, elle sera surtout sous forme ionisée. Ainsi, dans l'estomac, la caféine ne va pas être absorbée.
A pH de 7-8, comme dans le colon, la forme non ionisée sera plus importante donc la caféine sera bien résorbée.
Facteurs limitants :
– Lipo-solubilité du PA : si le médicament n'est pas liposoluble il ne sera pas absorbé
– Dissolution du PA
– Vascularisation et débit sanguin : si on a un bon débit sanguin, on aura un renouvellement important donc
la diffusion se fera bien et on aura une bonne résorption. Si on a une mauvaise vascularisation, la
résorption sera diminuée.
→ La forme liposoluble est majoritairement résorbée.
Éléments perturbateurs :
– Interactions (médicamenteuses, alimentation) : elles jouent sur les concentrations et on peut avoir des
compétitions entre acide-base qui se protone/déprotonne l'une l'autre
– État physiologique du patient (pathologie, âge...)
2) Effet de premier passage
• Définition :
Perte de médicament par le métabolisme avant la distribution au niveau du site d'action. Il entraine une diminution
des taux circulants du PA et de son efficacité thérapeutique.
En fonction de la voie d'administration on a différents effets qui vont intervenir :