Un rôle social et généreux pour l`ocytocine dans l`espèce humaine

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 4 - avril 2010
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dossier thématique
Hormones
et relations humaines
L’ocytocine, une hormone à l’origine
de nombreux concepts (gure 1)
La neurohypophyse a joué un rôle important, voire
historique, dans la genèse de plusieurs concepts en neu-
roendocrinologie. La découverte fortuite par H.H. Dale,
au début du XX
e
siècle, de l’eet utéro-tonique d’extraits
hypophysaires totaux, puis la démonstration de son
eet sur l’éjection du lait en 1910 par I. Ott et J.C. Scott
(Ott I, Scott JC. The action of infundibulin upon the mam-
mary secretion. Proc Soc Exp Biol Med 1910;8:48-9) ont
contribué à établir la fonction endocrinienne de l’hy-
pophyse. La substance active fut dénommée “ocyto-
cine” (OT). C’est également l’observation de matériel
neuronal à l’extrémité d’une section de tige pituitaire
qui a permis à B. et E. Scharrer, en 1928, de proposer le
concept de neurosécrétion des neurones magnocellu-
laires. Des études biochimiques ultérieures démontrè-
rent l’existence de deux hormones neurohypophysaires
présentant de grandes analogies structurales, dont
l’OT, un peptide neutre, et la vasopressine, un peptide
basique contenant une arginine (arginine vasopressine
[AVP]). Nos études réalisées chez de jeunes volontaires
sains ont démontré que, à l’inverse de l’AVP, la perfu-
sion d’OT inhibe l’axe corticotrope dans les conditions
basales ou lors d’un stress d’hypoglycémie insulinique
(1). Cette action antistress de l’OT a été conrmée dans
des conditions strictement physiologiques. En eet, lors
de la tétée, l’augmentation de la libération d’OT, qui
est responsable de l’éjection réexe du lait maternel,
s’accompagne d’une réduction de la concentration
plasmatique d’ACTH chez la femme allaitante. Le fait
que l’audition du cri de son seul bébé, et non d’un
autre, déclenche également ce réexe nous a conduit
à placer l’OT au centre d’un système d’intégration psy-
cho-neuroendocrinienne : l’OT n’est pas uniquement
une hormone, c’est également un neuropeptide pré-
sent dans le système nerveux central, impliqué dans la
régulation de la reproduction et du métabolisme par
une action inhibitrice sur l’appétit, et dans certaines
fonctions cognitives, en particulier la mémorisation. Les
travaux publiés durant ces dernières années ont mis en
lumière l’importance de l’OT dans l’établissement des
relations sociales. L’hormone est à nouveau au centre
de thématiques de recherche émergentes, telles que
la psycho-neuroendocrinologie ou la neuroéconomie.
L’ocytocine, hormone de l’attachement
Les travaux de C.A. Pederssen et J.R. Prange (2) ont les
premiers attiré l’attention sur une action comporte-
mentale aliative de l’OT en démontrant que l’injec-
tion intracérébroventriculaire du peptide chez la ratte
vierge traitée par œstrogènes induisait un compor-
Un rôle social et généreux
pour l’ocytocine dans l’espèce humaine ?
A prosocial and generous role for oxytocin in humans?
Jean-Jacques Legros*
* Chargé de cours et
chef de service honoraire,
service d’endocrinologie
et unité de psycho-
neuroendocrinologie,
université de Liège,
Belgique.
» L’ocytocine (OT) joue, outre son rôle endocrinien classique (éjection
réflexe du lait, induction des contractions utérines, régulation inhibitrice
de la réponse corticosurrénalienne au stress), un rôle psychologique
et comportemental complémentaire sur le comportement maternel
dont les conséquences à long terme sont importantes pour le
nouveau-né. Cette action synergique (“psycho-neuroendocrinienne”),
bien démontrée chez certains rongeurs, le sera très vraisemblablement
dans un avenir proche dans l’espèce humaine.
» Chez l’homme adulte, la fonction ocytocinergique endogène est
étroitement liée à l’empathie (envers les humains et les animaux de
compagnie), voire à la générosité et à la fidélité !
