annexe i resume des caracteristiques du produit

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ARGANOVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg d’argatroban monohydraté.
1 flacon de 2,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 250 mg d’argatroban
monohydraté. La concentration finale après dilution réalisée selon les recommandations
est de 1 mg/ml (voir rubrique 6.6).
Excipients : 1 ml de solution contient 400 mg d’éthanol (50 % en volume) et 300 mg de
sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1.
Indications thérapeutiques
Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de
type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic
doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test
équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.
4.2.
Posologie et mode d'administration
Posologie
Dose initiale
Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant
l’expérience des troubles de la coagulation.
La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est
de
2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d’administration).
Avant d’administrer ARGANOVA, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le
temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.
Recommandations :
Suivi :
Le suivi du traitement par ARGANOVA se fait généralement par la surveillance du temps
de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le
TCA) atteignent généralement l’état d’équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du
traitement par ARGANOVA. L’intervalle ciblé pour l’état d’équilibre du TCA doit être de
1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
Il peut être nécessaire d’ajuster la dose afin d’obtenir le TCA cible (voir Adaptation des
doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de
confirmer qu'il est dans l’intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de
contrôler le TCA au moins une fois par jour.
Adaptation des doses :
Une fois la dose initiale d’ARGANOVA administrée, la dose peut être ajustée selon
l’évolution clinique jusqu’à atteindre l’état d’équilibre du TCA dans l’intervalle
thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes).
En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit
être arrêtée jusqu’à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l’intervalle souhaité de
1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l’arrêt de la
perfusion).
La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au
débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.
La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale
de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu’il existe une expérience clinique
limitée pour une administration sur de plus longues périodes (voir rubrique 5.1).
TCA
< 1,5 foi
s la
valeur
initiale
1,53 fois la
valeur
initiale
(sans
dépass
er
100 s)
> 3 fois
la
valeur
initiale
ou
> 100 s
Calendrier d’administration standard
Débit de perfusion initial
2 microgrammes/kg/min
Patients dans un état
critique/insuffisants hépatiques
Débit de perfusion initial
0,5 microgramme/kg/min.
Modification du
TCA suivant
débit de
perfusion
Augmentation de
4 heures
0,1 microgramme/
kg/min
Modification du
débit de
perfusion
Augmentation de
0,5 microgramme/
kg/min
TCA suivant
Pas de
modification
2 heures ; après
2 TCA consécutifs
dans la fourchette
cible, vérifier au
moins une fois par
jour
Pas de
modification
4 heures ; puis,
après 2 TCA
consécutifs dans
la fourchette cible,
vérifier au moins
une fois par jour
Arrêter la
perfusion jusqu’à
ce que le TCA soit
égal à 1,5-3 fois la
valeur initiale.
Reprendre la
perfusion avec un
débit inférieur de
moitié au débit
antérieur
2 heures
Arrêter la
perfusion jusqu’à
ce que le TCA soit
égal à 1,5-3 fois la
valeur initiale.
Reprendre la
perfusion avec un
débit inférieur de
moitié au débit
antérieur
4 heures
2 heures
Mode d'administration
ARGANOVA se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 ml) à diluer au
1/100ème avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir
rubrique 6.6).
Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de
2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/ml) sont détaillés dans le tableau
ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez les patients ayant une
insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), les patients ayant eu une
chirurgie cardiaque et les patients dans un état critique, pour lesquels le débit de
perfusion initial recommandé est de 0,5 microgramme/kg/min, sont également présentés
dans le tableau ci-dessous:
Poids corporel (kg)
Débit de perfusion (ml/h)
2 microgrammes/kg/min
0,5 microgramme/kg/min
50
6
1,5
60
7
1,8
70
8
2,1
80
10
2,4
90
11
2,7
100
12
3,0
110
13
3,3
120
14
3,6
130
16
3,9
140
17
4,2
Informations complémentaires sur des populations particulières :
Sujets âgés
La dose initiale standard recommandée chez les adultes s’applique également aux sujets
âgés.
