Information sur le médicament
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Information sur le médicament Professions intermédiares de la médecin Titulare d’autorisation: Target BioScience AG Weingartenstrasse 11 8803 Rüschlikon Zevalin® Target BioScience AG Composition Zevalin est un kit de marquage de l’ibritumomab tiuxétan par l’indium-111 (Zevalin marqué à l’indium-111) ou par l’yttrium-90 (Zevalin marqué à l’yttrium-90). Principe actif L’ibritumomab tiuxétan est un immunoconjugué créé par la formation d’une liaison thiourée covalente stable entre l’anticorps monoclonal ibritumomab et un chélateur, le tiuxétan. Le chélateur forme un site de chélation possédant une haute affinité pour l’indium-111 ou l’yttrium90. L’ibritumomab est un anticorps monoclonal murin recombinant IgG1-kappa, spécialement dirigé contre l’antigène CD20 des cellules B. L’anticorps, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) modifiées par génie génétique, est constitué de deux chaînes gamma lourdes, composées chacune de 445 acides aminés, et de deux chaînes kappa légères comprenant chacune 213 acides aminés. Le radio-isotope ne fait pas partie du kit. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Zevalin est fourni sous forme de kit contenant 4 flacons pour la préparation d’une monodose de solution injectable de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90. Le flacon 1 contient 2 ml d’une solution d’ibritumomab tiuxétan 1,6 mg/ml (3,2 mg d’ibritumomab tiuxétan et 17,6 mg de chlorure de sodium, eau pour solutions injectables ad 2 ml). Le flacon 2 contient 2 ml d’une solution d’acétate de sodium (13,6 mg d’acétate de sodium trihydraté, eau pour solutions injectables ad 2 ml). Le flacon 3 contient 10 ml d’une solution-tampon (750 mg d’albumine humaine, 76 mg de chlorure de sodium, 21 mg de monohydrogénophosphate de sodium heptahydraté, 4 mg d’acide diéthylènetriaminopentacétique, 2 mg de dihydrogénophosphate de potassium, 2 mg de chlorure de potassium, eau pour solutions injectables ad 10 ml, pH 7,2). Le flacon 4 est vide (flacon de réaction). Indications/Possibilités d’emploi Traitement de consolidation chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire de stade III ou IV non traités antérieurement, qui sont en rémission après l’induction. Les bénéfices thérapeutiques suite à un traitement par rituximab associé à une chimiothérapie n’ont pas encore été suffisamment démontrés. Traitement d’un lymphome B non hodgkinien indolent, folliculaire, ou transformé, récidivant ou réfractaire, y compris les lymphomes non hodgkiniens folliculaires réfractaires au rituximab. La détermination de l’efficacité du traitement par Zevalin dans les groupes de patients récidivants ou réfractaires est basée sur le taux de réponse global. Les effets du traitement sur la survie ne sont pas connus. Posologie/Mode d’emploi Zevalin (Fachinformation für AIPS) 1 von 27 Recommandations générales Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être préparé et administré uniquement par du personnel habilité et au bénéfice d’une autorisation officielle d’utiliser et de manipuler des radionucléides. La fabrication, l’utilisation, le transport, le stockage et l’élimination des radionucléides sont régis par les dispositions légales et/ou les prescriptions émises à cet effet par les autorités de surveillance locales. Les perfusions de Zevalin peuvent être administrées en ambulatoire, pour autant que l’accès immédiat à l’équipement d’urgence et de réanimation soit garanti, sous la surveillance étroite d’un médecin expérimenté. Concernant les précautions d’usage d’un point de vue radiopharmaceutique, voir aussi les paragraphes «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». Des médicaments destinés à traiter des réactions d’hypersensibilité, tels que p.ex. de l’épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que de l’oxygène, doivent être à disposition immédiate pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l’administration de Zevalin. et précautions»). Après amélioration des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse réduite de moitié. Injection de Zevalin marqué à l’indium-111: dans les 4 heures suivant l’administration de rituximab, une dose de 185 MBq (dose totale d’anticorps: 1,6 mg) de Zevalin marqué à l’indium-111 est injectée par voie intraveineuse (i.v.) sur 10 minutes. Etape 2 (jours 7, 8 ou 9) L’étape 2 du traitement par Zevalin commence sept à neuf jours après les phases d’administration de l’étape 1. Deuxième perfusion de rituximab: perfusion i.v. d’une dose de 250 mg/m² de rituximab à un débit de perfusion initial de 100 mg/h (50 mg/h si des réactions liées à la perfusion étaient apparues lors de la première administration). On augmente la vitesse de perfusion de 100 mg/h toutes les 30 minutes, en fonction de la tolérance du patient, jusqu’à 400 mg/h au maximum. Injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90 pour les patients recevant Zevalin en monothérapie Une fois préparée, la solution de perfusion ne doit pas être administrée sous forme d’injection intraveineuse en bolus. La solution de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être préparée conformément aux instructions figurant au chapitre «Remarques particulières: Méthode de marquage». Dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab, Zevalin marqué à l’yttrium-90 est administré en injection intraveineuse (i.v.) sur 10 minutes: 14,8 MBq/kg (poids corporel) aux patients ayant >150’000 thrombocytes/mm³ et 11,1 MBq/kg aux patients ayant 100’000– 149’000 thrombocytes/mm³. Modifier la proportion de l’un des réactifs intervenant dans le processus de radiomarquage peut modifier défavorablement le résultat thérapeutique. Zevalin, qu’il soit marqué à l’indium111 ou à l’yttrium-90, ne doit pas être utilisé sans administration préalable de rituximab. Les patients ayant <100’000 thrombocytes/mm³ ne peuvent pas recevoir de Zevalin marqué à l’yttrium-90. L’administration de Zevalin s’effectue en deux étapes. La 1ère étape (jour 1) comprend la perfusion de 250 mg/m² de rituximab, suivie d’une dose de 185 MBq de Zevalin marqué à l’indium-111 (dose d’anticorps: 1,6 mg) injectée en i.v. sur 10 minutes. La 2e étape (jours 7, 8 ou 9) consiste en une perfusion de 250 mg/m² de rituximab, suivie d’une dose de 14,8 MBq/kg de poids corporel (max.1184 MBq) de Zevalin marqué à l’yttrium-90 injectée en i.v. sur 10 minutes. Jour 1 La radioactivité spécifique du flacon de réaction contenant Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être mesurée avant l’utilisation du produit. La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est confirmée tant que plus de 95% de l’yttrium-90 est intégré dans l’anticorps monoclonal. Vue d’ensemble Perfusion de 250 mg/m² de rituximab, en l’espace de 4 heures injection i.v. de Zevalin-111In sur 10 minutes. Évaluation de la biodistribution 1e image de 2 à 24 h après l’injection de Zevalin-111In. 2e image de 48 à 72 h après l’injection de Zevalin-111In. Facultatif: 3e image de 90 à 120 h après l’injection de Zevalin-111In. Biodistribution acceptable?* La pureté radiochimique de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 doit être vérifiée (voir paragraphe «Remarques particulières: Contrôle de qualité») avant son administration au patient selon la procédure décrite ci-dessous: – Oui: Administration Jour 7–9 Etape 1 (jour 1) Perfusion de 250 mg/m² de rituximab, On procède d’abord à la perfusion de rituximab: le rituximab dosé à 250 mg/m² est administré en perfusion intraveineuse à un débit de perfusion initial de 50 mg/h. Le rituximab ne doit pas être dilué, ni mélangé à d’autres médicaments. En l’absence de manifestation d’hypersensibilité ou de réaction liée à la perfusion, la vitesse de perfusion est augmentée de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à 400 mg/h au maximum. En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être momentanément ralentie ou interrompue (voir «Mises en garde en l’espace de 4 heures injection i.v. de Zevalin-90Y sur 10 minutes à raison de: Zevalin (Fachinformation für AIPS) Zevalin (Fachinformation für AIPS) 2 von 27 – Non: Ne pas poursuivre. 