» Des perturbations de ce système (incluant des polymorphismes
du récepteur) pourraient participer à la genèse de certains troubles
neuropsychologiques et psychiatriques, dont l’autisme et la
schizophrénie sont les principaux ! La stimulation de la sécrétion
d’OT endogène par des manipulations non pharmacologiques,
voire l’utilisation transnasale d’OT ou la prise p.o. d’analogues non
peptidiques dans une optique pharmacologique sont à l’étude.
Mots-clés : Neurohypophyse – Hypophyse postérieure – Vasopressine
– Ocytocine – Empathie – Sociabilité – Générosité – Fidélité.
Keywords: Neurohypophyseal peptides – Posterior pituitary – Vasopressin
– Oxytocin – Empathy – Sociability – Generosity – Fidelity.
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dossier thématique
Hormones
et relations humaines
tement maternel. L’OT apparaissait alors comme un
peptide intégratif associant une action physiologique,
la lactation, à une action comportementale tout à fait
appropriée à cette situation physiologique. Ce sont
surtout les travaux de T.R. Insel et al. (3), réalisés chez les
campagnols des plaines (polygames) et des montagnes
(monogames), qui ont apporté un éclairage nouveau
sur le rôle social du système ocytocinergique central.
La présence de récepteurs de l’OT situés au niveau de
l’amygdale est associée à une vie sociale et parentale
active, qui n’est pas retrouvée chez les femelles traitées
par des anticorps dirigés contre l’OT, ni chez celles qui
n’expriment pas le récepteur de l’hormone. Les actions
du peptide sur le comportement des animaux mâles
sont, en revanche, moins marquées.
Les études de E. Choleris et al. (4) ont démontré que la
reconnaissance sociale (sociability) requiert l’expres-
sion de quatre gènes qui codent d’une part pour les
récepteurs des œstrogènes α et β, et d’autre part pour
l’OT et son récepteur. Le système vasopressinergique
central mettant en jeu les récepteurs V1a semble éga-
lement impliqué dans la mise en place du comporte-
ment maternel. Si l’on réduit l’imprégnation des ratons
nouveau-nés par l’OT en empêchant la ratte de lécher
ses petits, ces derniers présenteront à l’âge adulte des
troubles du comportement associés à un excès pondéral
et à une hypertension artérielle. Les troubles métabo-
liques, comportementaux, voire sociaux observés à long
terme seraient liés à un décit périnatal de modulation
des récepteurs α2 adrénergiques centraux par l’OT (5).
L’eet de l’imprégnation hormonale périnatale sur le
comportement à l’âge adulte dans l’espèce humaine
n’est pas clairement établi et fait l’objet de nombreuses
études. Mais on ne peut s’empêcher de faire appel à la
richesse empirique du bon sens populaire : “un ours
mal léché” !
Dans une réexion publiée en 1994, je proposais que la
nalité des peptides basiques (arginine et lysine vaso-
pressine, arginine vasotocine), présents chez diérents
groupes animaux, serait de maintenir l’individu en vie
par la conservation du capital hydrique et la thermoré-
gulation, tandis que la nalitédes peptides neutres (OT,
mésotocine) serait de préserver l’espèce, éventuellement
aux dépens de l’individu, en favorisant le comportement
sexuel, l’expulsion de lait, la sociabilité, l’attachement
maternel, voire l’oubli de soi-même, et la générosité (6).
En extrapolant, on peut attribuer aux peptides basiques
une action “égoïste”, et à ceux du groupe neutre une
action “altruiste” (6). Quinze ans après, le terme altruis-
tic peptide est de plus en plus usité pour désigner l’OT
dans la littérature anglo-saxonne. Le présent article
vise à faire le point sur les eets comportementaux de
l’OT chez l’individu normal et sur les perturbations du
système ocytocinergique chez les patients sourant
de troubles neuropsychologiques ou psychiatriques
(anxiété, dépression, schizophrénie, autisme).
