étude du compartiment mdsc

ÉTUDE DU COMPARTIMENT MDSC
(MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS)
AU COURS DES INFECTIONS BACTÉRIENNES GRAVES
Fabrice UHEL
Introduction
La mortalité toujours élevée des infections bactériennes graves est liée en grande partie à une
dysfonction immunitaire conduisant à un défaut de clairance bactérienne. Les mécanismes
immunologiques sous-jacents s'avèrent complexes et demeurent mal connus. Les cellules
suppressives d'origine myéloïde (MDSC) productrices d'arginase sont des médiateurs de la tolérance
lymphocytaire T décrits dans les modèles de cancer chez la souris. L'objectif de ce travail est d'étudier
l'existence et le rôle de ces cellules suppressives d'origine myéloïde au cours du sepsis chez
l'homme.
Patients & Méthodes
Dans une cohorte prospective de patients atteints de choc septique et de volontaires sains, les
cellules myéloïdes circulantes ont été quantifiées par cytométrie en flux multicouleurs. In vitro, des
cellules mononucléées du sang périphériques marquées au CFSE ont été déplétées ou non en
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monocytes CD14 et/ou granulocytes CD15 et stimulées par anticorps anti-CD3/CD28; la prolifération
lymphocytaire T a été mesurée par dilution du CFSE. L'activité Arginase dans les surnageants de
culture, définie par le ratio [L-Ornithine]/[L-Arginine], a été mesurée par spectrométrie de masse.
Résultats
52 patients atteints d'infections bactériennes graves et 36 volontaires sains ont été inclus entre janvier
2011 et décembre 2012. Outre les polynucléaires matures (10274/µL [5390-13583]; p<0,001) et
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immatures (7/µL [4-19]; p<0,001), les sous-populations monocytaires CD14 CD16 (67/µL [35-163];
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lo/neg
p<0,001) et CD14 HLA-DR
(170/µL [38-376]; p<0,001) sont significativement et spécifiquement
augmentées chez les patients septiques par rapport aux volontaires sains. La prolifération des
lymphocytes T in vitro, profondément altérée chez les patients septiques (Index de prolifération, IP
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1,19 [1,13-2,43]; p<0,01), est restaurée par la déplétion des cellules myéloïdes CD14 et CD15 (IP
4,41 [2,93-5,14], n=5 ; p<0,01), révélant un mécanisme d'anergie induit par les cellules myéloïdes
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plutôt qu'intrinsèque aux lymphocytes T. Par ailleurs, les granulocytes CD15 , mais pas les monocytes
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CD14 , exercent une activité Arginase-1 in vitro.
Conclusion
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Il existe au cours des infections bactériennes graves chez l'homme des monocytes CD14 et
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granulocytes CD15 exerçant un puissant effet inhibiteur de la réponse immunitaire cellulaire. Parmi
les mécanismes mis en jeu, l'arginase pourrait jouer un rôle important. Le développement d'inhibiteurs
spécifiques pourrait contribuer à restaurer les capacités de défense immunitaire des patients et
améliorer le pronostic des états septiques graves.
Ce travail a bénéficié du soutien de la Bourse Recherche Expérimentale 2012 de la SRLF.