14,8 MBq/kg lorsque le nombre de plaquettes est normal, 11,1 MBq/kg lorsque le nombre de plaquettes est 100’000 à 149’000 cellules/mm³. Ne pas traiter si moins de 100’000 plaquettes/mm³. Dose maximale permise de Zevalin-90Y est 1184 MBq. 3 von 27 * Voir la section Imagerie et interprétation. Imagerie et interprétation Injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90 chez les patients recevant Zevalin en traitement de consolidation et qui sont en rémission après l’induction La biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111 doit être évaluée par scintigraphie du corps entier en vue antérieure et postérieure à 2–24 h et 48–72 h post-injection. En cas de doute il est conseillé de réaliser un troisième enregistrement 90–120 h après l’injection. Les images doivent être prises à l’aide d’une gamma-caméra grand champ équipée d’un collimateur pour moyenne énergie. Réglages recommandés de la gamma-caméra: matrice image 256× 1024; pics photoélectriques double énergie de 172 et 247 keV; fenêtre symétrique à 15%; vitesse de balayage de 10 cm/min pour les scans réalisés après 2–24 heures, 7–10 cm/min pour les scans après 48–72 h et 5 cm/min pour le scan optionnel après 90–120 h. Dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab, Zevalin marqué à l’yttrium-90 est administré en injection intraveineuse (i.v.) sur 10 minutes: 14,8 MBq/kg (poids corporel) aux patients ayant >150’000 thrombocytes/mm³. Les patients ayant <150’000 thrombocytes/mm³ ne peuvent pas recevoir de Zevalin marqué à l’yttrium-90 en traitement de consolidation. Il faut éviter une injection paraveineuse de Zevalin marqué à l’yttrium-90 en utilisant une voie veineuse mise en place préalablement et en s’assurant auparavant de sa perméabilité. L’injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90 doit se faire avec prudence pour éviter une extravasation; en cas de signes d’extravasation pendant l’injection de Zevalin marqué à l’yttrium-90, interrompre immédiatement l’injection et poursuivre celle-ci dans une autre veine. L’activité prescrite, mesurée et administrée de Zevalin marqué à l’yttrium-90 ne doit pas dépasser l’activité maximum autorisée de 1184 MBq, quel que soit le poids du patient. Zevalin marqué à l’yttrium-90 peut être administré directement en cas de perfusion passive, le flux de la perfusion étant alors interrompu et Zevalin étant administré directement par le système de perfusion. L’administration nécessite de poser entre le patient et l’accès de la perfusion un filtre de 0,2 ou 0,22 µm avec une faible capacité de liaison aux protéines. Suite à la perfusion de Zevalin marqué à l’yttrium-90, un rinçage doit être effectué avec au minimum 10 ml de solution saline à 0,9% (9 mg/ml). Il convient d’observer que la dose de rituximab administrée dans le cadre du schéma de traitement par Zevalin est moins élevée que lorsque le rituximab est utilisé seul. Le rituximab ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide (bolus). Administration répétée Il n’existe aucune donnée concernant l’administration répétée de Zevalin marqué à l’yttrium90. Utilisation chez l’enfant et l’adolescent La sécurité d’emploi et l’efficacité de Zevalin n’ont pas à ce jour été étudiées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, c’est pourquoi l’utilisation de Zevalin est déconseillée chez cette catégorie de patients. Patients âgés Peu de données sont disponibles sur l’utilisation chez les patients âgés (≥65 ans). De manière générale, aucune différence n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes en termes de sécurité d’emploi ou d’efficacité. Patients présentant une insuffisance hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Patients présentant une insuffisance rénale La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 4 von 27 La biodistribution attendue de Zevalin marqué à l’indium-111 consiste en: – une distribution dans le compartiment sanguin aisément identifiée sur les images du 1er jour, – une diminution de l’activité dans le compartiment sanguin sur les images des 2e et 3e jours, – une accumulation modérée à prononcée dans le foie sain et la rate saine au 1er jour et sur les images des 2e ou 3e jours, – une accumulation assez faible à minime dans les reins, la vessie et les intestins sains sur les images du 1er jour et des 2e ou 3e jours. Il y a modification de la biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111: – si le compartiment sanguin n’apparaît pas sur la première image, ce qui indique une élimination (clairance) rapide du médicament radioimmunothérapeutique par le système réticulo-endothélial (foie, rate, moelle osseuse). – si, sur la deuxième ou troisième image, l’accumulation diffuse dans les poumons ou les reins normaux dépasse celle du foie. Dosimétrie L’yttrium-90 se désintègre en émettant des particules bêta à haute énergie; sa demi-vie physique est de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le zirconium-90, un élément stable. La portée (X90) des rayons bêta de l’yttrium-90 dans les tissus est de 5 mm. La dose absorbée a été estimée par imagerie quantitative de Zevalin marqué à l’indium-111, un émetteur de rayonnement gamma, et des analyses sanguines et du logiciel MIRDOSE3. Zevalin marqué à l’indium-111 a toujours été administré immédiatement après une perfusion de rituximab, à une dose de 250 mg/m² afin d’obtenir une déplétion des cellules CD20+ périphériques et d’optimiser la biodistribution. Après administration de Zevalin marqué à l’indium-111, des scintigraphies du corps entier, en vues tant antérieures que postérieures, ont été réalisées jusqu’à huit moments différents. Des prélèvements sanguins, ont été effectués, également jusqu’à huit moments différents, pour calculer le temps de résidence (MRT) du produit radiomarqué dans la moelle osseuse rouge. Sur la base de la dosimétrie de Zevalin marqué à l’indium-111 effectuée, les doses absorbées par chaque organe après administration de Zevalin marqué à l’yttrium-90 à des doses de 14,8 MBq et de 11,1 MBq ont été calculées suivant la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (tableau 1). Les doses absorbées, estimées pour les organes sains, se situaient nettement en dessous des limites supérieures de sécurité généralement acceptées. Tableau 1 Zevalin (Fachinformation für AIPS) 5 von 27 Estimations de la dose radioactive absorbée après administration i.v. de Zevalin [90Y] et de Zevalin [111In] [90Y]-Zevalin [111In]-Zevalin mGy/MBq mGy/MBq Médiane Ecarts Médiane Ecarts 0,3 0,2–0,5 0,3 0,2–0,4 Muscle³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,1 Pancréas³ 0,3 0,2–0.5 0,2 0,2–0,3 Peau³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1 Estomac³ 0,3 0,2–0,5 0,2 0,1–0,2 Thymus³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,2 Thyroïde³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1 Reins¹ 0,1 0,0–0,3 0,2 0,1–0,2 0,5 0,4–0,7 0,1 0,1–0,2 Organe [90Y]-Zevalin [111In]-Zevalin mGy/MBq mGy/MBq Médiane Ecarts Médiane Ecarts Rate¹ 9,4 1,8–20,0 0,9 0,2–1,8 Foie¹ 4,8 2,9–8,1 0,7 0,4–1,1 4,7 3,1–8,2 0,4 0,2–0,6 3,6 2,0–6,7 0,3 0,2–0,6 2,9 1,5–3,2 0,4 0,2–0,5 Poumons¹ 2,0 1,2–3,4 0,2 0,2–0,4 Testicules¹ 1,5 1,0–4,3 0,1 0,1–0,3 1,4 0,8–2,1 0,2 0,2–0,3 1,3 0,6–1,8 0,2 0,1–0,2 0,9 0,7–1,3 0,2 0,1–0,2 0,9 0,5–1,2 0,2 0,1–0,2 Ovaires³ 0,4 0,3–0,5 0,2 0,2–0,2 Utérus³ 0,4 0,3–0,5 0,2 0,1–0,2 ³ Intéresse le corps entier. Surrénales³ 0,3 0,2–0,5 0,2 0,2–0,3 Contre-indications Cerveau³ 0,3 0,2–0,5 0,1 0,0–0,1 Zevalin est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité au produit ou à un ou plusieurs de ses constituants, y compris au rituximab, au chlorure d’yttrium ou d’indium ou à des protéines murines. 0,3 0,2–0,5 0,1 0,1–0,1 Zevalin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d’allaitement. Organe Paroi de la vésicule biliaire³ Paroi du côlon inférieur¹ Paroi du côlon supérieur¹ Paroi cardiaque¹ Corps dans son entier³ Intestin grêle¹ Corps restant (Remainder) Moelle osseuse rouge² homme/femme effectif effectif Zevalin (Fachinformation für AIPS) 0,239 mSv/MBq 1,681 mSv/MBq 0,219 mSv/MBq ¹ Intéresse un organe particulier. ² Intéresse la zone du sacrum. Glandes mammaires³ 1,981 mSv/MBq Femmes: dosage Surface osseuse² 0,006 mSv/MBq Hommes: dosage Paroi de la vessie³ 0,041 mSv/MBq 6 von 27 Zevalin (Fachinformation für AIPS) 7 von 27 Mises en garde et précautions Préalablement à l’utilisation du rituximab dans le cadre du traitement par Zevalin, on prendra soin de lire également l’information professionnelle sur le rituximab. L’administration de Zevalin marqué à l’yttrium-90 à des patients chez lesquels la biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111 est modifiée (voir «Imagerie et interprétation») est déconseillée. Une recherche d’anticorps humains antimurins (HAMA) doit être effectuée chez des patients ayant reçu des anticorps d’origine murine avant le traitement par Zevalin. Les patients ayant développé des HAMA peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité s’ils sont traités par Zevalin ou par d’autres produits dérivés de protéines murines. Des réactions d’hypersensibilité sont fréquemment observées après l’administration de Zevalin. Des réactions d’hypersensibilité sévères, dont l’anaphylaxie, ont été décrites chez <1% des patients (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions d’hypersensibilité telles que éruption cutanée, détresse respiratoire, oedème, oedème angioneurotique, bronchospasme, hypotension ou état de choc, la perfusion de Zevalin doit être interrompue immédiatement. Des médicaments destinés à traiter des réactions d’hypersensibilité, tels que p.ex. l’épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que de l’oxygène, doivent être à disposition immédiate pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l’administration de Zevalin. De manière générale, on vérifiera l’absence d’HAMA chez les patients avant toute nouvelle administration de