L’ocytocine dans les relations humaines
(gure 2)
Le groupe suédois de K. Uvnas-Moberg a étudié en
détail les répercussions psychologiques favorables de
l’allaitement maternel chez le nouveau-né et sa maman
(action anxiolytique, établissement de l’attachement
maternel) [7]. Le fait de toucher l’enfant, en particulier
au cours de l’allaitement, induit chez lui une libération
d’OT favorable à sa socialisation ultérieure (8). Deux
équipes françaises ont très récemment observé que
l’administration d’OT améliorait le comportement social
des enfants autistes (9). L’implication et la perturba-
tion du système ocytocinergique dans le processus de
socialisation amènent plusieurs auteurs à penser que
l’activation de ce système pourrait être modulée par des
facteurs psychosociaux précoces faisant probablement
intervenir des mécanismes épigénétiques.
L’implication du système ocytocinergique dans l’atta-
chement à un partenaire sexuel unique observée chez
les rongeurs est à l’origine des études du rôle poten-
tiel du peptide dans la pérennité du couple humain.
Figure 1. Les hormones neuro-hypophysaires vasopressine (AVP) et ocytocine (OT) sont produites par le
noyau hypothalamique paraventriculaire (NPV). Ces molécules présentent une structure non-apeptidique
composée d’un cycle de 6 acides aminés formé par un pont disulfure entre deux cystéines et d’un tripeptide
en position C-terminale. Les deux hormones possèdent 60 % d’identité, mais dièrent en particulier par la
présence d’un acide aminé basique (Arg) et neutre (Leu) en position 8.
Hypothalamus
Vasopressine NH3-Cys-Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro- Arg-Gly-COOH
Ocytocine NH3-Cys-Tyr- Ile - Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-COOH
Hypophyse AVP
OT
NPV

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Un rôle social et généreux pour l’ocytocine dans l’espèce humaine ?
Figure 2. Implication de l’ocytocine dans diérentes fonctions physiologiques et diérents comportements
au cours de la vie (20).
Contractions
utérines
Générosité
Attachement
Confiance
Reconnaissance
sociale
Interaction
sociale
Socialisation
Altruisme
Activité sexuelle
Attachement à un
partenaire sexuel
Reconnaissance
des visages
Naissance
Âge adulte
Adolescence
Ocytocine
Période périnatale
Enfance
Lactation
Éjection de
lait
Des psychiatres et psychothérapeutes américains
ont recherché en vain une quelconque diminution
du fonctionnement du système ocytocinergique chez
les maris volages. Aucune étude, à ce jour, n’a permis
d’établir une corrélation entre l’intensité du sentiment
amoureux et les concentrations plasmatiques d’OT.
Cependant, il a été montré que les couples hétéro-
sexuels recevant une insuation nasale d’OT consa-
crent plus de temps à des comportements interactifs
(regard, position corporelle) que les couples recevant
le placebo (10). Une corrélation positive entre l’atta-
chement socio-aectif et la concentration d’OT plas-
matique a clairement été démontrée (11). L’inuence
de l’OT sur la capacité d’attachement ne semble pas
limitée aux interactions entre humains, puisqu’une
étude récente a révélé que les propriétaires de chiens
qui estiment être fortement attachés à leur compa-
gnon, ce qui est objectivé par le nombre d’échanges
de regards, présentent une plus forte excrétion urinaire
d’OT que les propriétaires estimant avoir peu d’inte-
ractions avec leur chien (12).
Il apparaît donc que l’OT est impliquée dans un système
d’interactions positives entre deux individus, commen-
çant probablement par la reconnaissance des visages.
À cet égard, il a été montré que la reconnaissance plus
rapide de visages souriants que de visages rébarbatifs
est en relation avec le taux d’OT. Il semble en être de
même pour l’apparition du sentiment amoureux, qui se
renforce ensuite par les nombreuses actions interactives
induisant une augmentation de la libération centrale
d’OT au cours d’échanges de regards, de baisers, de
caresses et/ou de rapports sexuels. En ce qui concerne
l’acte sexuel, il est en eet clairement démontré que l’OT
est libérée aussi bien chez la femme que chez l’homme
essentiellement dans la phase orgasmique. Par ailleurs,
il a été observé qu’une prise intranasale d’OT favorise
l’orgasme chez des patients mâles anorgasmiques. La
présence de récepteurs de l’OT au niveau du tractus
génital masculin pourrait expliquer en partie cet eet
bénéque par une action périphérique. Des études
préliminaires réalisées chez le rat montrent que les
inhibiteurs de la phosphodiestérase (Viagra ® ) entraînent
un accroissement de la concentration d’OT plasmatique.
