Stratégie dans le cancer du sein métastatique

Stratégie dans le cancer du sein
métastatique
Nouveaux référentiels de prise en charge
•Dr Cristian Villanueva
•Centre Hospitalier Universitaire, Hôpital Jean Minjoz, Besançon, France
CONSIDÉRATIONS
GÉNÉRALES
OUI
BIOPSIE de la récidive métastatique
IB
98 %
Longues survivantes
OUI
ABC durablement stable, une imagerie mammaire devrait continuer Avis
53%
à être réalisé de manière régulière.
d’experts
L’ablation de la tumeur primitive chez les patientes ayant un cancer 1B
du sein stade IV de novo n’a pas montré un prolongement de la
survie, à l’exception des patientes ayant des métastases osseuses
exclusives
70%
Une partie non négligeable des patientes ayant un ABC, comme par Avis
91%
exemple celles ayant une maladie oligo-métastatique ou une masse d’experts
tumorale faible très sensibles aux traitements systémiques, peut être
mise en rémission complète et avoir une survie longue.
Une approche pluridisciplinaire, comprenant des traitements
locorégionaux à visée curative, devraient être envisagés pour ces
patientes.
Les patientes ayant un ABC et une maladie stable traitées dans le Avis
82%
cadre d’une ‘maladie chronique”, devraient pouvoir bénéficier d’une d’experts
reconstruction mammaire.
MALADIE OLIGOMETASTATIQUE
La maladie oligométastatique est définie comme une maladie
avec un faible volume et un nombre limité de
lésions métastatiques (jusqu’à 5 et pas nécessairement dans
le même organe), potentiellement éligible pour un traitement
local destiné à obtenir une rémission complète.
OUI
Avis
d’experts
78 %
• L’hormonothérapie est l’option préférentielle
pour les tumeurs RH+, même en présence de
maladie viscérale, à moins qu’il n’y ait une
flambée viscérale ou une preuve
d’hormonorésistance
(LoE: IA Expert opinion).
•
ESO-ESMO 3ndinternational consensus guidelines for ABC 3 2015
Visceral crisis
• VISCERAL CRISIS is defined as severe organ dysfunction
as assessed by signs and symptoms, laboratory
studies, and rapid progression of disease.
Visceral crisis is not the mere presence of visceral
metastases but implies important visceral compromise
leading to a clinical indication for a more rapidly
efficacious therapy, particularly since another
treatment option at progression will probably not be
possible.
(LoE: Expert opinion).
•
ESO-ESMO 2ndinternational consensus guidelines for ABC 2 Cardoso et a
Annals Oncology
Aromatase inhibitor > Tamoxifene
Lorna Gibson et al: Cochrane Breast
Cancer Group 2009
Letrozole > Tam
Mouridsen JCO 2001
Anastrozole > Tam
Bonneterre Cancer 2001
Exemestane > Tam
Parideans JCO 2008
Riemsma Breast Cancer Res Treat (2010) 123:9–24
Patientes préménopausées
OUI
Chez les patientes préménopausées, l’hormonothérapie ajoutée 1B
peut être IA ou tamoxifène en fonction de la durée et du type
d’hormonothérapie adjuvante. Un IA nécessite absolument une
suppression ovarienne.
Le fulvestrant est également une option valable, mais exige
également une suppression ovarienne.
93%
CASTRATION CHIRURGICALE
OUI
La suppression ovarienne chirurgicale assure une suppression Avis
oestrogénique adéquate et une contraception, évite une d’experts
rebond tumoral initial comme avec les agonistes de la LHRH,
et accroît, l’éligibilité dans les essais cliniques
90,7 %
Fulvestrant versus anastrozole
Etude FIRST
Clinical benefit rate
Fulvestrant 500 mg
% (total with CB/n)
Anastrozole 1 mg
% (total with CB/n)
Odds ratio
(95% CI)
72,5%
(74/102)
67,0%
1,30
(69/103)
(0,72-2,38)
• SSP
– 13,1 versus 23,4 mois
– HR = 0,68 (0,47 – 0,92) p = 0,01
•
SG


48,4 versus 54,1 mois
HR = 0,70 (0,50 – 0,98)p = 0,041
JFR. Robertson et al., SABCS 2014, S6-04
P-value
0,386
Absolute
difference
(95% CI)
5,6%
(-7,8% ; 15,8%)
Key Eligibility
• Post-menopausal women with
HR+/HER2- mBC
• No prior (neo)adjuvant endocrine
therapy
• 1 prior line of chemotherapy
allowed
• Pts with prior hormonal
therapy are excluded
• Stratify by LA or mBC, prior
chemotherapy, and measurable or
non-measurable disease
Randomization 1:1
• FALCON: Phase III Study of Fulvestrant vs Anastrozole in
HR+ BC Patients with no Prior Hormonal Therapy
Fulvestrant (500 mg IM)
+ Placebo
N=450
Anastrozole 1mg QD PO
+ Placebo
Milestones:
• Enrollment Status: Completed Aug 2014
• Primary endpoint: PFS analysis @ 306 events
(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01602380)
•
1o endpt
PFS
•
•
•
•
•
•
•
2o endpts
OS
ORR
DoR
DCR
CBR
HRQoL
Safety
ER+/HER2- metastatic breast cancer
• The preferred 1st line ET for postmenopausal
patients is an aromatase inhibitor or tamoxifen,
depending on type and duration of adjuvant ET.