protéines d’origine murine. Pendant et après la perfusion de rituximab des réactions liées à la perfusion, majeures et potentiellement fatales peuvent survenir. Ces réactions majeures surviennent typiquement 30 à 120 minutes après la première perfusion de rituximab. Les constats et les symptômes possibles sont les suivants: douleurs dans la poitrine, choc cardiogène, infarctus du myocarde, oedème pulmonaire, fibrillation ventriculaire, apnée, bronchospasme, détresse respiratoire, oedème angioneurotique, flush, hypotension, syndrome de détresse respiratoire aigu et infiltrat pulmonaire. Les réactions liées à la perfusion provoquées par Zevalin sont moins fréquentes et moins sévères. Les réactions aux perfusions peuvent rendre indispensable l’interruption de l’administration du rituximab, de Zevalin marqué à l’indium-111 ou de Zevalin marqué à l’yttrium-90. Des réactions à la perfusion peuvent survenir pendant ou après l’administration de Zevalin après prétraitement par le rituximab. Les signes et symptômes possibles d’une réaction à la perfusion incluent des vertiges, de la toux, des nausées, des vomissements, une éruption cutanée, un prurit, de la tachycardie, de l’asthénie, de la fièvre et des rigidités musculaires (voir «Effets indésirables»). En cas d’une possible réaction grave à la perfusion, le traitement doit être interrompu immédiatement. Chez la plupart des patients, l’administration de Zevalin provoque une cytopénie sévère et durable, qui est généralement réversible. Les effets indésirables graves les plus fréquents observés sous Zevalin chez des patients qui avaient un nombre de plaquettes ≥150’000/mm³ avant le traitement étaient la thrombopénie (chez 61% des patients avec un nombre de plaquettes <50’000/mm³) et la neutropénie (chez 57% des patients avec un nombre absolu de neutrophiles <1’000/mm³). Chez les patients légèrement thrombopéniques avant le début du traitement (nombre de plaquettes 100’000– 149’000/mm³), les incidences d’une thrombopénie sévère et d’une neutropénie ont augmenté pour atteindre respectivement 78% et 74%. Le nadir de plaquettes et de neutrophiles survenait en moyenne globale des patients après 7–9 semaines, avec une durée moyenne de la cytopénie de 22–35 jours. Dans <5% des cas, la cytopénie sévère s’est prolongée au-delà de la durée prospective du traitement définie dans le protocole (12 semaines après administration de Zevalin). Chez certains de ces patients, la formule sanguine s’est normalisée, d’autres patients ont vu leur maladie progresser et ont reçu d’autres traitements oncologiques ou sont morts des suites du lymphome sans s’être rétablis de leur cytopénie. Les cytopénies peuvent avoir influencé les décisions thérapeutiques subséquentes. Dans une étude clinique relative à l’utilisation de Zevalin comme traitement de consolidation après l’administration préalable d’une chimiothérapie de première ligne, il ressort que les patients ayant été traités par Zevalin dans un délai de 4 mois après une chimiothérapie combinée comportant de la fludarabine et de la mitoxantrone et/ou du cyclophosphamide, étaient atteints de neutropénies et de thrombopénies plus fréquentes, plus graves et plus durables que les patients qui avaient été traités de préférence au moyen d’un autre type de chimiothérapie. Il pourrait donc s’ensuivre un risque accru en termes de toxicité hématologique, si Zevalin est utilisé peu de temps (<4 mois) après une thérapie basée sur la fludarabine. Après le traitement par Zevalin, on maintiendra une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine avec numération plaquettaire jusqu’à ce que les anomalies se soient normalisées. La formule sanguine et la numération plaquettaire seront vérifiées plus souvent chez les patients atteints de cytopénie sévère ou pour lesquels l’indication clinique est posée. Zevalin marqué à l’yttrium-90 ne doit pas être administré à une dose égale ou supérieure à 11,1 MBq/kg à des patients qui ont une forte probabilité de développer des signes de toxicité hématologique mettant en jeu le pronostic vital. Les patients recevant Zevalin dans le cadre d’une consolidation devront, avant l’administration de Zevalin, être remis d’une chimiothérapie inductive et avoir atteint un nombre de neutrophiles >1’500/mm³ et de plaquettes >150’000/mm³. Zevalin ne doit pas être administré: – aux patients dont plus de 25% de la moelle osseuse est infiltrée par des cellules lymphomateuses, Quelques patients inclus dans des études cliniques ont présenté des hémorragies, dont des hémorragies cérébrales mortelles. Compte tenu du risque de cytopénie et de ses complications (p.ex. neutropénie fébrile, hémorragie), le patient doit être attentivement surveillé sur une période allant jusqu’à 3 mois et recevoir un traitement approprié, le cas échéant. La prudence s’impose chez les patients qui recevraient des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou la coagulation après leur traitement par Zevalin; ces patients doivent être étroitement surveillés. – aux patients dont plus de 25% de la moelle osseuse active a été traitée auparavant par une radiothérapie externe, Zevalin (Fachinformation für AIPS) Zevalin (Fachinformation für AIPS) 8 von 27 – aux patients qui reçoivent Zevalin en monothérapie et ont un nombre de plaquettes <100’000/mm³, ainsi qu’aux patients qui reçoivent Zevalin en traitement de consolidation dans le cadre d’une rémission après induction et dont le nombre de plaquettes est <150’000/mm³, – aux patients ayant un nombre de neutrophiles <1’500/mm³, 9 von 27 – aux patients ayant reçu auparavant une transplantation de moelle osseuse ou un traitement par des cellules-souche, – en cas de modification de la biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111. La sécurité d’emploi et l’efficacité de Zevalin n’ont pas à ce jour été étudiés chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Afin d’évaluer correctement l’adéquation de la réserve médullaire et en raison de la possible sensibilité aux radiations des cellules myéloïdes à division rapide, les patients s’abstiendront de prendre tout traitement contenant des facteurs de croissance comme le G-CSF, pendant les 3 semaines précédant le traitement et les 2 semaines suivant la fin du traitement par Zevalin. Le risque de déplétion de la moelle osseuse appelle une prudence particulière. En lien avec l’utilisation thérapeutique de Zevalin, qui inclut l’administration de rituximab et de Zevalin marqué radioactivement, de rares cas de réactions aggravées des muqueuses ont été rapportés, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, avec des issues mortelles. Ces réactions sont apparues dans des délais variant de l’ordre de quelques jours à quelques mois. Les patients sujets à des réactions des muqueuses, ne devraient plus recevoir aucun des composants du traitement par Zevalin. La sécurité d’emploi et l’efficacité des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n’ont fait l’objet d’aucune étude. En raison du risque potentiel de développer des infections virales, il n’est pas recommandé d’administrer des vaccins à virus vivants aux patients ayant récemment reçu Zevalin (voir «Interactions»). Après le traitement par Zevalin, il faut prendre en compte la possible limitation de la capacité d’induction d’une réponse humorale primaire ou de rappel à un vaccin quelconque, celle-ci n’ayant pas été étudiée. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’un lymphome du SNC car ces patients n’ont pas été inclus dans les essais cliniques. L’utilisation de Zevalin est par conséquent déconseillée chez les patients présentant un LNH avec atteinte du SNC. Pendant l’injection de Zevalin, il est nécessaire de surveiller soigneusement les signes d’une extravasation, afin d’éviter des lésions tissulaires dues aux rayonnements. En cas de signes ou de symptômes d’extravasation, la perfusion doit être immédiatement interrompue et recommencée dans une autre veine. Zevalin contient comme adjuvant de l’albumine extraite de plasma humain provenant de centres de transfusion agréés par les autorités sanitaires. Le procédé de préparation comprend plusieurs étapes d’inactivation virale. Lors de l’utilisation de médicaments fabriqués avec des constituants de sang ou de plasma humain, on ne peut totalement exclure le risque d’une transmission de germes pathogènes connus ou inconnus. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est considéré comme extrêmement faible. On ne connaît aucun cas de transmission par l’albumine d’une infection virale ou de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Des 349 patients traités par Zevalin dans le cadre d’études cliniques, 38% (132) étaient âgés de 65 ans ou plus et 12% (41) de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence au niveau de la sécurité d’emploi ou de l’efficacité n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes, mais on ne peut exclure une sensibilité accrue chez certains patients âgés. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 10 von 27 Les produits radiopharmaceutiques doivent être manipulés avec une attention particulière et en respectant strictement les exigences en matière de radioprotection, de manière à minimiser l’irradiation du patient et du personnel soignant. Chaque administration d’une substance radioactive à un patient est de la compétence et de la responsabilité exclusive du médecin. Les traitements par ces substances ne sont indiqués que lorsque le bénéfice attendu dépasse le risque inhérent à l’exposition au rayonnement occasionné. Cette remarque vaut particulièrement pour l’administration à des enfants ou à des adolescents, ainsi que pendant la grossesse ou l’allaitement. Dans tous les cas, l’administration doit être effectuée en respectant les mesures usuelles de radioprotection. Interactions (in vivo) Les interactions médicamenteuses n’ont pas été étudiées. En raison de l’incidence élevée de thrombopénies sévères et prolongées, le bénéfice de médicaments agissant sur la fonction plaquettaire et/ou la coagulation doit être pesé en regard du risque accru d’hémorragie lié à leur emploi. Les examens de laboratoire visant à vérifier l’absence de thrombopénie seront plus fréquents chez les patients auxquels de tels médicaments auront été prescrits. En outre, compte tenu du risque accru d’hémorragie, la pratique transfusionnelle devra éventuellement être modifiée chez ces patients. Aucun traitement par un facteur de croissance de type G-CSF ne doit être administré aux patients dans les 3 semaines précédant l’administration de Zevalin, ainsi que pendant les 2 semaines suivant la fin du traitement (voir également «Mises en garde et précautions»). Une étude clinique a montré que le risque de toxicité hématologique peut être augmenté lorsque Zevalin est administré au cours des 4 mois suivant des protocoles contenant de la fludarabine (voir également «Mises en garde et précaution»). La sécurité d’emploi et l’efficacité des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n’ont fait l’objet d’aucune étude (voir également «Mises en garde et précautions»). Grossesse/Allaitement Grossesse Il n’existe aucune étude examinant la toxicité de Zevalin pour la reproduction ou le développement embryonnaire. Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes, doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement par Zevalin et les 12 mois suivant son arrêt. Une grossesse doit être exclue chez la patiente avant le début du traitement. On vérifiera l’existence éventuelle d’une grossesse chez toute patiente en âge de procréer pour laquelle un traitement par Zevalin est envisagé. Toute femme ayant un retard de règles doit, jusqu’à preuve du contraire, être considérée comme enceinte et se voir proposer d’autres méthodes de traitement ne faisant pas appel à des radiations ionisantes. Allaitement Un traitement par Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 est contre-indiqué en période d’allaitement. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 11 von 27 On ignore si l’ibritumomab tiuxétan passe dans le lait maternel. Etant donné que les IgG maternelles sont connues pour être excrétées dans le lait maternel et que le risque d’absorption et d’immunosuppression chez le nourrisson n’est pas connu, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant les 12 mois qui suivent ce traitement. – Anémie. Fertilité – Hémorragie intracrânienne liée à la thrombopénie. Aucune étude sur des animaux n’a été menée afin de déterminer les effets de Zevalin sur la fertilité des mâles ou des femelles. Il existe un risque potentiel que la radiation ionisante par [90Y]-Zevalin puisse avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles (voir «Données précliniques»). Les patients doivent être informés en conséquence. – Réactions cutanéo-muqueuse, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Le traitement par Zevalin entraînant fréquemment des vertiges comme effet secondaire, l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines peut être affectée. Effets indésirables – Pancytopénie. – Hémorragie liée à la thrombopénie. Les fréquences des effets indésirables dont le lien avec le traitement par Zevalin après prétraitement par le rituximab a été considéré comme pouvant au moins être possible, sont présentées dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables reposent sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques. En outre, les effets indésirables marqués par ** ont été observés lors d’une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne. Le profil de sécurité général de Zevalin après prétraitement par le rituximab repose sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques, sur des données issues d’une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne, ainsi que sur des données issues de la surveillance postmarketing. Chez la majorité des patients, il y a lieu de s’attendre à la survenue d’effets indésirables. La fréquence respective des réactions indésirables mentionnées ci-dessous (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 à <1/10, occasionnel ≥1/1’000 à <1/100, rare ≥1/10’000 à <1/1’000, très rare <1/10’000) se fonde sur les données recueillies dans des études cliniques, indépendamment d’un lien de causalité avec Zevalin. Le traitement par Zevalin incluant l’emploi du rituximab, il importe de tenir également compte de l’information professionnelle sur Mabthera (rituximab). Les effets indésirables rapportés peuvent avoir un lien avec l’utilisation de Zevalin. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont des thrombopénies, des leucopénies, des neutropénies, une anémie, des infections, de la fièvre, des nausées, de l’asthénie, des rigidités musculaires, des pétéchies et de la fatigue. Les effets indésirables les plus graves chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont: – Cytopénies graves et prolongées (voir aussi «Mises en garde et précautions»). – Infections. – Hémorragie liée à la thrombopénie. – Réaction cutanéo-muqueuse grave (voir aussi «Mises en garde et précautions»). – Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde. Des issues fatales ont été rapportées pour chacun des effets indésirables graves au médicament suivants. Ces rapports proviennent soit d’études cliniques, soit de l’expérience post-marketing. Les effets indésirables reposant sur l’expérience post-marketing seront mentionnés séparément. Au nombre des effets indésirables les plus graves provoqués par Zevalin figurent des infections (surtout bactériennes), des réactions allergiques (bronchospasme et oedème de Quincke) et des hémorragies (parfois mortelles) durant la phase de thrombopénie. D’autre part, certains patients ont développé des tumeurs malignes et des dysplasies médullaires après un traitement par Zevalin. Dans certains cas, des réactions liées à la perfusion de rituximab ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»). Des effets indésirables graves ou compromettant le pronostic vital sont apparus chez 1–5% des patients. Il s’agissait de cas de pancytopénie (2%), de réactions allergiques (1%), d’hémorragies du tube digestif (1%), de méléna (1%), de douleur tumorale (1%) et d’apnée (1%). Les effets indésirables graves ou potentiellement mortels mentionnés ci-après ont été observés chez <1% des patients: oedème de Quincke, tachycardie, urticaire, arthrite, oedème pulmonaire, embolie pulmonaire, encéphalopathie, hématémèse, hématome sous-dural et saignement vaginal. Réactions anaphylactiques et hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité sévères, dont l’anaphylaxie, ont été décrites chez <1% des patients. – Pneumonie. Des médicaments destinés à traiter des réactions d’hypersensibilité, tels que p.ex. l’épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que de l’oxygène, doivent être à disposition immédiate pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l’administration de Zevalin. – Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde. Effets indésirables hématologiques – Infection. – Sepsis. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 12 von 27 Zevalin (Fachinformation für AIPS) 13 von 27 Une toxicité hématologique a été très souvent observée dans les études cliniques; cette toxicité est dose-limitante. Le temps moyen d’atteinte des nadirs plaquettaires et granulocytaires était d’environ 60 jours après l’administration de Zevalin. Dans des études cliniques où l’indication était un LNH réfractaire et récidivant, des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés, avec des délais moyens de rétablissement respectifs de 13 et 21 jours pour les thrombopénies et de 8 et 14 jours pour les neutropénies. Après traitement par Zevalin dans le cadre d’un traitement de consolidation dans un contexte de rémission induite par l’induction de première ligne, le délai moyen de rétablissement était de 20 et de 35 jours pour les thrombopénies de grade 3 ou 4, et de 20 et 28 jours pour les neutropénies de grade 3 ou 4. Infections et infestations Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques: Au cours des 13 premières semaines de traitement par Zevalin, les patients ont très souvent présenté des épisodes infectieux, les infections de grade 3 et 4 étant fréquentes. Il en a été de même au cours de la période de suivi, le grade 3 étant fréquent, le grade 4 peu fréquent. Données de 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne: Des infections ont très fréquemment été observées. Les infections peuvent être bactériennes, fongiques ou virales, y compris la réactivation de virus latents. Troubles généraux et anomalies au site d’administration Des cas d’extravasation avec réaction ultérieure au site de perfusion ont été rapportés, par exemple une dermatite, une desquamation et un ulcère. La radiation associée à Zevalin peut endommager les tissus entourant le lymphome et provoquer des complications liées à la tuméfaction de celui-ci. Affections du système immunitaire Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques: Des réactions d’hypersensibilité consécutives à l’administration de Zevalin ont été fréquemment observées. Des réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3/4), dont une anaphylaxie, ont été décrites chez moins de 1% des patients (voir également «Mises en garde et précautions»). Syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloblastique (LAM) Chez 2,5% (19/746) des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien récidivant réfractaire, un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avaient été rapportés au bout d’une durée d’observation médiane de 4,4 ans. Sur 204 patients ayant reçu Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne, un SMD ou une LAM avaient été rapportés au bout d’une durée médiane d’observation de 7,3 ans chez 3,4% (7/204) des patients, par rapport à 0,5% (1/205) dans le groupe de contrôle. Immunogénicité Sur 211 patients qui ont été suivis pendant 90 jours après avoir reçu un traitement par Zevalin dans des études cliniques, on a décelé chez 8 patients (3,8%) des anticorps humains antimurins (HAMA, n= 5) ou des anticorps humains antichimériques (HACA, n= 4) à un moment ou un autre de l’étude. De faibles titres d’HAMA étaient décelables chez 2 patients déjà avant le début du traitement; l’un des deux est resté positif sans que son titre n’augmente, tandis que l’autre patient a présenté un titre négatif après le traitement. Trois patients avaient développé des HACA avant le début du traitement par Zevalin; chez l’un des trois, le titre de HACA a accusé une hausse prononcée, tandis que chez les deux autres, le titre était négatif après le traitement. Parmi les trois patients ayant des titres négatifs de HAMA ou HACA avant le traitement par Zevalin, deux patients ont développé des HAMA sans HACA, et le dernier avait un titre positif à la fois de HAMA et de HACA. L’immunogénicité peut être masquée chez un patient lymphopénique. Les HAMA et les HACA n’ont pas fait l’objet d’études adéquates à des moments plus tardifs, c.-à-d. au bout de 6–12 mois dans la période de rétablissement après la lymphopénie, qui permettraient de répondre à la question de savoir si un masquage de l’immunogénicité pourrait intervenir plus tôt. Les données indiquent les pourcentages de patients dont les résultats des immuno-essais enzymatiques cliniques pour les anticorps antiibritumomab ou anti-rituximab ont été jugés positifs. L’incidence d’un résultat positif au test immunologique observée dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test et peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la manipulation des échantillons et la médication associée. La comparaison de l’incidence d’HAMA/HACA sous traitement par Zevalin avec celle d’anticorps dirigés contre d’autres substances peut induire en erreur. Incidences des effets indésirables classés par systèmes d’organes Le tableau ci-dessous donne un aperçu des effets indésirables classés par système d’organes selon MedDRA. Dans l’ensemble et toutes causes confondues, les infections sont très fréquentes; elles sont répertoriées dans le tableau ci-dessous selon les définitions spécifiques correspondantes. Infections Très fréquent: Infections*. Fréquent: Septicémie*, pneumonie*, infection des voies urinaires, candidose buccale. Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) Néoplasmes (bénins et malins) La dose de rayons due à l’exposition thérapeutique à Zevalin radiomarqué à l’yttrium-90 peut provoquer le développement de malignités secondaires et de défauts héréditaires. Il faut absolument s’assurer que les risques dus à l’irradiation soient plus faibles que les risques dus à la maladie elle-même. Fréquent: Douleurs tumorales, syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë*. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 14 von 27 Rare: Méningiome. Circulation sanguine et lymphatique Zevalin (Fachinformation für AIPS) 15 von 27 Très fréquent: Thrombopénie: grade 3 (58,1%), grade 4 (8,6%); Leucopénie: grade 3 (43,8%), grade 4 (16,7%), Granulopénie: grade 3 (29,0%), grade 4 (31,9%); Ecchymose (10,0%); Anémie*: grade 3 (13,3%), grade 4 (4,3%). Fréquent: Neutropénie fébrile, pancytopénie*, lymphopénie, pétéchies, anémie hypochrome. Rare: Lymphadénopathie, anémie hémolytique, cyanose, tendance aux hématomes, granulocytose, lymphangite. Système immunitaire thrombophlébite, vasodilatation, augmentation de la pression veineuse, hémorragies intracrâniennes pendant une thrombopénie*. Organes respiratoires Très fréquent: Toux (15,2%), dyspnée (13,3%). Fréquent: Rhinite, infection, bronchospasmes, sinusite, épistaxis, bronchite, modification de la voix, douleurs dans la poitrine, pharyngite. Fréquent: Réactions d’hypersensibilité. Rare: Asthme, épanchement pleural, pneumopathie, trouble de la fonction pulmonaire, hypersalivation, hypoventilation, hypoxie, affection pleurale. Troubles du métabolisme et de la nutrition Troubles gastro-intestinaux Très fréquent: Anorexie (10,4%). Très fréquent: Nausées (37,9%), douleurs abdominales (19,4%), vomissements (17,5%), irritation de la gorge (13,3%), diarrhée (12,3%). Fréquent: Angio-oedème, augmentation de la LDH, déshydratation, hyperglycémie, augmentation de la phosphatase alcaline, oedèmes, augmentation des ASAT, amaigrissement, hyperurémie, hypocalcémie, augmentation des ALAT. Rare: Cachexie, augmentation de la créatinine, oedème facial, hypercalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, bilirubinémie, hyperlipidémie, hypernatrémie, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, soif, prise de poids. Troubles psychiques Fréquent: Angoisse, troubles du sommeil. Rare: Dysphagie, éructation, oesophagite, flatulence, gastrite, gingivite, ictère, trouble de la fonction hépatique, moniliase buccale (candidose), stomatite ulcérante, augmentation de l’appétit, cholangite, gastroentérite, glossite, hémorragies gastro-intestinales, insuffisance hépatique, troubles du transit intestinal, dysfonction rectale, ténesmes, affections buccolinguales et dentaires, ulcérations buccales. Troubles cutanés Troubles du système nerveux Très fréquent: Prurit (11,4%). Très fréquent: Vertiges (12,3%), céphalées (16,6%). Fréquent: Dépression, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, vasodilatation, céphalées. Rare: Agitation, labilité émotionnelle, démarche anormale, tremblements, ataxie, confusion, crampes, troubles de la coordination, encéphalopathie, hématome sous-dural, hyperkinésie, nervosité, névralgie, névrite, hypersalivation, troubles de l’élocution, troubles de la pensée, convulsions, vertiges rotatoires, dysgueusie, agueusie. Troubles oculaires Fréquent: Eruption cutanée, urticaire, transpiration nocturne, affections cutanées, herpès simplex. Rare: Zona, éruption maculo-papuleuse, peau sèche, acné, dermatite fongique, eczéma, furonculose, hypertrophie cutanée, plaies suintantes, éruption pustuleuse. Troubles musculo-squelettiques Très fréquent: Arthralgies (10,0%), maux de dos (10,4%). Fréquent: Myalgie, douleurs osseuses, cervicalgies, crampes dans les jambes. Fréquent: Conjonctivite, amblyopie, troubles visuels. Rare: Diplopie, affection oculaire, douleurs oculaires, cataracte, sécheresse oculaire, hémorragie rétinienne, kératite, troubles de la sécrétion lacrymale. Rare: Myasthénie, arthrite, fracture osseuse spontanée, affection articulaire, affection tendineuse. Troubles rénaux et urinaires Troubles de l’oreille et du conduit auditif Rare: Dysurie, incontinence urinaire, miction impérieuse, albuminurie, hématurie, calculs rénaux, insuffisance rénale, nycturie, oligurie, affections uro-génitales, troubles de la miction/rétention urinaire. Rare: Otite externe, acouphènes. Troubles cardio-vasculaires Fréquent: Hypotension, hypertension, tachycardie, pâleur, crises de tachycardie, saignement lors d’une thrombopénie*, pétéchies**. Rare: Arythmie, affection cardiovasculaire, extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, migraine, phlébite, thrombophlébite profonde, angine de poitrine, anomalies artérielles, anomalies vasculaires, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque droite, syncope, tachycardie supraventriculaire, Zevalin (Fachinformation für AIPS) Fréquent: Constipation, troubles digestifs, sécheresse de la bouche, affections gastrointestinales, stomatite, hémorragies rectales, saignements des gencives, méléna. 