Information sur le médicament

Information sur
le médicament
Professions intermédiares
de la médecin
Titulare d’autorisation:
Target BioScience AG
Weingartenstrasse 11
8803 Rüschlikon

Zevalin®
Target BioScience AG
Composition
Zevalin est un kit de marquage de l’ibritumomab tiuxétan par l’indium-111 (Zevalin marqué à
l’indium-111) ou par l’yttrium-90 (Zevalin marqué à l’yttrium-90).
Principe actif
L’ibritumomab tiuxétan est un immunoconjugué créé par la formation d’une liaison thiourée
covalente stable entre l’anticorps monoclonal ibritumomab et un chélateur, le tiuxétan. Le
chélateur forme un site de chélation possédant une haute affinité pour l’indium-111 ou l’yttrium-
90. L’ibritumomab est un anticorps monoclonal murin recombinant IgG1-kappa, spécialement
dirigé contre l’antigène CD20 des cellules B. L’anticorps, produit par des cellules ovariennes
de hamster chinois (CHO) modifiées par génie génétique, est constitué de deux chaînes
gamma lourdes, composées chacune de 445 acides aminés, et de deux chaînes kappa
légères comprenant chacune 213 acides aminés.
Le radio-isotope ne fait pas partie du kit.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Zevalin est fourni sous forme de kit contenant 4 flacons pour la préparation d’une monodose
de solution injectable de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90.
Le flacon 1 contient 2 ml d’une solution d’ibritumomab tiuxétan 1,6 mg/ml (3,2 mg
d’ibritumomab tiuxétan et 17,6 mg de chlorure de sodium, eau pour solutions injectables ad
2 ml).
Le flacon 2 contient 2 ml d’une solution d’acétate de sodium (13,6 mg d’acétate de sodium
trihydraté, eau pour solutions injectables ad 2 ml).
Le flacon 3 contient 10 ml d’une solution-tampon (750 mg d’albumine humaine, 76 mg de
chlorure de sodium, 21 mg de monohydrogénophosphate de sodium heptahydraté, 4 mg
d’acide diéthylènetriaminopentacétique, 2 mg de dihydrogénophosphate de potassium, 2 mg
de chlorure de potassium, eau pour solutions injectables ad 10 ml, pH 7,2).
Le flacon 4 est vide (flacon de réaction).
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement de consolidation chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire de stade III
ou IV non traités antérieurement, qui sont en rémission après l’induction. Les bénéfices
thérapeutiques suite à un traitement par rituximab associé à une chimiothérapie n’ont pas
encore été suffisamment démontrés.
Traitement d’un lymphome B non hodgkinien indolent, folliculaire, ou transformé, récidivant ou
réfractaire, y compris les lymphomes non hodgkiniens folliculaires réfractaires au rituximab.
La détermination de l’efficacité du traitement par Zevalin dans les groupes de patients
récidivants ou réfractaires est basée sur le taux de réponse global. Les effets du traitement
sur la survie ne sont pas connus.
Posologie/Mode d’emploi
Zevalin (Fachinformation für AIPS) 1 von 27

et précautions»). Après amélioration des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une
vitesse réduite de moitié.
Injection de Zevalin marqué à l’indium-111: dans les 4 heures suivant l’administration de
rituximab, une dose de 185 MBq (dose totale d’anticorps: 1,6 mg) de Zevalin marqué à
l’indium-111 est injectée par voie intraveineuse (i.v.) sur 10 minutes.
Etape 2 (jours 7, 8 ou 9)
L’étape 2 du traitement par Zevalin commence sept à neuf jours après les phases
d’administration de l’étape 1.
Deuxième perfusion de rituximab: perfusion i.v. d’une dose de 250 mg/m² de rituximab à un
débit de perfusion initial de 100 mg/h (50 mg/h si des réactions liées à la perfusion étaient
apparues lors de la première administration). On augmente la vitesse de perfusion de 100
mg/h toutes les 30 minutes, en fonction de la tolérance du patient, jusqu’à 400 mg/h au
maximum.
Injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90 pour les patients recevant Zevalin en monothérapie
Dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab, Zevalin marqué à l’yttrium-90 est
administré en injection intraveineuse (i.v.) sur 10 minutes: 14,8 MBq/kg (poids corporel) aux
patients ayant >150’000 thrombocytes/mm³ et 11,1 MBq/kg aux patients ayant 100’000–
149’000 thrombocytes/mm³.
