Revue Leptine et contrôle hypothalamique de la reproduction
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Revue mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2008 ; 10 (2) : 74-84 Leptine et contrôle hypothalamique de la reproduction Leptin and hypothalamic control of reproduction Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 1,2 Sébastien G. Bouret Émilie Caron1 Sophie Steculorum1 Yuko Ishii1,2 Christelle Sachot1 1 Inserm, U837, Centre de recherche Jean-Pierre Aubert, Développement et plasticité du cerveau postnatal, Université de Lille 2, 1 place de Verdun, 59045 Lille Cedex, France 2 The Saban Research Institute, Neuroscience Program, Childrens Hospital of Los Angeles, University of Southern California, 4650 Sunset Boulevard, MS #135, Los Angeles, CA 90027, USA <[email protected]> Résumé. La fertilité est étroitement régulée par la nutrition et la disponibilité des réserves énergétiques. Ainsi, les hormones adipocytaires comme la leptine tiennent une place centrale dans la mise en place et la régulation de la fonction de reproduction. Outre son action directe au niveau des cellules gonadotropes de l’hypophyse et des gonades, la leptine agit également sur le cerveau neuroendocrine par l’intermédiaire de ses récepteurs localisés au niveau de l’hypothalamus. Cette revue générale met l’accent sur les mécanismes hypothalamiques de contrôle de la reproduction par la leptine et aborde certaines pathologies où une dysrégulation de la leptinémie est associée à des troubles de la reproduction. Mots clés : hormones, nutrition, GnRH, développement Abstract. Fertility is gated by nutrition and the availability of stored energy reserves. Thus, the adipocyte-derived hormone leptin appears to play a pivotal role in the onset and regulation of reproductive function. In addition to its direct action at the pituitary and gonad levels, recent data has defined a core circuitry in the hypothalamus that appears to mediate some of the effects of leptin on reproductive function. This review focuses on the role of leptin in the hypothalamic control of reproduction and discusses about reproductive pathologies associated with altered leptin levels. Key words: hormones, nutrition, GnRH, development L médecine thérapeutique Tirés à part : S.G. Bouret 74 l’un des facteurs capable de réaliser le lien entre l’équilibre énergétique et la reproduction en agissant, au moins en partie, au niveau de l’hypothalamus neuroendocrine. La stabilité du poids corporel et de la masse adipeuse doit s’obtenir par l’équilibre des dépenses (besoins physiologiques) et des apports énergétiques (alimentaires). Basé sur cette observation, Kennedy a imaginé un mécanisme permettant le maintien du poids corporel à un niveau constant selon lequel un signal émanant des stocks énergétiques stimulerait des changements compensatoires de la prise alimentaire et des dépenses énergétiques afin que la masse adipeuse reste à un niveau stable [1, 2]. Ce point de vue a été confirmé par des études ultérieures montrant que le gain de mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 doi: 10.1684/mte.2008.0147 Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie es impératifs biologiques primordiaux imposés à un organisme sont d’abord d’assurer sa survie et ensuite de pérenniser son espèce. Ainsi, le système reproducteur des mammifères est extrêmement sensible à la disponibilité des ressources énergétiques dans l’environnement. Des modifications du statut énergétique, comme la restriction alimentaire ou l’obésité, peuvent induire des remaniements de l’axe hypothalamo-hypophysio-gonadique (HPG) et conduire, par exemple, à l’arrêt de la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) ou altérer la mise en place de la puberté. Les intermédiaires métaboliques mis en jeu dans les interactions nutrition/ reproduction restent encore mal connus mais les travaux réalisés depuis ces dix dernières années suggèrent que l’hormone adipocytaire leptine pourrait être Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. poids obtenu par gavage avait pour conséquence une diminution volontaire de la prise alimentaire, une augmentation des dépenses énergétiques et donc un éventuel retour au poids initial. À l’inverse, la mise à jeun ou la lipectomie stimulent la prise alimentaire et diminuent les dépenses énergétiques afin de restaurer le poids et la masse adipeuse initiaux [3, 4]. Cependant, les signaux véhiculant la possible interaction entre le tissu adipeux et le comportement alimentaire sont restés inconnus pendant plusieurs