Enfants et adolescents (< 18 ans)
Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponibles sont issues
d’une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16
ans, nouveau-nés inclus),
Ni la dose efficace et bien tolérée d'ARGANOVA, ni l'intervalle cible du temps de
céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été
clairement établis dans cette population de patients (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
La dose initiale standard recommandée chez l’adulte s’applique également aux patients
atteints d’une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Il existe peu de données sur l’utilisation d’ARGANOVA en hémodialyse. Sur la base des
données disponibles, le traitement pourra être initié avec un bolus initial (250
microgrammes/kg), suivi d’une perfusion continue de 2 microgrammes/kg/min. La
perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. L’intervalle cible du temps de
coagulation activé (ACT) est de 170 à 230 secondes (mesuré à l’aide d’un appareil de
type Haemotec).
Chez les patients déjà traités par ARGANOVA, l'administration initiale en bolus n’est pas
nécessaire.
La clairance d’ARGANOVA par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en
hémofiltration veino-veineuse continue s’est avérée être non cliniquement significative.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B),
une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée (voir rubriques 4.4 et
5.2). Le TCA doit faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon
l’évolution clinique. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une
insuffisance hépatique sévère.
Patients atteints d’une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients en
état critique
Il existe peu de données disponibles concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez les
patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients
en état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi)viscérale).
Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié à un débit de
0,5 microgramme/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) et ajusté de façon à
atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
Pour les patients en état critique/ patients en unité de soins intensifs avec défaillance
(multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-II ou comparables), une dose
d’entretien réduite est recommandée.
L’état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction
hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être
soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dans l'intervalle souhaité.
Il est recommandé d’augmenter la fréquence de surveillance afin de s’assurer que la
valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.
Patients atteints d’une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée
(PCI)
Il existe peu de données disponibles concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez des
patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée
de façon concomitante. Sur la base des données disponibles, et s’il n’y a pas
d’alternative, le traitement pourra être débuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur
3 à 5 minutes, suivi d’une perfusion de 25 microgrammes/kg/min.
Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes après la fin du bolus.
La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à
300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 300 s, un bolus
supplémentaire de 150 microgrammes/kg devra être administré. Le débit de perfusion
pourra alors être augmenté à 30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé
(ACT) sera contrôlé 5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) est
supérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à 15 microgrammes/kg/min et le
temps de coagulation activé (ACT) contrôlé 5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps
de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera
poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation
activé (ACT) ont été enregistrées en utilisant les deux appareils suivants : Haemotec et
Haemochrom.
L’efficacité et la tolérance d’ARGANOVA en association avec des inhibiteurs de la
GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.
Poids
corporel
(kg)
Pour un temps de coagulation
activé (ACT) de 300 à 450 s
Dose initiale
25 microgrammes/kg/min
Bolus
(microgramme)
Si temps de coagulation activé
(ACT) < 300 s
Ajustement de la dose
30 microgrammes /kg/min*
Débit de
perfusion
(mL/h)
Bolus
(microgramme)
Débit de
perfusion
(mL/h)
Si temps de coagulation
activé (ACT) > 450 s
Ajustement de la dose
15
microgrammes /kg/min
50
17500
Perfusion
(microgramme/
min)
1250
75
7500
Perfusion
(microgramme/
min)
1500
90
Perfusion
(microgramme/
min)
750
Débit de
perfusion
(mL/h)
60
21000
1500
90
9000
1800
108
900
54
70
24500
1750
105
10500
2100
126
1050
63
80
28000
2000
120
12000
2400
144
1200
72
90
31500
2250
135
13500
2700
162
1350
81
100
35000
2500
150
15000
3000
180
1500
90
110
38500
2750
165
16500
3300
198
1650
99
120
42000
3000
180
18000
3600
216
1800
108
130
45500
3250
195
19500
3900
234
1950
117
140
49000
3500
210
21000
4200
252
2100
126
45
Remarque : Le concentré d’ARGANOVA est à diluer à 1 mg/ml avant l’utilisation = 1000 microgrammes/ml
*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps de coagulation activé (ACT) < 300 secondes.
Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez
les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l’utilisation
d’ARGANOVA pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI
n’est pas recommandée.