Les patients ayant <100’000 thrombocytes/mm³ ne peuvent pas recevoir de Zevalin marqué à
l’yttrium-90.
Vue d’ensemble
Jour 1
Perfusion de 250 mg/m² de rituximab,
en l’espace de 4 heures injection i.v. de Zevalin-111In sur 10 minutes.
Évaluation de la biodistribution
1e image de 2 à 24 h après l’injection de Zevalin-111In.
2e image de 48 à 72 h après l’injection de Zevalin-111In.
Facultatif: 3e image de 90 à 120 h après l’injection de Zevalin-111In.
Biodistribution acceptable?*
– Non: Ne pas poursuivre.
– Oui:
Jour 7–9
Perfusion de 250 mg/m² de rituximab,
en l’espace de 4 heures injection i.v. de Zevalin-90Y sur 10 minutes à raison de:
14,8 MBq/kg lorsque le nombre de plaquettes est normal,
11,1 MBq/kg lorsque le nombre de plaquettes est 100’000 à 149’000 cellules/mm³.
Ne pas traiter si moins de 100’000 plaquettes/mm³.
Dose maximale permise de Zevalin-90Y est 1184 MBq.
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Recommandations générales
Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être préparé et administré uniquement par
du personnel habilité et au bénéfice d’une autorisation officielle d’utiliser et de manipuler des
radionucléides. La fabrication, l’utilisation, le transport, le stockage et l’élimination des
radionucléides sont régis par les dispositions légales et/ou les prescriptions émises à cet effet
par les autorités de surveillance locales.
Les perfusions de Zevalin peuvent être administrées en ambulatoire, pour autant que l’accès
immédiat à l’équipement d’urgence et de réanimation soit garanti, sous la surveillance étroite
d’un médecin expérimenté. Concernant les précautions d’usage d’un point de vue
radiopharmaceutique, voir aussi les paragraphes «Mises en garde et précautions» ainsi que
«Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
Des médicaments destinés à traiter des réactions d’hypersensibilité, tels que p.ex. de
l’épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que de l’oxygène, doivent
être à disposition immédiate pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant
l’administration de Zevalin.
Une fois préparée, la solution de perfusion ne doit pas être administrée sous forme d’injection
intraveineuse en bolus. La solution de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être
préparée conformément aux instructions figurant au chapitre «Remarques particulières:
Méthode de marquage».
Modifier la proportion de l’un des réactifs intervenant dans le processus de radiomarquage
peut modifier défavorablement le résultat thérapeutique. Zevalin, qu’il soit marqué à l’indium-
111 ou à l’yttrium-90, ne doit pas être utilisé sans administration préalable de rituximab.
L’administration de Zevalin s’effectue en deux étapes. La 1ère étape (jour 1) comprend la
perfusion de 250 mg/m² de rituximab, suivie d’une dose de 185 MBq de Zevalin marqué à
l’indium-111 (dose d’anticorps: 1,6 mg) injectée en i.v. sur 10 minutes. La 2e étape (jours 7, 8
ou 9) consiste en une perfusion de 250 mg/m² de rituximab, suivie d’une dose de 14,8 MBq/kg
de poids corporel (max.1184 MBq) de Zevalin marqué à l’yttrium-90 injectée en i.v. sur 10
minutes.
La radioactivité spécifique du flacon de réaction contenant Zevalin marqué à l’indium-111 ou
à l’yttrium-90 doit être mesurée avant l’utilisation du produit. La pureté radiochimique de la
solution radiomarquée est confirmée tant que plus de 95% de l’yttrium-90 est intégré dans
l’anticorps monoclonal.
