Modélisation en biologie systémique
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Modélisation en biologie systémique [email protected] TIMC-IMAG 2013 Plan du cours • Introduction : Biologie systémique, modélisation, ... • Systèmes dynamiques, bifurcations, cycle cellulaire • Abstractions discrètes, réseaux génétiques • Modèles stochastiques, phage λ • ... ? Cours 1 : Introduction • Partie 1 : rappels de bio, mécanismes fondamentaux • Partie 2 : vers la complexité... • Réseaux, etc... • Partie 3 : • Biologie systémique • Complexité, réductionnisme... • Pourquoi modéliser...? Quels formalismes ? Les processus cellulaires fondamentaux Universels : • Réplication de l’ADN • Expression des gènes • transcription • traduction • Certaines parties du métabolisme Qu'est-ce qu'un gène ? • "Genes are instruction manuals for our bodies. They are the directions for building all the proteins that make our bodies function" http://learn.genetics.utah.edu/content/begin/dna/tour_gene.html • "A gene is the basic physical and functional unit of heredity. Genes, which are made up of DNA, act as instructions to make molecules called proteins." http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/basics/gene • Gène : facteur héréditaire, transmis de génération en génération. • Les gènes fixent le répertoire des protéines d'un individu The language of God (2000) • 26 juin 2000, Maison Blanche : annonce de l’ébauche de la séquence du génome humain • Bill Clinton, président des USA : “Today we are learning the language in which God created life...” • Francis Collins, directeur du National Human Genome Research Institute (NHGRI) : « It's a happy day for the world. It is humbling for me, and awe-inspiring, to realize that we have caught the first glimpse of our own instruction book, previously known only to God.» 7 Génome, Transcriptome, Protéome Génome ADN Transcriptome ARNm Protéome Protéines Métabolome Métabolites Réaction biochimique • Site actif : reconnaissance moléculaire • Substrat, produit Les enzymes sélectionnent certaines réactions 1. Réseaux métaboliques • Transformation d’une molécule en une autre → conservation de la masse totale • Analogie hydraulique Le métabolisme est organisé par les enzymes Réseau métabolique E5 M2 M25 E18 M9 E19 M32 M28 Pathway b M33 E21 G. Curien, CEA grenoble Pathway a E19 E21 Figure 2 : Système TILV avec une analogie hydraulique M26 E20 E20 M29 E22 E22 M34 M30 E25 M37 E26 M40 E28 M39 E27 M38 E24 M35 E23 M31 Régulation : inhibition par le produit final Les enzymes régulatrices sont souvent en tout début de voie Boucle de rétroaction (négative) Régulations métaboliques • Compétition pour un même site (inhibition) • Allostérie : l'effecteur agit sur un autre site que le site catalytique de la protéine. Ex : hémoglobine, ATCase Transition allostérique E5 M2 M25 E18 M9 E19 M32 M28 Pathway b M33 E21 G. Curien, CEA grenoble Pathway a E19 E21 Figure 2 : Système TILV avec une analogie hydraulique M26 E20 E20 M29 E22 E22 M34 M30 E25 M37 E26 M40 E28 M39 E27 M38 E24 M35 E23 M31 2. Régulation & contrôle génétique • Dans une cellule donnée à un instant donné, tous les gènes ne sont pas exprimés. - Gènes constitutifs, gènes inductibles. - Schéma d’expression (expression pattern) • Les gènes exprimés ne le sont pas tous à la même vitesse. • Le taux d'expression de certains gènes dépend des conditions environnementales, du type cellulaire, ou de l'état de développement de l’organisme. Régulation & contrôle génétique • Différents types cellulaires. Différenciation : multistationnarité, mémoire • Homéostasie : maintenir un niveau constant en dépit de variations environnementales. • Contrôle - adapter la production ou l'activité de protéines au contexte environnemental. Opéron lac : contrôle négatif Trois mécanismes moléculaires de répression Interaction régulatrice • Sites régulateurs sur l'ADN • Protéines régulatrices Génome = {gènes} + {régions régulatrices} + {sites ayant d’autres fonctions (réplication, …)} Etat d’expression du génome d’une cellule → protéome → réseaux d'interaction → Phénotype cellulaire • Cellules différenciées • Réponse à une perturbation environnementale : changement du niveau d’expression de certains gènes. Contrôle de la quantité de protéines • Contrôle de la production • Dégradation spontanée (→ durée de vie) • Contrôle de la dégradation : dégradation active (voie du protéasome) • Rien n’est statique dans une cellule, tout se renouvelle continuellement → Dynamique Catégories de mécanismes de régulation • contrôle de la concentration en protéine en un lieu donné (production/dégradation, transport) • contrôle de l'activité • contrôle de l'accessibilité des substrats ou de la disponibilité des enzymes. Exemple : compaction de l’ADN → sites non accessibles 3. Signalisation • Action directe sur l’ADN : la molécule-signal entre dans la cellule (perméabilité) et interagit avec une protéine régulatrice ou même directement avec l’ADN. (opéron lactose) • Voie de signalisation : la molécule-signal ne pénètre pas dans la cellule → capteur membranaire, changement conformationnel, cascade de réactions cytoplasmiques, jusqu’au noyau (ADN) ou autre lieu cellulaire. → transduction du signal Transduction du signal • Récepteurs dans la membrane plasmique • Cascade de réactions pour transmettre l'info à l'intérieur de la cellule (souvent dans le noyau) • Exemple : cascade de type MAP Kinase (MAP = Mitogen-activated protein) Molecular switches Voie de signalisation NF-κB Théorie synthétique de l’évolution Environnement Génotype Phénotype Interaction → sélection naturelle Reproduction → mutations Environnement Génotype, phénotype... • Le génotype d'un individu est la composition allélique de tous les gènes d'un individu. • Un caractère, pour un organisme vivant, est un de ses aspects anatomique, physiologique, moléculaire ou comportemental, qui peut-être analysé. • Un trait de caractère (ou trait phénotypique) désigne une variation d'un caractère (par exemple : des cheveux blonds). • L'ensemble des caractères d'un organisme vivant constitue son phénotype. Le déterminisme génétique • “L'information est contenue dans les gènes” • Relation causale directe entre gène et caractère phénotypique héréditaire • Typiquement : Maladies monogéniques • “l'ADN contient un programme génétique” • Projet Génome Humain, déchiffrer le 'livre de la vie' • R. Dawkins, Le gène égoïste (The Selfish Gene)