D’excellentes études de neuroéconomie ont montré
que les personnes présentant des concentrations plas-
matiques en OT élevées accordaient plus facilement
leur conance à des conseils boursiers (11, 13, 14). La
perfusion d’OT, réalisée en double aveugle, augmente
signicativement le sentiment de conance. L’OT est
également impliquée dans le développement de l’em-
pathie. En eet, la vue de scènes stimulant l’empathie
élève la concentration plasmatique d’OT de volontaires
sains par rapport à la vision de scènes émotionnelle-
ment neutres. L’amplitude d’élévation de l’hormone
est liée au degré d’empathie générée par les scènes
signiantes. Cette augmentation est plus marquée chez
les femmes que chez les hommes. Au cours d’un jeu de
don d’argent ctif permettant de tester la générosité
des volontaires, les auteurs ont également observé
qu’un degré élevé d’empathie est associé à un don
important. Ces études psychophysiologiques très bien
contrôlées montrent pour la première fois que le sys-
tème ocytocinergique est impliqué dans les sentiments
de conance et d’empathie, et est étroitement lié à la
générosité (11, 13, 14).
– L’eet “antistress” de l’OT lié à son action inhibitrice sur
la libération d’ACTH et de cortisol a été bien démontré
dans diérentes conditions physiologiques (15). Nous
avons également observé, dans deux études prélimi-
naires, une libération d’OT lors du massage holistique et
de sédation hypnotique avant intervention chirurgicale.
Ces résultats demandent cependant conrmation, car
les protocoles expérimentaux rigoureux incluant une
analyse en double aveugle sont diciles à réaliser.
– L’action “anxiolytique” de l’OT est probablement liée à
une modulation du système sérotoninergique associée
à son eet inhibiteur sur l’axe corticotrope. De plus,
l’OT augmente la sensibilité du système opioïde central
intervenant, à côté du système dopaminergique, dans
les processus de récompense. Les mesures de concen-
trations plasmatiques des peptides neurohypophysaires
1. Legros JJ. Inhibitory effect of
oxytocin on corticotrope function
in humans: are vasopressin and
oxytocin ying-yang neurohor-
mones? Psychoneuroendocrinology
2001;26:649-55.
2. Pedersen CA, Prange JRJ.
Induction of maternal behavior in
virgin rats after intracerebroventricu-
lar administration of oxytocin. Proc
Natl Acad Sci USA 1979;76:6661-5.
3. Insel TR, Gelhard R, Shapiro LE.
The comparative distribution of
forebrain receptors for neurohypo-
physeal peptides in monogamus
and polygamous mice. Neuroscience
1991;43:623-30.
4. Choleris E, Gustafsson JA, Korach
KS, Muglia LJ, Pfaff DW, Ogawa S.
An estrogen-dependant four-gene
micronet regulating social reco-
gnition: a study with oxytocin and
estrogen receptor-alpha and beta
knockout mice Proc Natl Acad Sci
USA 2003;100:6192-7.
5. Petersson M, Uvnas-Moberg K.
Postnatal oxytocin treatment of
spontaneously hypertensive male
rats decreases blood pressure
and body weight in adulthood.
Neuroscience Lett 2008;440:166-74.
6. Legros JJ. La longue marche des
peptides neurohypophysaires. Acta
Psychiatr Belg 1994;94:248-55.
7. Uvnas-Moberg K. Oxytocin
may mediate the benefits of posi-
tive social interaction and emo-
tion. Psychoneuroendocrinology
1998;23:819-35.