années. Les études de Hervey ont fourni d’importantes données sur la nature de ces signaux potentiels [5, 6]. La mise en parabiose (circulation croisée) d’un rat dont la partie médiobasale de l’hypothalamus a été détruite avec un rat non lésé provoque la perte d’appétit et de poids du rat intact. En revanche, les rats lésés continuent à gagner du poids même s’ils sont mis en parabiose avec un rat normal ou un autre rat présentant les mêmes lésions. Ces études suggèrent que les rats obèses dont la partie médiobasale de l’hypothalamus a été détruite produisent un facteur de « satiété » circulant provoquant la perte d’appétit chez les rats parabiotiques non lésés. Par ailleurs, l’absence de réponse des rats lésés est en accord avec l’existence d’un centre de la satiété comme proposé lors d’études antérieures [7]. Des travaux ultérieurs réalisés chez la souris « obèse » (ob) ont contribué à l’évolution des connaissances sur ce facteur impliqué dans la satiété. La mise en parabiose d’une souris sauvage avec une souris « obèse » (ob) permet aux souris obèses de perdre du poids, alors que la parabiose entre une souris sauvage et une autre souche de souris obèse, la souris « diabétique » (db), provoque une hypophagie et une perte de poids chez la souris sauvage [8, 9]. Ces travaux mettent en lumière l’implication du locus ob dans la production d’un facteur de satiété, alors que le locus db code pour un composant requis dans le mécanisme de réponse au facteur de satiété. Ces prédictions basées sur des expériences de parabiose ont été confirmées par le clonage des gènes ob et db au milieu des années 1990. Le gène murin ob (leptine), découvert grâce au clonage positionnel, code pour un ARNm de 4,5 kb contenant un cadre ouvert de lecture hautement conservé de 167 acides aminés [10]. Le produit du gène ob est synthétisé principalement par le tissu adipeux blanc, en quantité proportionnelle à la masse adipeuse, et il est ensuite libéré dans le sang [11]. Rapidement après le gène de la leptine, le gène db codant pour son récepteur de forme longue a été cloné [12, 13]. Ce récepteur, appelé LRb (ou encore Ob-Rb), est un récepteur transmembranaire qui présente une forte homologie avec la famille des récepteurs de cytokines de classe I [14-16]. Rôles de la leptine sur la fonction de reproduction En même temps qu’était décrite l’obésité morbide des souris ob/ob, Ingalls et al. faisaient état de la stérilité de celles-ci [17]. De façon intéressante, les femelles déficientes en leptine restent stériles quel que soit leur poids [18]. De plus, malgré un développement sexuel précoce normal, les femelles ob/ob et db/db restent indéfiniment prépubères sans jamais présenter d’ovulation ni de cycle estral. Témoins du mauvais fonctionnement de leur axe gonadotrope, leurs organes sexuels ne se développent pas et leurs taux d’hormones stéroïdiennes sont anormalement bas [19]. De façon remarquable, l’administration de leptine restaure les déficits de la fonction de reproduction observés chez les souris ob/ob [20]. L’ensemble de ces travaux démontrent que des déficiences en leptine ou en son récepteur induisent des troubles de la reproduction et ont emmené de nombreuses équipes à s’intéresser au rôle de cette hormone dans la survenue de la puberté et dans le contrôle de l’ovulation. Leptine et puberté La puberté chez les mammifères est physiologiquement liée aux ressources énergétiques de l’individu. En accord avec cette observation, les travaux de Kennedy et Mitra ainsi que les études de Frisch et al. ont mis en évidence que la survenue de la maturation sexuelle est associée au poids corporel et au contenu du tissu adipeux [21, 22]. Plus précisément, le régime alimentaire ou l’activité physique exercent une profonde influence sur la maturation sexuelle de nombreuses espèces incluant le rat, le mouton et l’homme [23-25]. Il est important de souligner que les niveaux de leptine plasmatique sont étroitement liés aux apports alimentaires et à l’activité physique. Chez la souris, un pic de leptine postnatale a lieu entre le 8e et le 12e jour de vie postnatale [26]. Ces niveaux élevés de leptine précèdent le pic de FSH se produisant au 12e jour postnatal (P12), au cours de la phase infantile de la puberté, et le début de la sécrétion d’estradiol à P14 [26, 27]. Chez l’humain, la survenue de la puberté est également précédée par une augmentation du taux de leptine circulante, ce qui pourrait constituer un signal potentiel du déclenchement de la puberté [28]. Chez les garçons, les taux de leptine atteignent leur apex lors de la