(LoE: 1 A)
Fulvestrant HD is also an alternative option. (LoE:
1 B)
AI + everolimus is also an option after
progression on a
non-steroidal AI. (LoE: 1 B)
PALBOCICLIB
OUI
L’addition du palbociclib, inhibiteur CDK 4/6, à un IA en 1ère
ligne chez les patientes ménopausées apporte un bénéfice
important en PFS dans une étude randomisée de phase II. Les
résultats de l’étude de phase III sont attendus avant qu’il puisse
être considéré comme une option thérapeutique recommandée.
51,2 %
PALOMA 3- Progression-free Survival.
ATU c
PALBOCICLIB est indiqué en
association à FULVESTRANT
CSM
RH+ HER 21-Ménopausée
2-Ayant reçu préalablement un
IA et everolimus
3-Absence de propagation
viscérale symptomatique
4-Pas d’inclusion possible dans
un essai clinique
5-Absence d’alternative
thérapeutique appropiée
IB
Turner NC et al. N Engl J Med 2015;373:209-219.
Current Ongoing Trials in HR+ Breast Cancer post Menopausal
Adjuvant
• PENELOPE-B
First line
Second line
(or adj
<12m)
Third line
NSAI based
• PALOMA-2
• MONALEESA-2
• MONALEESA-7
(premenopausal)
• MONARCH-3
Fulvestrant based
• MONALEESA-3
• MONARCH-2
Fulvestrant based
• SOLAR-1
Fulvestrant based
• BELLE-2
• PALOMA-3
Other
• PEARL (with exemestane vs chemo)
• MONARCH-1 (single agent)
Recommendation 2: sequential chemotherapy is
preferable to combination chemotherapy
A Partridge et al JCO 2014
Bevacizumab
• Bevacizumab combined with a chemotherapy as 1st
or 2nd line therapy for MBC provides only a moderate
benefit in PFS and no benefit in OS. The absence of
known predictive factors for bevacizumab efficacy
renders recommendations on its use difficult.
Bevacizumab can only therefore be considered as an
option in selected cases in these settings and is not
recommended after 1st/2nd line.
(LoE: 1 A).
IMELDA:
Open-label randomised phase III trial
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
3‒6 cycles
Previously
untreated
HER2-negative
LR/mBC
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ docetaxel
N=287
Treat to PD,
unacceptable
toxicity or
withdrawal of
consent
Ra
1:1
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ capecitabine
Stratification factors
• ER status (positive vs negative)
• Visceral metastasis (present vs absent)
• Stable disease/response/non-measurable disease
• LDH concentration (≤1.5 vs >1.5 × ULN)
J Gligorov et al , Lancet Oncology, 2014
aPatients
without progression
OS from time of randomisation
J Gligorov et al , Lancet Oncology, 2014
1.0
Estimated probability
0.8
0.6
BEV
(N=94)
BEV–CAP
(N=91)
53 (56)
32 (35)
1-year OS rate (%)
71
90
Median OS, months
23.2
39.0
0.4
Events, n (%)
0.2
Stratified hazard ratio
(95% CI)
0.42
(0.26–0.67)
Stratified log-rank test
p<0.001
0
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33
Time from randomisation (months)
36
39
42
No. at risk
BEV–CAP
91
86
82
75
69
67
61
57
51
44
33
19
10
4
0
BEV
94
88
82
68
62
57
50
46
39
32
19
11
4
3
1
Stratification factors: ER status, visceral metastasis, stable disease/response/non-measurable disease, LDH concentration
45
0
0
HER2- metastatic breast cancer
• In patients pre-treated (in the adjuvant or metastatic
setting) with anthracycline and taxanes and who do
not need combination CT, capecitabine, vinorelbine
or eribulin single agent are the preferred choices.
Additional choices include gemcitabine, platinum, a
taxane, liposomal anthracyclines.
Decision should be individualized and take into
account different toxicity profile, previous exposure,
patient preferences.