16 von 27 Troubles du système reproducteur et des seins Fréquent: Aménorrhée. Rare: Saignements vaginaux, fibrose utérine dégénérée. Troubles généraux et accidents liés au site d’administration Zevalin (Fachinformation für AIPS) 17 von 27 Très fréquent: Faiblesse (49,3%), frissons (28,9%), fièvre (25,6%), douleurs générales (16,1%), fatigue. Fréquent: Bouffées de chaleur, infection, sensation de malaise général/asthénie, ballonnements, symptômes grippaux, oedèmes périphériques, sudation excessive, affections des muqueuses, phénomènes de surdosage, douleurs axillaires, douleurs pelviennes, douleurs au site d’injection. Rare: Cellulite, symptômes d’un refroidissement, blessure accidentelle, ascite, hypothermie, diminution des immunoglobulines, augmentation des immunoglobulines, infection bactérienne, douleurs dans les flancs, inflammation au site d’injection, saignement au site d’injection. * Au cours des études cliniques ou dans la phase post-marketing, des issues fatales ont été observées. ** A été observé lors d’une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne. Les termes les plus pertinents selon MedDRA Version 9.1. ont été utilisés pour la description d’une réaction spécifique ainsi que de son synonyme et des états pathologiques associés. Dans une étude incluant 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation dans le cadre d’une rémission suite à une induction de première ligne, les infections ont été observées plus souvent (très fréquemment) que dans les cas décrits ci-dessus. En outre, les réactions médicamenteuses indésirables suivantes ont été observées dans cette étude: MedDRA SOC – troubles généraux et accidents liés au site d’administration Fatigue (très fréquent). MedDRA SOC – troubles vasculaires Pétéchies (très fréquent), hypertension (fréquent), hypotension (fréquent). MedDRA SOC – troubles des organes de reproduction et des seins Surdosage Des surdoses jusqu’à 19,2 MBq/kg de Zevalin marqué à l’yttrium-90 ont été administrées dans des études cliniques. Comme on s’y attendait, une toxicité hématologique allant jusqu’aux grades 3 et 4 a été observée. Les patients se sont rétablis de ces toxicités et les surdosages n’ont en aucun cas été associés à une évolution grave ou fatale. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Zevalin marqué à l’yttrium-90. Le traitement par Zevalin devrait être interrompu et des mesures de soutien, qui peuvent inclure des facteurs de croissance, devraient être instaurées. Si possible, il conviendrait d’administrer des cellules souches autologues, afin de maîtriser la toxicité hématologique. Propriétés/Effets Code ATC: V10XX02 L’ibritumomab tiuxétan se lie à l’antigène CD20 localisé à la surface des lymphocytes B malins et normaux. Pendant la maturation des lymphocytes B, le CD20 est exprimé pour la première fois au stade précurseur des lymphoblastes B (cellules pré-B), ainsi que sur ≥90% des cellules de lymphome B non hodgkinien; ce n’est que dans la dernière phase de maturation des cellules B (c.-à-d. leur différenciation en plasmocytes) que celles-ci perdent leur marqueur de surface CD20. La molécule de CD20 n’est pas libérée par la surface cellulaire ni internalisée lors du processus de liaison antigène-anticorps. L’anticorps conjugué a une constante d’affinité de 14–18 nM vis-à-vis de l’antigène CD20. Les régions de l’ibritumomab qui déterminent la complémentarité se lient à l’antigène CD20 des lymphocytes B. A l’instar du rituximab, l’ibritumomab induit l’apoptose des lignées de cellules B CD20+ in vitro. Le chélateur tiuxétan, qui fixe solidement l’indium-111 ou l’yttrium90, est lié de manière covalente aux groupes amines exposés des molécules de lysine et d’arginine faisant partie de l’anticorps. Les particules bêta émises par l’yttrium-90 endommagent les cellules par la formation de radicaux libres dans les cellules-cible et les cellules avoisinantes. Une liaison ibritumomab-tiuxétan aux cellules lymphoïdes de la moelle osseuse, des ganglions lymphatiques, du thymus, de la pulpe rouge et de la pulpe blanche de la rate, ainsi que des follicules lymphoïdes des amygdales et d’autres organes comme l’intestin grêle et le gros intestin, a été observée in vitro. Aucune liaison n’a pu être observée au niveau des tissus non lymphoïdes et des gonades. Aménorrhée (fréquent). Expérience post-marketing MedDRA SOC – troubles cutanés et des tissus sous-cutanés De rares cas de réactions muco-cutanées, dont un syndrome de Steven Johnson d’issue fatale, ont été rapportés. MedDRA SOC – troubles généraux et accidents liés au site d’administration Quelques cas isolés d’extravasation avec les réactions suivantes au point d’injection ont été rapportés: dermatite, desquamation et ulcères. Quelques cas isolés prouvent que les rayonnements associés au traitement par Zevalin peuvent endommager les tissus situés autour du lymphome. En outre, des complications consécutives à une tuméfaction du lymphome ont été rapportées. Propriétés physiques/radiochimiques de l’indium-111 L’indium-111 se désintègre en capturant des électrons; sa demi-vie physique est de 67,3 heures (2,81 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le cadmium-111, non radioactif. Le débit de dose équivalente ambiante pour l’indium-111 est de h10= 0,082 (mSv/h)/GBq. Conformément à l’«Ordonnance sur la radioprotection» réglementant l’utilisation de substances radioactives, cette source de rayonnement gamma doit être manipulée en respectant scrupuleusement les mesures de protection appropriées. Le traitement par Zevalin incluant aussi l’administration de rituximab, il est recommandé de consulter également l’information professionnelle du rituximab relative aux effets indésirables. Propriétés physiques/radiochimiques de l’yttrium-90 Zevalin (Fachinformation für AIPS) Zevalin (Fachinformation für AIPS) 18 von 27 19 von 27 L’yttrium-90 se désintègre en émettant des particules bêta à haute énergie; sa demi-vie physique est de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la désintégration radioactive est le zirconium-90, un élément stable. La pénétration tissulaire (X90) des rayons bêta de l’yttrium90 est de 5 mm. Données importantes sur l’émission radioactive de l’yttrium-90 Rayonnement Bêta négatif circulante non liée est éliminée avec l’urine. La demi-vie effective moyenne de Zevalin marqué à l’yttrium-90 est d’environ 28 h dans le sérum. Environ 5,9% de la dose injectée est éliminée avec l’urine sur une période de 7 jours, dont 70% dans les 4 premiers jours. Situations cliniques où la cinétique est modifiée % par désintégration Energie (moyenne) moyenne (keV) Aucune corrélation significative sur le plan clinique n’a pu être constatée entre les paramètres pharmacocinétiques et la toxicité hématologique (nombre de plaquettes et de neutrophiles aux nadirs respectifs, nombre de jours jusqu’à normalisation du nombre de neutrophiles et de plaquettes). 100 750–935 Données précliniques Rayonnement externe: le débit de dose équivalente directionnelle pour l’yttrium-90 est de h0,07= 1000 (mSv/h)/GBq. Conformément aux prescriptions en matière de radioprotection en vigueur dans le département concerné, ce rayonnement bêta doit être absorbé par un écran approprié. Zevalin marqué à l’indium-111 La biodistribution de Zevalin peut être vérifiée par l’administration de Zevalin marqué à l’indium-111 (voir «Posologie/Mode d’emploi: Imagerie et interprétation»). Zevalin marqué à l’yttrium-90 Le marquage de l’ibritumomab tiuxétan à l’yttrium-90 (Zevalin marqué à l’yttrium-90) permet une irradiation spécifique et ciblée qui, sans traitement préalable, s’étendrait cependant aux lymphocytes B tant malins que normaux. Pour cette raison, on utilise Zevalin marqué à l’yttrium-90 en association avec l’anticorps monoclonal rituximab qui se lie également à l’antigène CD20 mais n’est pas radioactif. Ce prétraitement par le rituximab écarte les lymphocytes B circulants, permettant ainsi une irradiation ciblée du tissu lymphomateux par l’yttrium-90. Pharmacocinétique Distribution Pour les études de biodistribution, on a utilisé Zevalin conjugué à l’indium-111, un émetteur de rayonnement gamma normalement utilisé en scintigraphie. L’utilisation de Zevalin marqué à l’indium-111 a permis de réaliser des études de biodistribution basées sur la scintigraphie qui exposaient les patients à des doses de rayonnement acceptables. Chez les patients ayant reçu des perfusions i.v. de rituximab (250 mg/m²) suivies d’injections i.v. de Zevalin marqué à l’yttrium-90 à raison de 14,8 MBq/kg, les doses moyennes de radiations absorbées par les organes normaux étaient respectivement de 742 cGy pour la rate, 450 cGy pour le foie, 211 cGY pour les poumons, 62 cGy pour la moelle osseuse rouge, 23 cGy pour les reins, 87 cGy pour la paroi vésicale, 54 cGy pour la surface osseuse et 40 cGy