période précédant la survenue de la puberté (stades Tanner précoces), puis chutent progressivement à mesure que la testostéronémie augmente pour retrouver un niveau de base [29-33]. Les filles, quant à elles, bénéficient d’une augmentation constante des taux de leptine circulante au cours du processus pubertaire [29, 31, 30, 33]. Ceci se fait en concordance avec une augmentation des taux d’œstrogènes circulants [34]. Il est intéressant de noter qu’il existe chez les filles une corrélation entre la mise en place de la ménarche et les taux de leptine sérique : une enfant d’âge pubertaire présentant un taux de leptine circulante d’1 ng/mL supérieur à celui d’une autre enfant de la même tranche d’âge verra la survenue mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 75 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Revue de la ménarche apparaître un mois plus tôt que cette dernière [35]. Ceci suggère qu’une concentration seuil de leptine est nécessaire pour la survenue de la ménarche chez les filles. De nombreuses études ont ainsi été réalisées, notamment chez le rongeur, afin de déterminer si la leptine était capable d’induire à elle seule la survenue de la puberté chez les animaux prépubères. Cependant, les résultats de ces travaux n’ont pu apporter d’éléments conclusifs. En effet, tandis que certaines équipes rapportent que l’administration quotidienne de leptine dès le sevrage accélère la maturation sexuelle et la survenue de la puberté chez les souris femelles sauvages [20, 36, 37], d’autres indiquent que des injections de leptine chez l’animal prépubère n’influencent pas la survenue de la puberté [38, 39]. Une importante question méthodologique sépare cependant les deux études : seules les équipes qui ont utilisé des doses de leptine ne provoquant pas de perte de poids ont observé une avancée de la puberté, confirmant que le poids serait un facteur déterminant dans la survenue de la puberté [21, 22]. Ainsi, la leptine semble jouer un rôle essentiel dans le déclenchement de la puberté, mais il s’agirait seulement d’un rôle permissif puisque ce n’est qu’une fois un seuil de concentration dépassé que la puberté peut avoir lieu. Leptine et fertilité chez l’adulte Les premières études réalisées chez des souris adultes montrent que l’injection périphérique de leptine chez des souris à jeun pendant 48 heures permet aux femelles de maintenir un cycle régulier allant jusqu’à l’ovulation et atténue, chez le mâle, la chute de testostérone induite par la privation alimentaire [40]. Des études complémentaires ont permis de préciser les mécanismes permettant à la leptine d’agir sur l’axe gonadotrope (figure 1). Chez des rattes ovariectomisées, supplémentées ou non en estrogènes et mises à jeun pendant 48 heures, l’injection de leptine permet de maintenir leur pulsatilité LH normalement supprimée par le jeûne [41, 42]. L’ensemble de ces travaux soulignent l’importance de la leptine dans le fonctionnement de l’axe gonadotrope. Cependant, il restait à déterminer à quel niveau de cet axe la leptine exerçait son action. Rôle du cerveau dans la médiation des effets de la leptine sur la reproduction En plus de son action directe au niveau des cellules gonadotropes de l’hypophyse et des gonades (actions non détaillées dans le cadre de cette revue) [43-45], la leptine est capable d’agir au niveau du cerveau pour moduler l’activité de l’axe gonadotrope. Des injections de leptine 76 dans le troisième ventricule cérébral chez des souris ovariectomisées et supplémentées en œstrogènes induisent une augmentation des taux de LH et de FSH plasmatiques [46]. De plus, l’injection centrale de leptine(116-130), qui est un fragment actif de la molécule native, chez des rats adultes mâles à jeun permet d’augmenter la fréquence et l’amplitude des pulses de LH ainsi que la sécrétion moyenne et nette de LH [47]. L’ensemble de ces données confirment l’hypothèse que la leptine pourrait stimuler l’axe gonadotrope via une action sur le système nerveux central. Il semblerait notamment que les effets de la leptine sur la fonction de reproduction impliquent l’hypothalamus et soient liés à des modifications de la sécrétion de GnRH. Leptine et sécrétion de GnRH Plusieurs travaux suggèrent que la leptine exerce une action stimulatrice sur la sécrétion de GnRH hypothalamique. Des expériences réalisées in vitro montrent en effet qu’à des concentrations subnanomolaires, la leptine stimule la libération de GnRH à partir d’explants incluant le noyau arqué et l’éminence médiane de rat [46]. Cependant, en concentration