La pureté radiochimique de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être vérifiée
(voir paragraphe «Remarques particulières: Contrôle de qualité») avant son administration au
patient selon la procédure décrite ci-dessous:
Administration
Etape 1 (jour 1)
On procède d’abord à la perfusion de rituximab: le rituximab dosé à 250 mg/m² est administré
en perfusion intraveineuse à un débit de perfusion initial de 50 mg/h. Le rituximab ne doit pas
être dilué, ni mélangé à d’autres médicaments. En l’absence de manifestation
d’hypersensibilité ou de réaction liée à la perfusion, la vitesse de perfusion est augmentée de
50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à 400 mg/h au maximum. En cas de réaction liée à la
perfusion, la perfusion doit être momentanément ralentie ou interrompue (voir «Mises en garde
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Imagerie et interprétation
La biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111 doit être évaluée par scintigraphie du corps
entier en vue antérieure et postérieure à 2–24 h et 48–72 h post-injection. En cas de doute il
est conseillé de réaliser un troisième enregistrement 90–120 h après l’injection. Les images
doivent être prises à l’aide d’une gamma-caméra grand champ équipée d’un collimateur pour
moyenne énergie. Réglages recommandés de la gamma-caméra: matrice image 256× 1024;
pics photoélectriques double énergie de 172 et 247 keV; fenêtre symétrique à 15%; vitesse de
balayage de 10 cm/min pour les scans réalisés après 2–24 heures, 7–10 cm/min pour les
scans après 48–72 h et 5 cm/min pour le scan optionnel après 90–120 h.
La biodistribution attendue de Zevalin marqué à l’indium-111 consiste en:
– une distribution dans le compartiment sanguin aisément identifiée sur les images du 1er jour,
– une diminution de l’activité dans le compartiment sanguin sur les images des 2e et 3e jours,
– une accumulation modérée à prononcée dans le foie sain et la rate saine au 1er jour et sur
les images des 2e ou 3e jours,
– une accumulation assez faible à minime dans les reins, la vessie et les intestins sains sur
les images du 1er jour et des 2e ou 3e jours.
Il y a modification de la biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111:
– si le compartiment sanguin n’apparaît pas sur la première image, ce qui indique une
élimination (clairance) rapide du médicament radioimmunothérapeutique par le système
réticulo-endothélial (foie, rate, moelle osseuse).
– si, sur la deuxième ou troisième image, l’accumulation diffuse dans les poumons ou les reins
normaux dépasse celle du foie.
Dosimétrie
L’yttrium-90 se désintègre en émettant des particules bêta à haute énergie; sa demi-vie
physique est de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le
zirconium-90, un élément stable. La portée (X90) des rayons bêta de l’yttrium-90 dans les tissus
est de 5 mm.
La dose absorbée a été estimée par imagerie quantitative de Zevalin marqué à l’indium-111,
un émetteur de rayonnement gamma, et des analyses sanguines et du logiciel MIRDOSE3.
Zevalin marqué à l’indium-111 a toujours été administré immédiatement après une perfusion
de rituximab, à une dose de 250 mg/m² afin d’obtenir une déplétion des cellules CD20+
périphériques et d’optimiser la biodistribution. Après administration de Zevalin marqué à
l’indium-111, des scintigraphies du corps entier, en vues tant antérieures que postérieures, ont
été réalisées jusqu’à huit moments différents. Des prélèvements sanguins, ont été effectués,
également jusqu’à huit moments différents, pour calculer le temps de résidence (MRT) du
produit radiomarqué dans la moelle osseuse rouge.
Sur la base de la dosimétrie de Zevalin marqué à l’indium-111 effectuée, les doses absorbées
par chaque organe après administration de Zevalin marqué à l’yttrium-90 à des doses de 14,8
MBq et de 11,1 MBq ont été calculées suivant la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD)
(tableau 1). Les doses absorbées, estimées pour les organes sains, se situaient nettement en
dessous des limites supérieures de sécurité généralement acceptées.
Tableau 1
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* Voir la section Imagerie et interprétation.
Injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90 chez les patients recevant Zevalin en traitement de
consolidation et qui sont en rémission après l’induction
Dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab, Zevalin marqué à l’yttrium-90 est
administré en injection intraveineuse (i.v.) sur 10 minutes: 14,8 MBq/kg (poids corporel) aux
patients ayant >150’000 thrombocytes/mm³.
Les patients ayant <150’000 thrombocytes/mm³ ne peuvent pas recevoir de Zevalin marqué à
l’yttrium-90 en traitement de consolidation.
Il faut éviter une injection paraveineuse de Zevalin marqué à l’yttrium-90 en utilisant une voie
veineuse mise en place préalablement et en s’assurant auparavant de sa perméabilité.
L’injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90 doit se faire avec prudence pour éviter une
extravasation; en cas de signes d’extravasation pendant l’injection de Zevalin marqué à
l’yttrium-90, interrompre immédiatement l’injection et poursuivre celle-ci dans une autre veine.