R é f é r e n c e s
>>>

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dossier thématique
Hormones
et relations humaines
chez des patients dépressifs ont révélé une diminution
des taux circulants d’OT alors que les taux d’AVP sont
plus élevés. La signication psychophysiologique de
cette diminution a été mieux précisée par l’observation
d’une relation inverse entre les scores d’anxiété et la
concentration en OT circulante dans une population
de déprimés majeurs. Connaissant les actions yin et
yangdes peptides neurohypophysaires sur la sécrétion
d’ACTH et indirectement sur celle de cortisol, on peut
émettre l’hypothèse que la diminution de l’OT couplée
à une augmentation de l’AVP pourrait être en partie
responsable de l’ostéoporose, plus marquée chez les
femmes ménopausées dépressives que chez les femmes
non dépressives.
L’ocytocine en pratique clinique
Sur le plan pharmacologique, plusieurs cliniciens ont
testé l’administration d’OT, soit sous forme de perfusion
intraveineuse, soit sous forme de spray nasal (16). La
molécule apparaît dans le liquide céphalo-rachidien
15 minutes après son insuation. L’OT traverse la bar-
rière hémato-encéphalique vraisemblablement par
un phénomène d’endocytose et un passage à travers
la lame criblée de l’éthmoïde. De nouveaux agonistes
et antagonistes non peptidiques du récepteur de l’OT
récemment mis au point présentent l’avantage d’être
administrables per os (17). Ces ligands se xent aussi
bien sur les récepteurs périphériques que sur les récep-
teurs centraux. L’atosiban, un antagoniste de nature
peptidique, est actuellement utilisé dans la prévention
de l’accouchement prématuré. Au vu de l’impact de
l’OT sur le développement des interactions sociales,
il convient d’être prudent et de suivre le devenir des
enfants dont la mère a été traitée par cet antagoniste
en n de grossesse. Du fait de l’importance des phé-
nomènes épigénétiques en début de vie, il est indis-
pensable que les équipes de néonatologie favorisent le
rapprochement physique du nouveau-né avec sa mère,
en particulier au cours de l’allaitement maternel lorsque
celui-ci est possible, pour renforcer la sécrétion d’OT
chez l’enfant. La pratique du massage du nouveau-né
dans cette même optique fait l’objet d’études dans mon
université. Toutefois, il sera long et dicile de tirer des
conclusions raisonnablement valides quant à son eet
sur le long terme.
Considérant les propriétés prosociales et anxiolytiques
de l’OT chez l’adulte, on peut raisonnablement penser
que les agonistes non peptidiques administrés per os
feront prochainement l’objet d’études psychopharma-
cologiques. Il serait souhaitable de privilégier avant
tout l’étude de l’activation du système ocytocinergique
endogène (par contact cutané, massage, méditation,
sexualité épanouie…) dans le cadre d’une médecine
douce à fondement psychophysiologique sérieux.
Un polymorphisme du gène codant pour le récepteur
de l’OT a été trouvé avec une fréquence de 0,77 et 0,23
dans une cohorte de 70 patients d’origine caucasienne,
qui se traduit par une variation de la sensibilité du
récepteur (18). Des études récentes montrent que des
variants moléculaires du récepteur sont associés à une
prédisposition à l’autisme, aux troubles anxiodépressifs
et à la schizophrénie (19). Dans l’objectif de dépister et
de prendre en charge précocement des prédispositions
aux troubles psychiatriques, une analyse génétique du
récepteur de l’OT chez des enfants de familles présen-
tant un comportement anxio dépressif (essentiellement
les formes bipolaires) et/ou des conduites autistiques,
voire une schizophrénie, permettrait vraisemblable-
ment d’identier les enfants chez lesquels il faudrait
renforcer la sécrétion endogène d’OT. Il faudrait éga-
lement être particulièrement attentif à la mise en
place de leurs interactions sociales dès les premières
semaines de vie.