micromolaire, la leptine perd son effet positif sur la libération de GnRH et, au contraire, induit une diminution de la production de GnRH par rapport aux contrôles. Ces résultats ont été confirmés par des expériences réalisées sur des lignées cellulaires de neurones immortalisés sécrétant la GnRH (GT1-7), qui expriment le récepteur à la leptine. Sur cette lignée cellulaire, la leptine stimule la libération de GnRH quand elle est en faible concentration (10-12 à 10-10 M) mais pas en forte concentration (10-8 M) [48]. Cependant, la question de savoir si la leptine agit directement sur les neurones à GnRH reste entière dans la mesure où les études de double marquage menées chez le rongeur et le primate n’ont pas réussi à mettre en évidence une expression de récepteur à la leptine par les neurones à GnRH in vivo [49] (figure 2). L’hypothèse de réseaux neuronaux servant d’intermédiaires entre la leptine et les neurones à GnRH reste donc la plus probable. Caractérisation des cibles hypothalamiques directes de la leptine Dans la mesure où la souris présentant un récepteur LRb non fonctionnel (souris db/db) reproduit quasiment à l’identique le phénotype de la souris déficiente en leptine (ob/ob), la forme longue du récepteur à la leptine semble requise pour véhiculer la majeure partie des effets physiologiques et neuroendocriniens de la leptine. De plus, le cerveau apparaît comme un site d’action privilégié pour mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 Région Neurones préoptique à GnRH Noyau Arqué Cerveau Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Hypothalamus GnRH Hypophyse LH, FSH Leptine plasmatique Cellules gonadotropes Gonades Ovaires Testicules Adipocytes Figure 1. Régulation par la leptine de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique lorsque les conditions nutritionnelles et métaboliques sont adéquates. Outre son action directe au niveau des cellules gonadotropes de l’hypophyse et des gonades, la leptine (hormone sécrétée par le tissu adipeux blanc) peut également agir directement au niveau de l’hypothalamus (plus spécifiquement sur les neurones du noyau arqué) pour stimuler la sécrétion de GnRH. Cette augmentation des taux de GnRH induite par la leptine peut stimuler la sécrétion d’hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulante (FSH) par l’adénohypophyse et ainsi influencer l’ovulation ou la spermatogenèse. véhiculer les effets de la leptine, via LRb, sur la fonction de reproduction puisque la restauration d’un LRb fonctionnel spécifiquement dans les neurones par transgenèse permet de restaurer une fertilité normale chez les animaux db/db mâles comme femelles [50]. Dans le cerveau, la forme longue du récepteur à la leptine (LRb) est essentiellement localisée dans l’hypothalamus avec la plus forte expression retrouvée dans les parties ventrobasales et ventromédiales de cette région du cerveau [51, 52]. Ainsi, l’ARNm de LRb est localisé dans de nombreux noyaux du cerveau impliqués à la fois dans la régulation de la prise alimentaire et le contrôle de la fonction de reproduction, comme les noyaux arqués, ventromédians et prémammillaires ventraux. Les travaux de Keen-Rhinehart et al. ont confirmé l’importance des neurones du noyau arqué dans la médiation des effets neuroendocrines de la leptine en normalisant les cycles œstraux de rats Zucker (souche de rats présentant une mutation de LRb) suite à la restauration d’un LRb fonctionnel spécifiquement dans leur noyau arqué [53]. L’expression de LRb ne se limite pas à la partie médiobasale de l’hypothalamus mais est également retrouvée dans d’autres noyaux hypothalamiques tels que le noyau dorsomédian et l’aire hypothalamique latérale. La fonctionnalité de LRb dans l’ensemble de ces noyaux a été confirmée par la capacité de la leptine à induire la phosphorylation de STAT3 (pSTAT3, l’une des voies de signalisation activée suite à la fixation de la leptine sur LRb) ou l’expression du proto-oncogène cFos [54, 55]. Un signal d’hybridation du LRb plus modéré est également observé au niveau de la région préoptique de l’hypothalamus, où mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 77 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Région préoptique GnRH+RL 3V Noyau arqué/EM 3V NA em Figure 2. Distribution des corps cellulaires et terminaisons nerveuses contenant la GnRH (fluorescence rouge), et des neurones exprimant le récepteur à la leptine (fluorescence verte) dans la région préoptique (haut) et au niveau de la région du noyau arqué et de l’éminence médiane (bas). À noter l’absence de colocalisation entre les neurones à GnRH et les neurones contenant le récepteur à la leptine. em, éminence médiane ; NA, noyau arqué ; 3V, troisième ventricule. les corps cellulaires des neurones à GnRH sont localisés. Il est néanmoins important de souligner que même si le LRb est majoritairement exprimé dans l’hypothalamus au niveau central, d’autres régions du CNS, en particulier le thalamus et le tronc cérébral, sont également connues 78 pour exprimer ce récepteur. L’absence d’expression de LRb dans les neurones à GnRH [49] soulève l’hypothèse de l’existence de réseaux neuronaux permettant de véhiculer transsynaptiquement l’action de la leptine sur les neurones à GnRH. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Réseaux neuropeptidergiques de l’hypothalamus véhiculant les effets de la leptine sur la fonction de reproduction Les peptides de l’hypothalamus impliqués dans l’action de la leptine peuvent être classés en deux groupes principaux : les peptides anorexigènes, stimulés par la leptine, et les peptides orexigènes, dont l’activité est inhibée par la leptine. Les peptides dérivés de la proopiomélanocortine (POMC) et le cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) sont les principaux médiateurs centraux de l’effet anorexigène de la leptine alors que les peptides orexigènes les plus connus sont le neuropeptide Y (NPY), l’agouti-related peptide (AgRP), la galanine, le melanin-concentrating hormone (MCH) et les orexines [56-58]. Ces neuropeptides présentent parfois la particularité d’être produits par les mêmes cellules. Ainsi, la quasi-totalité des neurones à POMC du noyau arqué coexpriment le CART [59] et la vaste majorité des neurones à AgRP expriment également le NPY [60]. Fortement étudiés pour leur implication dans la régulation de la prise alimentaire, ces neuropeptides ont également, pour la grande majorité, une influence sur la fonction de reproduction. En plus des neuropeptides habituellement associés à l’action de la leptine, il a récemment été démontré que la kisspeptine, produite par les neurones du noyau arqué et du noyau antéroventral périventriculaire (AVPV), joue un rôle majeur dans la régulation de la fonction de reproduction (cf. J.-C. Beauvillain, p. 94). Cependant, l’action spécifique de ce neuropeptide sur la prise alimentaire reste à élucider. Le NPY, les peptides dérivés de la POMC (par ex. l’alpha-MSH et la bêtaendorphine) et la kisspeptine sont considérés comme les systèmes neuronaux privilégiés pour réaliser le lien entre nutrition et reproduction et ceci pour les raisons suivantes : 1) ces trois neuropeptides sont exprimés par les neurones du noyau arqué. Ce noyau constitue une région clé dans l’intégration et la transmission des fonctions homéostasiques et endocrines du fait de ses connexions et sa localisation privilégiée près de l’éminence médiane [58, 61] ; 2) ces neuropeptides exercent une influence directe ou indirecte sur la régulation du métabolisme et de la sécrétion de GnRH/LH [62]. Plus précisément, les neurones à NPY, POMC et kisspeptine du noyau arqué se projettent vers les noyaux paraventriculaires, dorsomédians et l’aire hypothalamique latérale pour la régulation de la prise alimentaire [57, 63], et vers la région préoptique et plus particulièrement vers les neurones à GnRH pour la régulation de la fonction de reproduction [64-66] (figure 3) ; 3) l’ensemble de ces neuropeptides sont la cible directe de la leptine et des stéroïdes gonadiques. Les neurones contenant ces neuropeptides possèdent les récepteurs compétents pour la leptine et les stéroides gonadiques, dont l’activation influence l’expression de l’ARNm codant pour la POMC, le NPY et la kisspeptine [67-73]. Par ailleurs, de récents travaux ont spécifiquement mis en lumière un rôle probable de la kisspeptine dans le contrôle de la fertilité en relation avec le métabolisme : l’administration de kisspeptine permet de prévenir l’hypogonadisme hypogonadotropique observé chez des souris femelles sous-nourries [74]. L’ensemble de ces observations suggère que ces trois types neuronaux joueraient un rôle d’interface entre la prise alimentaire et la reproduction. De plus, ces données montrent le lien étroit entre la fonction de reproduction et le métabolisme. Il est du fait moins surprenant d’observer une association fréquente entre un déséquilibre énergétique et une dérégulation de l’axe gonadotrope. Leptine et contrôle hypothalamique de la reproduction dans un contexte pathologique Les anomalies de la reproduction, dans leurs aspects tant physiologiques que