(LoE: 1 B)
TANIA trial design
Bevacizumabpretreated
HER2-negative
LR/mBC
(n=488)
Second-line
bevacizumab
10 mg/kg q2w
or 15 mg/kg
q3w +
chemotherapy
Second-line
standard
single-agent
chemotherapy
Treat
to PD
Third-line
bevacizumab
10 mg/kg q2w
or 15 mg/kg
q3w +
chemotherapy
Treat
to PD
Treat
to PD
Third-line
standard
chemotherapy
Treat
to PD
R
1:1
Stratification factors:
• Hormone receptor status
• Time to first progression (<6 vs ≥6 months)
• Choice of chemotherapy (taxane vs non-taxane vs vinorelbine)
• Lactate dehydrogenase level (≤1.5 vs >1.5 × UNL)
G Von Minckwitz et al , Lancet Oncology, 2014
24
2nd-line chemotherapy delivered
(2nd-line safety population)
2nd-line chemotherapy, n (%)
CT (N=238)
CT + BEV (N=245)
25 (10.5)
24 (9.8)
Paclitaxel
11 (4.6)
16 (6.5)
Nab-paclitaxel
8 (3.4)
4 (1.6)
Docetaxel
6 (2.5)
4 (1.6)
Anthracycline
34 (14.3)
36 (14.7)
Non-pegylated liposomal doxorubicin
20 (8.4)
17 (6.9)
Pegylated lipsomal doxorubicin
8 (3.4)
7 (2.9)
Doxorubicin
2 (0.8)
7 (2.9)
Epirubicin
4 (1.7)
5 (2.0)
179 (75.2)
184 (75.1)
Capecitabine
142 (59.7)
148 (60.4)
Vinorelbine*
26 (10.9)
29 (11.8)
Gemcitabine
10 (4.2)
5 (2.0)
Cyclophosphamide
1 (0.4)
2 (0.8)
Taxane*
Other
*Stratification factors: taxane, vinorelbine, the rest (non-taxane)
3rd-line chemotherapy delivered
(3rd-line safety population)
3rd-line chemotherapy, n (%)
CT (N=110)
CT + BEV (N=100)
16 (14.5)
10 (9.6)
Nab-paclitaxel
8 (7.3)
4 (3.8)
Docetaxel
5 (4.5)
3 (2.9)
Paclitaxel
3 (2.7)
3 (2.9)
34 (30.9)
32 (30.8)
17 (15.5)
14 (13.5)
Epirubicin
5 (4.5)
10 (9.6)
Pegylated lipsomal doxorubicin
7 (6.4)
3 (2.9)
Doxorubicin
5 (4.5)
5 (4.8)
Vinorelbine
36 (32.7)
32 (30.8)
Capecitabine
12 (10.0)
16 (15.4)
Gemcitabine
7 (6.4)
8 (7.7)
Cyclophosphamide
4 (3.6)
1 (1.0)
Eribulin
2 (1.8)
0
0
1 (1.0)
Taxane
Anthracycline
Non-pegylated liposomal doxorubicin
Other
Ixabepilone
CHIMIOTHERAPIE METRONOMIQUE
La chimiothérapie métronomique est une option
thérapeutique raisonnable chez les patientes ne nécessitant
pas une réponse tumorale rapide.
OUI
1B
88 %
Essai TNT : Carboplatine vs Docetaxel
dans les CSM TPN ou BRCAmut
• Survie sans progression
% patients progression free
100
PFS
Median time (mo)
80
Carboplatin
3,1
2,5 to 4,2
Docetaxel
4,5
4,1 to 5,2
(95% CI)
Restricted mean
4,8
5,2
survival to 15 months
Absolute difference: -0,4 (95% CI -1,1 to 0,3)
p=0,29
60
40
Carboplatin =
181/188
Docetaxel =
182/188
20
0
0
No events/at risk:
C
0/188
D
0/188
A. Tutt et al., SABCS 2014, S3-01
3
90/98
57/130
6
9
12
Months from randomisation
40/56
60/69
32/22
48/20
Pas de différence
9/13
7/13
15
18
5/8
6/5
0/7
2/3
CARBOPLATINE et TNG
Chez les patientes TN (quel que soit le statut BRCA)
préalablement traitées par anthracyclines et taxanes en
situation (néo)adjuvante, le carboplatine montre une efficacité
comparable et un meilleur profil de tolérance que le docétaxel,
et représente une option thérapeutique.
OUI
1A
90%
PLATINE et BRCA
OUI
Chez les patientes ayant un cancer du sein muté BRCA triple- 1A
négatif ou hormonorésistant préalablement traité
par une anthracycline et un taxane (en adjuvant ou en
métastatique), un schéma avec un sel de platine est l’option
préférentielle si la patiente n’en a jamais reçu et qu’aucun
essai clinique adapté n’est disponible.
86%
Bord Régional de Franche-Comté
La prise en charge de cancer du
sein HER2 surexprimé
10/09/2015
CONSENSUS CSM HER 2+
HER2+ RH -
Trastuzumab+
Pertuzumab+
Docetaxel
TrastuzumabDM1
(T-DM1)
Lapatinib+
Capecitabine
Trastuzumab+
Capecitabine
Lapatinib +
Trastuzumab
Trastuzumab+
Lapatinib
C Villanueva et al. Nouvelles approches thérapeutiques HER2 +. Oncologie Sept 2015
HER2+ RH +
Trastuzumab+ Pertuzumab+
Docetaxel
Trastuzumab+ Pertuzumab+
IA*
(Maintenance)
Trastuzumab DM1 (T-DM1)
Lapatinib+ Capecitabine
Trastuzumab+ Capecitabine
Lapatinib ou Trastuzumab +
IA*
Trastuzumab+ Pertuzumab+
Docetaxel
Trastuzumab DM1 (T-DM1)
Lapatinib+Capecitabine
C Villanueva et al. Nouvelles approches thérapeutiques HER2 +. Oncologie Sept 2015
Trastuzumab+Capecitabine