L’activité prescrite, mesurée et administrée de Zevalin marqué à l’yttrium-90 ne doit pas
dépasser l’activité maximum autorisée de 1184 MBq, quel que soit le poids du patient.
Zevalin marqué à l’yttrium-90 peut être administré directement en cas de perfusion passive, le
flux de la perfusion étant alors interrompu et Zevalin étant administré directement par le
système de perfusion. L’administration nécessite de poser entre le patient et l’accès de la
perfusion un filtre de 0,2 ou 0,22 µm avec une faible capacité de liaison aux protéines. Suite à
la perfusion de Zevalin marqué à l’yttrium-90, un rinçage doit être effectué avec au minimum
10 ml de solution saline à 0,9% (9 mg/ml).
Il convient d’observer que la dose de rituximab administrée dans le cadre du schéma de
traitement par Zevalin est moins élevée que lorsque le rituximab est utilisé seul. Le rituximab
ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide (bolus).
Administration répétée
Il n’existe aucune donnée concernant l’administration répétée de Zevalin marqué à l’yttrium-
90.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Zevalin n’ont pas à ce jour été étudiées chez l’enfant et
l’adolescent de moins de 18 ans, c’est pourquoi l’utilisation de Zevalin est déconseillée chez
cette catégorie de patients.
Patients âgés
Peu de données sont disponibles sur l’utilisation chez les patients âgés (≥65 ans). De manière
générale, aucune différence n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes
en termes de sécurité d’emploi ou d’efficacité.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une
insuffisance hépatique.
Patients présentant une insuffisance rénale
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une
insuffisance rénale.
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[90Y]-Zevalin [111In]-Zevalin
Organe mGy/MBq mGy/MBq
Médiane Ecarts Médiane Ecarts
Paroi de la
vésicule
biliaire³ 0,3 0,2–0,5 0,3 0,2–0,4
Muscle³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,1
Pancréas³ 0,3 0,2–0.5 0,2 0,2–0,3
Peau³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1
Estomac³ 0,3 0,2–0,5 0,2 0,1–0,2
Thymus³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,2
Thyroïde³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1
Reins¹ 0,1 0,0–0,3 0,2 0,1–0,2
Corps dans
son entier³ 0,5 0,4–0,7 0,1 0,1–0,2
Corps restant
(Remainder)
homme/femme 0,041 mSv/MBq 0,006 mSv/MBq
Hommes: dosage
effectif 1,981 mSv/MBq 0,239 mSv/MBq
Femmes: dosage
effectif 1,681 mSv/MBq 0,219 mSv/MBq
¹ Intéresse un organe particulier.
² Intéresse la zone du sacrum.
³ Intéresse le corps entier.
Contre-indications
Zevalin est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité au produit ou à
un ou plusieurs de ses constituants, y compris au rituximab, au chlorure d’yttrium ou d’indium
ou à des protéines murines.
Zevalin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d’allaitement.
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Estimations de la dose radioactive absorbée après administration i.v. de Zevalin [90Y] et de
Zevalin [111In]
[90Y]-Zevalin [111In]-Zevalin
Organe mGy/MBq mGy/MBq
Médiane Ecarts Médiane Ecarts
Rate¹ 9,4 1,8–20,0 0,9 0,2–1,8
Foie¹ 4,8 2,9–8,1 0,7 0,4–1,1
Paroi du côlon
inférieur¹ 4,7 3,1–8,2 0,4 0,2–0,6
Paroi du côlon
supérieur¹ 3,6 2,0–6,7 0,3 0,2–0,6
Paroi
cardiaque¹ 2,9 1,5–3,2 0,4 0,2–0,5
Poumons¹ 2,0 1,2–3,4 0,2 0,2–0,4
Testicules¹ 1,5 1,0–4,3 0,1 0,1–0,3
Intestin
grêle¹ 1,4 0,8–2,1 0,2 0,2–0,3
Moelle osseuse
rouge² 1,3 0,6–1,8 0,2 0,1–0,2
Paroi de la
vessie³ 0,9 0,7–1,3 0,2 0,1–0,2
Surface
osseuse² 0,9 0,5–1,2 0,2 0,1–0,2
Ovaires³ 0,4 0,3–0,5 0,2 0,2–0,2
Utérus³ 0,4 0,3–0,5 0,2 0,1–0,2
Surrénales³ 0,3 0,2–0,5 0,2 0,2–0,3
Cerveau³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1
Glandes
mammaires³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,1
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