Recommandations d’utilisation chez les patients dont le passage à une anticoagulation
par voie orale est planifiée
L’utilisation d’anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu’à une
résolution significative de la thrombopénie (par ex. taux de plaquettes > 100 x 109/l) afin
d’éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée et d’une gangrène
veineuse des membres. La dose d’entretien prévue doit être débutée sans dose de
charge.
Dosage du temps de prothrombine (TP) par
le temps de Quick
Pour le dosage du TP par le temps de
Quick, les recommandations ci-dessous
doivent être prises en considération:
L'administration concomitante
d’ARGANOVA et d’anticoagulants oraux
de type coumarinique produit un effet
additif sur l’INR (Rapport International
Normalisé) lorsque le TP est mesuré à
l’aide d’un dosage par le temps de Quick.
L'INR dépend à la fois de la dose
d’ARGANOVA et de l’Indice de sensibilité
international (ISI) du réactif de
thromboplastine utilisé.
En général, pour des doses d’ARGANOVA
jusqu’à 2 microgrammes/kg/min,
ARGANOVA peut être arrêté lorsque l’INR
aura atteint la valeur de 4 sous traitement
concomitant.
Dosage du TP par le temps d’Owren
Quand la méthode d’analyse du TP utilise
le temps d’Owren, les échantillons de
plasma sont considérablement dilués
avant l’analyse et les recommandations cidessous doivent être prises en
considération:
Les tests in vitro indiquent qu’il n’y a pas
d’effet clinique significatif d’ARGANOVA
sur l’INR avant d’atteindre une
concentration plasmatique qui est obtenue
avec une dose d’environ
2 microgrammes/kg/min. Cependant, des
concentrations d’ARGANOVA plus
élevées pourraient induire une
augmentation de l’INR.
La valeur cible d’INR lors d’une thérapie
concomitante correspond à celle
recommandée en cas d’utilisation d’un
anticoagulant seul (c’est-à-dire, INR entre
2 et 3).
Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d’Owren ;
L’administration concomitante d’ARGANOVA et des anticoagulants oraux (de type
coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L’INR doit être
contrôlé quotidiennement pendant la période d’administration concomitante
d’ARGANOVA et d’anticoagulants oraux. Lors d’un traitement concomitant, l’INR cible
doit se situer dans l’intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP
(voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l’arrêt d’ARGANOVA.
Le dosage de l’INR doit être répété 4 à 6 heures après l’arrêt d’ARGANOVA. Si le
résultat de ce nouveau dosage d’INR est en dessous de l’intervalle thérapeutique
souhaité, la perfusion d’ARGANOVA doit être reprise et la procédure répétée
quotidiennement jusqu’à l’obtention de l’intervalle thérapeutique souhaité sous
anticoagulants oraux seuls.
Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entre l’INR sous
anticoagulants oraux seuls et l’INR sous anticoagulants oraux associés à ARGANOVA
est moins prévisible. A des doses aussi élevées, la posologie d’ARGANOVA doit être
temporairement réduite à 2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de
l'INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L’INR sous ARGANOVA associé à
des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de
posologie d'ARGANOVA.
4.3.
Contre-indications
Arganova est contre-indiqué :



Chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,
En cas d'hypersensibilité à l’argatroban ou à l'un des excipients,
En cas d'insuffisance hépatique sévère.
4.4.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
ARGANOVA induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute
inexpliquée de l’hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre
symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.
ARGANOVA doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états
pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique
accru. Ceci inclut le traitement d’une hypertension sévère ; une rétinopathie diabétique ;
les suites immédiates d'une ponction lombaire ; une rachianesthésie ; une intervention
chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou
l’œil ; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels
que les troubles de l’hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales
telles que les ulcérations.
Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré par voie
parentérale doit être arrêté avant l’administration d’ARGANOVA. Un délai suffisant doit
être respecté après l’arrêt d’une héparinothérapie afin de permettre une réduction de
l’effet de l’héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGANOVA (environ 1
à 2 heures).