comportementaux, trouvent en partie leurs causes dans des déséquilibres de la nutrition et des réserves corporelles. En dépit de son action stimulatrice sur l’axe gonadotrope dans des conditions physiologiques, des variations importantes de leptinémie, comme celles observées chez les individus anorexiques ou obèses, peuvent avoir des conséquences délétères sur l’activité des neurones à GnRH et ainsi conduire à des troubles de la puberté et de la fertilité (figure 4). Anorexie, hypoleptinémie et reproduction L’anorexie mentale est la seule maladie psychiatrique nécessitant un déficit endocrinien spécifique pour être diagnostiquée : l’aménorrhée d’origine hypothalamique. Cette pathologie peut être définie comme un arrêt des menstruations causé par un dysfonctionnement de la signalisation hypothalamique vers l’hypophyse [75, 76]. Ce déficit provoque une diminution de la fréquence et de l’amplitude des pics de sécrétion des gonadotropines ainsi qu’une baisse de la concentration sérique en estradiol lors de la période folliculaire précoce du cycle aboutissant à un arrêt de l’ovulation sans anomalies structurales de l’hypothalamus, de l’hypophyse ou des ovaires [75]. Dans la mesure où les personnes souffrant d’anorexie mentale présentent des taux de leptine plasmatiques faibles [77], l’aménorrhée, associée à une forte perte de poids ou à la pratique d’un sport à haut niveau, peut être considérée comme le résultat d’un déficit énergétique [78]. Des déficits en nutriments et/ou des perturbations hormonales sont alors signalés au cerveau et aboutissent à un arrêt des sécrétions pulsatiles de GnRH et de LH et donc des menstruations. L’étude de patients atteints de lipodystro- mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 79 Revue Reproduction Prise alimentaire NPV Région préoptique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. GnRH AHL NDM Leptine AHL NA Adipocytes NPY Kisspeptine Figure 3. Schéma représentant les principaux réseaux neuronaux et neuropeptides de l’hypothalamus véhiculant les effets de la leptine sur la fonction de reproduction. L’activité des neurones à GnRH est finement contrôlée par le métabolisme au travers de relais faisant intervenir principalement des neuropeptides provenant du noyau arqué de l’hypothalamus. Les neurones à neuropeptide Y, bêtaendorphine et kisspeptine du noyau arqué apparaissent comme des candidats les plus probables susceptibles de relayer directement l’effet de la leptine sur les neurones à GnRH. AHL, aire hypothalamique latérale ; NA, noyau arqué ; NDM, noyau dorsomédian ; NPV, noyau paraventriculaire. phie a confirmé que la leptine pourrait servir de lien entre les stocks énergétiques et les centres contrôlant la fonction de reproduction. En effet, ces personnes sont caractérisées par une perte et une redistribution du tissu adipeux, des taux bas de leptine circulante, et une aménorrhée d’origine hypothalamique [79]. Chez ces patientes, l’administration de leptine stimule les sécrétions d’estradiol et de LH/FSH et normalise le cycle menstruel malgré le faible niveau des stocks énergétiques [79]. Plus précisément, le traitement par la leptine de jeunes femmes atteintes d’aménorrhée d’origine hypothalamique, consécutive à une sous-nutrition ou à la pratique d’une activité physique intense, induit une augmentation de l’amplitude et de la fréquence des pics de sécrétion de LH, augmentant la taille des ovaires, le nombre et la taille des follicules 80 dominants et la concentration en estradiol [80]. Trois des huit patientes traitées ont même présenté un cycle menstruel aboutissant à une ovulation [80]. Ainsi, chez les jeunes femmes en déficit énergétique, l’implication de la leptine dans la fonction de reproduction est assez claire dans la mesure où malgré un indice de masse corporelle (IMC) faible, l’administration de leptine permet à ces jeunes femmes de retrouver un cycle menstruel quasi normal. Obésité, hyperleptinémie et reproduction Il est maintenant devenu évident que presque toutes les formes d’obésité à la fois chez l’homme et le rongeur ne sont pas le résultat de la mutation d’un seul gène mais plutôt d’une interaction complexe entre le génome de mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 Hypophyse (LH, FSH) Région préoptique Neurones à GnRH • Activité neuronale • Expression des gènes Ovaires (E2, P) • Développement/plasticité Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Noyau arqué Testicules (T) Hypothalamus Variations de leptinémie (et autres facteurs) Troubles pubertaires Infertilité Tissu adipeux Jeûne prolongé, malnutrition