On peut craindre chez certaines personnes que les cir-
constances de la libération physiologique d’OT prennent
une allure addictive. La brusque révélation du sentiment
amoureux, communément appelée “coup de foudre”,
n’est pas nécessairement bénigne, mais peut être dévas-
tatrice. Elle peut conduire à une sensation d’élation
irraisonnée et irraisonnable, parfois à des comporte-
ments proches de l’état maniaque. Le développement
de l’attachement interindividuel peut transformer la
relation passionnelle en un équilibre chaleureux de
longue durée, favorable aux deux partenaires et à leur
descendance éventuelle (7, 20).
On peut aussi se demander si l’activation du système
ocytocinergique induite par l’alcoolisme chez l’homme
(21) ne tendrait pas à rétablir une défaillance du sys-
tème endogène qui prive l’individu des eets empa-
thique et anxiolytique de l’hormone. Il pourrait en
être de même pour certains états d’hypersexualité
chronique. ■
8. Boutet C, Vercueil L, Schelstraete
C, Buffin A, Legros JJ. Oxytocin and
maternal stress during the post- par-
tum period. Ann Endocrinol (Paris)
2006;67:214-23.
9. Andari E, Duhamel JR, Zalla T,
Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A.
Promoting social behavior with
oxytocin in high-functioning autism
spectrum disorders. Proc Natl Acad
Sci USA 2010;269(1508):2451-5.
10. Gordon I, Zagoory-Sharon
O, Schneiderman I, Leckman JF,
Weller A, Feldman R. Oxytocin and
cortisol in romantically unattached
young adults: associations with
bonding and psychological distress.
Psychophysiology 2008;45:349-52.
11. Israel S, Lerer E, Shalev I et al.
The oxytocin receptor (OXTR) contri-
butes to prosocial fund allocations
in the dictator game and the social
value orientation task. PLoS One
2009;4:5535.
12. Nagasawa M, Kikusui T, Onaka T,
Ohta M. Dog’s gazeat its owner
increases owner’s urinary oxytocin
during social interaction. Horm
Behav 2009;55:434-41.
13. Zak PJ, Stanton AA, Ahmadi
S. Oxytocin increases generosity in
humans. PLoS One. 2007 7:e1128.
14. Kosfeld M, Heinrichs M, Zak
PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin
increases trust in humans. Nature
435;673-6.
15. Scantamburlo G, Ansseau M,
Geenen V, Legros JJ. Oxytocin: from
milk ejection to maladaptation
in stress response and psychiatric
disorders. A psychoneuroendocrine
perspective. Ann Endocrinol (Paris)
2009;70:449-54.
16. Ansseau M, Legros JJ, Mor-
mont C et al. Intranasal oxy-
tocin in obsessive compulsive
disorders. Psychoneuroendocrinology
1987;12:231-6.
17. Borthwick AD, Liddle J. The
design of orally bioavailable 2, 5-dike-
topiperazine oxytocin antagonists:
from concept to clinical candidate
for premature labor. Med Res Rev
2009. Epub ahead of print. (PubMed).
18. Michelini S, Urbanek M, Dean
M, Goldman D. Polymorphism and
genetic mapping of the human oxy-
tocin receptor gene on chromosome
3. Am J Med Genet 1995;60:183-7.
19. Israel S, Lerer E, Shalev I et al.
Molecular genetic studies of the
arginine vasopressin 1a receptor
(AVPR1a) and the oxytocin recep-
tor (OXTR) in human behaviour:
from autism to altruism with some
notes in between. Prog Brain Res
2008;170:435-49.
20. Lee HJ, Macbeth AH, Pagani
JH, Scott Young 3rd W. Oxytocin:
the great faciltator of life. Progress
in Neurobiology 2009;88:127-51.
21. Legros JJ, Deconinck I, Willems D
et al. Increase of oxytocin neurophy-
sin II serum levels in chronic alcoholic
patients: relationship with alcohol
consumption and alcoholism blood
markers during withdrawal therapy.
J Clin Endocr Metab 1983;56:871-5.
R é f é r e n c e s
R E M E R C I E M E N T S
L’auteur remercie Madame Estelle Louiset et son équipe pour les conseils rédactionnels qui ont contribué à l’élaboration de ce texte.