pour la glande thyroïde. La dose moyenne estimée de rayonnement absorbée par le tissu tumoral était d’environ 1480 cGy. Les études précliniques sur la toxicité en cas d’administration unique ou répétée ne font ressortir aucun risque potentiel spécifique pour l’être humain. Une estimation de la dose de rayonnement reçue par l’humain, obtenue par extrapolation des données d’études de biodistribution de l’ibritumomab tiuxétan marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 chez la souris, a permis de montrer que l’irradiation du squelette et de la moelle osseuse était limitée et que l’exposition au rayonnement des tissus humains sains se situait dans des valeurs acceptables. Le chélateur tiuxétan formant un complexe stable avec les radio-isotopes yttrium-90 et indium-111, on ne doit s’attendre qu’à une faible radiolyse et à une quasi-absence de libération de radio-isotopes. Des études de toxicité après administration unique ou répétée de l’anticorps non radiomarqué, seul ou associé au rituximab, à des singes Cynomolgus n’ont montré aucun effet toxique, si ce n’est la diminution prévue du nombre de cellules B; elles n’ont donc mis en évidence aucun risque inattendu pour l’être humain. Il n’existe pas d’études concernant la toxicité de reproduction et la toxicité pour le développement embryonnaire, vu qu’elles n’ont pas été considérées nécessaires pour ce type de produit (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»). Dans les études cliniques, [90Y]-Zevalin après prétraitement par le rituximab entraîne une dose de radiation significative des testicules. La dose de radiation des ovaires n’a pas été établie. Il existe un risque potentiel que [90Y]-Zevalin après prétraitement par le rituximab puisse avoir des effets toxiques sur les gonades mâles et femelles. Aucune étude sur le potentiel mutagène et carcinogène de Zevalin n’a été menée à ce jour. L’exposition à des rayonnements ionisants émis par le radio-isotope oblige à prendre en considération le risque d’effets mutagènes et carcinogènes (voir «Effets indésirables»). Remarques particulières Incompatibilités Zevalin ne doit pas être mélangé à d’autres substances durant sa préparation et son administration. On n’a pas constaté d’incompatibilités entre Zevalin et des systèmes de perfusion. Conservation Voies d’élimination et vitesse d’élimination Conserver le kit à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Chez les patients ayant reçu des perfusions i.v. de rituximab (250 mg/m²) suivies d’injections i.v. de 14,8 MBq/kg de Zevalin marqué à l’yttrium-90, la faible proportion de radioactivité Zevalin ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Zevalin (Fachinformation für AIPS) Zevalin (Fachinformation für AIPS) 20 von 27 21 von 27 Une solution pour perfusion de Zevalin doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas de contretemps, la solution préparée doit être conservée à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 8 heures (90Y-Zevalin) ou encore dans les 12 heures (111In-Zevalin) qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d’agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée. rouler sur un plan horizontal pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse. Remarques concernant la manipulation Prélever la solution tampon à l’aide d’une seringue stérile de 10 ml munie d’une aiguille de gros calibre (18–20 G). Peu avant la fin de la période d’incubation de 30 minutes, prélever du flacon de réaction un volume d’air suffisant pour compenser la surpression dans le flacon. A la fin du temps de réaction de 30 minutes, injecter la solution tampon dans le flacon de réaction jusqu’à concurrence d’un volume total de 10 ml; ceci met fin à l’incubation. Méthode de marquage Veuillez lire attentivement la totalité des instructions avant de commencer à préparer le produit. On veillera notamment à l’observation des techniques d’asepsie lors de la fabrication et au respect des mesures de précaution applicables à l’utilisation de produits radioactifs. Des gants étanches doivent être portés pendant la fabrication et la détermination de la pureté radiochimique de Zevalin marqué. L’administration de produits radiopharmaceutiques expose des tierces personnes au rayonnement externe et au risque de contamination par des projections d’urine, de vomissements etc. susceptibles de les mettre en danger. Il est par conséquent impératif de respecter les mesures de radioprotection prescrites par la loi du pays d’utilisation. Marquage de Zevalin à l’indium-111 Du chlorure d’indium-111 stérile et apyrogène doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’indium-111. Le chlorure d’indium-111 utilisé doit répondre aux spécifications requises pour le chlorure d’indium-111 par la Pharmacopée Européenne. Le kit de Zevalin réfrigéré doit être porté à température ambiante (25 °C) avant le marquage. Tous les bouchons en latex (ceux des flacons utilisés pour le marquage et celui du flacon de chlorure d’indium-111) doivent être désinfectés au moyen d’un tampon d’alcool approprié et laissés à sécher à l’air. Poser le flacon vide (flacon de réaction) dans une protection appropriée (conteneur en plastique entouré de plomb). Etape 1: Transfert de la solution d’acétate de sodium dans le flacon de réaction A l’aide d’une seringue de 1 ml stérile, transférer la solution d’acétate de sodium dans le flacon vide (flacon de réaction). Le volume de la solution d’acétate de sodium correspond à 1,2 fois le volume du chlorure d’indium-111 ajouté à l’étape 2. Etape 2: Transfert de la solution de chlorure d’indium-111 dans le flacon de réaction A l’aide d’une seringue stérile de 1 ml, transférer sous conditions d’asepsie 203,5 MBq de la solution de chlorure d’indium-111 dans le flacon de réaction contenant la solution d’acétate de sodium introduite à l’étape 1. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse. Etape 3: Transfert de la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction A l’aide d’une seringue stérile de 2–3 ml, transférer 1 ml de la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le Zevalin (Fachinformation für AIPS) 22 von 27 Laisser incuber la solution de chlorure d’indium-111/acétate de sodium/ibritumomab tiuxétan à température ambiante pendant exactement 30 minutes. Etape 4: Transfert de la solution tampon dans le flacon de réaction Ajouter la solution-tampon en la faisant couler doucement le long de la paroi du flacon de réaction. Le mélange ne doit pas être secoué et la formation de mousse doit être évitée. Etape 5: Contrôle de la pureté radiochimique de la solution de Zevalin marqué à l’indium-111 (voir «Contrôle de qualité») La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est considérée comme suffisante, tant que plus de 95% de l’indium-111 est intégré dans l’anticorps monoclonal. Une solution pour perfusion de Zevalin marqué à l’indium-111 doit être utilisée aussitôt préparée. En cas de contretemps, la solution préparée doit être conservée à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 12 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d’agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée. Remarque concernant la méthode de marquage de Zevalin à l’indium-111 Du chlorure d’indium-111 doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’indium111. Propriétés de l’indium-111 Rayonnement gamma-2 gamma-3 % par désintégration (moyenne) 90,2 94,0 Energie moyenne (keV) 171,3 245,4 Marquage de Zevalin à l’yttrium-90 Du chlorure d’yttrium-90 stérile, apyrogène et autorisé en Suisse doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’yttrium-90. Le chlorure d’yttrium-90 utilisé doit posséder les propriétés indiquées dans le paragraphe «Remarques concernant la méthode de marquage». Le kit de Zevalin réfrigéré doit être porté à température ambiante (25 °C) avant le marquage. Tous les bouchons en latex (ceux des flacons utilisés pour le marquage et celui du flacon de chlorure d’yttrium-90) doivent être désinfectés au moyen d’un tampon d’alcool approprié et laissés à sécher à l’air. Poser le flacon vide (flacon de réaction) dans une protection appropriée (conteneur en plastique entouré de plomb). Etape 1: Transférer la solution d’acétate de sodium dans le flacon de réaction Zevalin (Fachinformation für AIPS) 23 von 27 A l’aide d’une seringue stérile de 1 ml, transférer la solution d’acétate de sodium dans le flacon vide (flacon de réaction). Le volume de la solution d’acétate de sodium correspond à 1,2 fois le volume du chlorure d’yttrium-90 ajouté à l’étape 2. décontaminés ou traités comme des déchets radioactifs et éliminés en conformité avec les exigences réglementaires nationales et internationales. Tout matériel contaminé sera traité comme du déchet radioactif et éliminé conformément aux prescriptions. Etape 2: Transférer la solution de chlorure d’yttrium-90 dans le flacon de réaction Remarque concernant la méthode de marquage de Zevalin à l’yttrium-90 A l’aide d’une seringue stérile de 1 ml, transférer sous conditions d’asepsie 1480 MBq de la solution de chlorure d’yttrium-90 dans le flacon de réaction contenant la solution d’acétate de sodium introduite à l’étape 1. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler pour mélanger la solution; en raison du risque de formation de mousse, il faut éviter de secouer vivement le flacon. Du chlorure d’yttrium-90 stérile, exempt de pyrogène et autorisé en Suisse doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’yttrium-90. Le radionucléide doit posséder les propriétés suivantes: Etape 3: Transférer la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction A l’aide d’une seringue stérile de 2–3 ml, transférer 1,3 ml de la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en va-et-vient ou le rouler sur un plan horizontal pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse. Activité totale extractible disponible au moment de l’utilisation ≥1,48 GBq Concentration de radioactivité au moment de l’administration 1,67 à 3,34 GBq/ml Concentration de HCl 0,035–0,045 M Laisser incuber la solution de chlorure d’yttrium-90/acétate de sodium/ibritumomab tiuxétan à température ambiante pendant cinq minutes. Un temps d’incubation de plus de six minutes ou de moins de quatre minutes produit des taux inadéquats d’incorporation du radionucléide. Présence de chlorure positif Présence d’yttrium positif Etape 4: Transférer la solution-tampon dans le flacon de réaction Pureté radiochimique ≥95% yttrium-90 de la solution de ionique libre Prélever la solution-tampon à l’aide d’une seringue stérile de 10 ml montée d’une aiguille de gros calibre (18–20 G). Peu avant la fin de la période d’incubation de 5 minutes, prélever du flacon de réaction un volume d’air suffisant pour compenser la surpression dans le flacon. A la fin du temps de réaction de 5 minutes, injecter la solution-tampon dans le flacon de réaction jusqu’à concurrence d’un volume total de 10 ml; ceci met fin à l’incubation. Ajouter la solution-tampon en la faisant couler doucement le long de la paroi du flacon de réaction. Le mélange ne doit pas être secoué et la formation de mousse doit être évitée. Etape 5: Contrôle de la pureté radiochimique de la solution de Zevalin marqué à l’yttrium-90 (voir «Contrôle de qualité») La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est considérée comme suffisante, tant que plus de 95% de l’yttrium-90 est intégré dans l’anticorps monoclonal. chlorure d’yttrium-90 Endotoxines bactériennes ≤150 EU/ml Stérilité Pas de croissance Pureté du radionucléide ≤0,74 MBq Teneur en strontium-90 strontium-90/37 GBq yttrium-90 Avant toute administration au patient, le taux de radioactivité mesuré en pourcentage de la solution de Zevalin marqué à l’yttrium-90 doit impérativement faire l’objet d’une procédure de «Contrôle de qualité». Impuretés métalliques Total métaux* ≤50 ppm Attention: la dose administrée au patient ne doit pas dépasser 1184 MBq. Métaux (teneur individuelle)* ≤10 ppm Une solution pour perfusion de Zevalin radiomarqué doit être utilisée aussitôt préparée. En cas de contretemps, la solution préparée doit être conservée à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 8 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d’agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée. * La nature des métaux à analyser varie en fonction des procédés de fabrication spécifiques. L’analyse de ces métaux peut s’effectuer dans le cadre d’une validation de procédure ou avant la libération du produit pour l’utilisation clinique. Autres analyses potentiellement nécessaires dans le cadre du contrôle de qualité: Après utilisation, tout le matériel utilisé pour la fabrication et l’administration de la préparation radiopharmaceutique, y compris les produits non utilisés et leurs récipients, doivent être Zevalin (Fachinformation für AIPS) 24 von 27 Zevalin (Fachinformation für AIPS) 25 von 27 Contaminations spécifiques aux processus Carbone organique Taux inférieurs aux total (p.ex. seuils de détermination* 2) A l’aide d’une seringue pour insuline de 1 ml, déposer une goutte en suspension («spot» de 7–10 µl) de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 sur le point d’application de la plaque de CICM. Préparer trois plaques de CICM en ne déposant le spot que sur une plaque à la fois. 3) Installer la plaque de CICM dans la chambre de développement et laisser migrer jusqu’à ce que le front de l’éluant ait arrivé à la marque de 8,5 cm. chélateurs organiques) Déchets de production Taux inférieurs aux (p.ex. ammoniac, seuils de détermination* 4) Retirer la plaque de CICM aussitôt que le front de l’éluant ait arrivé à la marque de 8,5 cm et la couper immédiatement le long de la ligne de coupe de 5 cm. Mesurer la radioactivité (CPM) de chacune des surfaces de coupe formées pendant 1 minute à l’aide d’un compteur approprié (selon les spécifications fournies par le fabricant de l’appareil) et consigner les valeurs nettes corrigées après déduction du bruit de fond. nitrate) Contaminations alpha Taux inférieurs aux (total) seuils de détermination* Ensemble des autres Taux inférieurs aux contaminations bêta seuils de détermination* 5) Calculer la pureté radiochimique moyenne (RCP) comme suit: % RCP = [CPM nets de la moitié inférieure: (CPM nets de la moitié supérieure + CPM nets de la moitié inférieure)] × 100. 6) Le médicament ne doit pas être administré si sa pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95%. Dispositions légales, directives de radioprotection, élimination des déchets (sans strontium-90) Contaminations gamma Taux inférieurs aux (total) seuils de détermination* * Doit être inclus en vue de la libération ou doit être contrôlé par une validation de procédure si la valeur est supérieure au seuil de détermination. Contrôle de qualité Dans le cadre du contrôle de qualité, la pureté radiochimique de la solution pour injection de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 est vérifiée par chromatographie instantanée en couche mince (Instant Thin Layer Chromatography = ITLC) selon la procédure suivante: L’utilisation de substances radioactives chez l’homme est réglementée par l’«Ordonnance sur la radioprotection» du 22.06.94. Une autorisation spéciale délivrée par l’Office fédéral de la santé publique est nécessaire pour pouvoir utiliser des substances radioactives. Lors de l’utilisation de substances radioactives et pour l’élimination des déchets radioactifs qui s’en suit, les mesures de protection mentionnées dans cette ordonnance sont à respecter, afin d’éviter toute irradiation inutile des patients et du personnel soignant. Les solutions radioactives non utilisées et les objets contaminés par celles-ci doivent être conservés dans une zone spécialement conçue à cet effet, jusqu’à la diminution de l’activité au-dessous de la valeur seuil pour cet isotope radioactif. Chambre de développement pour chromatographie. En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d’une autorisation en vue de l’utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient pourra être libéré si les taux d’exposition sont conformes aux réglementations en vigueur. Phase mobile: solution de chlorure de sodium 0,9%, sans bactériostatiques. Numéro d’autorisation Seringue pour insuline de 1 ml, stérile, montée d’une aiguille de 25–26 G. 56114 (Swissmedic). Plaques de CICM (p.ex. papier de chromatographie micro-fibres de verre imprégnées de silicagel, art. n° SGI0001, Varian/Agilent Technologies (Schweiz) SA, Bâle); dimensions: env. 1 cm × 11 cm, point de départ de la migration: env. 1,5 cm, ligne de coupe: env. 5 cm, front de l’éluant: env. 8,5 cm. Présentation Appareil adéquat pour la mesure de la radioactivité (p.ex. compteur gamma, compteur à scintillation liquide). Target BioScience AG Matériel nécessaire non contenu dans le kit Zevalin Procédure d’analyse 1) Verser la solution de chlorure de sodium 0,9% dans la chambre de développement et s’assurer que le niveau de la solution n’atteint pas la marque du point d’application à 1,5 cm du bord inférieur de la plaque. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 26 von 27 Zevalin 1 kit avec 4 flac. (A) Titulaire de l’autorisation 8803 Rüschlikon Mise à jour de l’information Juillet 2013. Zevalin (Fachinformation für AIPS) 27 von 27 Adverse events should be reported. Reporting forms and information can be found at www.swissmedic.ch/marktueberwachung. Adverse events should also be reported to: MA number: 56114 (Swissmedic) Marketing Authorisation Holder: Target BioScience AG Weingartenstr.11 8803 Rüschlikon Prepared: Mar 2015 Part Number: PP-ZEV-06-0002 E-mail: [email protected] Phone: 0080052948545 Fax: 0044 1748 828 801 2015 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. All Rights Reserved. May not be reproduced, altered, or distributed without express permission. SPECTRUM PHARMACEUTICALS, INC.® and ZEVALIN® are registered trademarks of Spectrum Pharmaceuticals, Inc. and its subsidiaries. The Spectrum Pharmaceuticals logo and ZEVALIN logo are trademarks owned by Spectrum Pharmaceuticals, Inc. and its subsidiaries.