Tissu adipeux Obésité Figure 4. Influence du statut nutritionnel et hormonal sur la fonction de reproduction. Des pathologies du métabolisme comme l’obésité et l’anorexie engendrent des variations de la leptinémie et influencent des modifications de l’activité neuronale au niveau de l’hypothalamus. Ces dérégulations hypothalamiques induites par le métabolisme pourraient être à l’origine de troubles de l’apparition de la puberté durant l’adolescence et d’infertilités à l’âge adulte. l’individu et son environnement. De plus, l’obésité est rarement le résultat d’une déficience en leptine mais est bien au contraire souvent associée à une hyperleptinémie logiquement proportionnelle à la masse adipeuse [81]. Cet état serait dû à l’acquisition d’une résistance à la leptine, caractéristique de l’obésité développée sous un régime mal adapté ou gras encore appelé « diet-induced obesity » (DIO) [82]. Dans le modèle animal de DIO, les rongeurs rendus obèses par excès de gras dans leur nourriture ne répondent pas à des concentrations de leptine efficaces chez les animaux minces, c’est-à-dire induisant une perte de poids [83-85]. Par conséquent, les souris DIO, comme les hommes obèses, sont résistants à la leptine et de ce fait constituent un modèle animal plus proche de la plupart des cas d’obésité existants que les souris ob/ob ou db/db [81, 82]. Les mécanismes potentiels pouvant causer cette leptinorésistance seraient, entre autres, un défaut de transport de la leptine vers l’hypothalamus et/ou des déficiences dans la signalisation des récepteurs à la leptine [81, 82, 85]. En ce qui concerne l’étude de la fonction de reproduction des animaux résis- tant à la leptine, les rattes maintenues sous régime gras présentent leur première ovulation avant les femelles nourries avec une alimentation basse en calories [86]. Par ailleurs, les souris rendues obèses sous une alimentation riche en graisse voient leur fertilité diminuée via une diminution significative de la fréquence des portées [87]. Cette baisse de fertilité semble d’origine centrale dans la mesure où les ovaires des femelles DIO restent sensibles aux gonadotropines [87]. Chez l’humain, la forte augmentation de l’IMC moyen observée durant la deuxième moitié du XXe siècle s’est accompagnée d’une baisse de l’âge des premières règles pour les jeunes filles [88]. Cet avancement de la puberté associé à l’augmentation de l’IMC pourrait être en partie provoqué via une augmentation de la leptinémie telle que suggéré par des données montrant une puberté accélérée chez des souris présentant un taux de leptine circulante comparable à celui de la plupart des sujets obèses et des animaux DIO [89]. Par ailleurs, bien qu’une fertilité normale soit observée dans un premier temps, vers six mois, ces souris développent un hypogonadisme d’origine hypothalamique caractérisé par des mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 2, mars-avril 2008 81 Revue cycles prolongés, une atrophie des ovaires, un contenu hypothalamique en GnRH diminué et une sécrétion de LH affaiblie [89]. Ces données démontrent qu’une hyperleptinémie chronique conduit à un dérèglement des systèmes hypothalamiques par lesquels la leptine agit sur la fonction de reproduction. En accord avec cette hypothèse, de nombreux remaniements de transcrits sont observés chez les animaux DIO dont notamment une diminution des transcrits codant pour la GnRH et LRb et une augmentation de ceux codant pour le NPY [87]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Conclusion La leptine apparaît donc comme une hormone clé pour renseigner le cerveau sur l’état des réserves énergétiques et ainsi sur leur compatibilité avec la menée à terme d’une gestation et d’une lactation ultérieure. Par ailleurs, l’hypothalamus, de par sa capacité à intégrer les signaux hormonaux périphériques et à réguler les fonctions neuroendocriniennes, est considéré comme un acteur majeur dans l’interface entre le métabolisme et la reproduction. Les modes de régulation de la fonction de reproduction par la leptine au niveau de l’hypothalamus apparaissent complexes et semblent mettre en jeu en grande partie des populations neuronales localisées au niveau du noyau arqué. Même si les mécanismes permettant à la leptine d’exercer ses effets centraux restent encore à être élucidés, il devient de plus en plus évident que la leptine a des effets pléiotropes sur de nombreux systèmes neuroendocriniens au-delà de son effet originalement décrit sur la prise alimentaire. 11. 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