L’insuffisance hépatique : ARGANOVA doit être utilisé avec précaution chez des patients
ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en
augmentant prudemment la posologie jusqu’à l’obtention du niveau souhaité
d’anticoagulation (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, à l’arrêt de la perfusion d’ARGANOVA
chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets
anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d’une diminution de la
clairance d’argatroban.
Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance
de la perfusion. Bien que d’autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de
prothrombine (TP, exprimé par exemple en rapport international normalisé (INR), le
temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par
ARGANOVA, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n’ont pas été définis. Par
ailleurs, les taux plasmatiques d’argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants.
L’utilisation concomitante d’ARGANOVA et d’anticoagulants oraux peut rallonger le TP
(INR) par rapport à l’effet des anticoagulants oraux seuls. Voir la rubrique 4.2 pour des
approches alternatives de surveillance de traitement associant ARGANOVA et des
anticoagulants oraux.
L’éthanol : ARGANOVA contient de l’éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose
maximale recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevrait une dose
d'environ 4 g d'éthanol par jour.
Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologies héréditaires
rares d’intolérance au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament.
Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA.
4.5.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres
anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.
Agents anticoagulants oraux : Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques entre ARGANOVA et la warfarine (dose unique orale de 7,5 mg).
Cependant, l’utilisation concomitante d’ARGANOVA et de warfarine (dose initiale orale
de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une
augmentation du rapport international normalisé (INR). Voir la rubrique 4.2 pour des
recommandations concernant la gestion du passage d’ARGANOVA à des anticoagulants
oraux.
Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres : La tolérance et l’efficacité
d’ARGANOVA en association avec des agents thrombolytiques n’ont pas été établies.
Les risques d’interactions avec l’argatroban n’ont pas été évalués. La prudence est de
rigueur lors de l’instauration de médicaments concomitants.
ARGANOVA contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole ou le
disulfirame ne peut être exclue.
4.6.
Grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez les
femmes enceintes. L’effet de l’argatroban sur la reproduction a été étudié de façon
incomplète dans des études chez l'animal, notamment à cause de l’exposition
systémique limitée (voir rubrique 5.3 pour les résultats des études chez l’animal).
Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGANOVA peut présenter un
risque au cours de la grossesse.
ARGANOVA contient de l’éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale
journalière recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevrait une dose
d'environ 4 g d'éthanol par jour. ARGANOVA ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité
absolue au cours de la grossesse.
Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait
maternel. Des études chez l’animal utilisant de l’argatroban radiomarqué ont montré que
les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement.
4.7.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La présence d’éthanol dans la formulation (1 g par flacon) peut diminuer en théorie
l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pour
des patients recevant un traitement par ARGANOVA, ceci n'a pas de réelle pertinence
clinique.
4.8.
Effets indésirables
Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés
pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études
cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par ARGANOVA,
l’incidence d’événements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des
événements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L’incidence des événements
hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la
valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux
patients pour qui le TCA se situait dans l’intervalle thérapeutique. La dose d’ARGANOVA
doit être ajustée afin d’obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans
dépasser les 100 secondes (voir rubrique 4.2).
L’incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à ARGANOVA
dans les études cliniques (568 patients atteints d’une TIH de type II) est présentée cidessous :
Système - Organe
Fréquents
Peu fréquents
(≥1/100, ≤1/10)
(≥1/1000, ≤1/100)
Infections et infestations
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Infections, infection urinaire
Anémie
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Anorexie, hypoglycémie,
hyponatrémie
Affections psychiatriques
Confusion
Vertiges, céphalées,
syncope, accident
vasculaire cérébral,
hypotonie, troubles de la
parole
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Troubles visuels
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Surdité
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Thrombose veineuse
profonde, hémorragie
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastrointestinales
Affections hépatobiliaires
Coagulopathie,
thrombopénie, leucopénie
Nausées
Fibrillation auriculaire,
tachycardie, arrêt
cardiaque, infarctus du
myocarde, arythmie
supraventriculaire,
épanchement péricardique,
tachycardie ventriculaire,
hypertension, hypotension,
Thrombose, phlébite,
thrombophlébite,
thrombophlébite
superficielle de membre
inférieur, choc, ischémie
périphérique, embolie
périphérique
Hypoxie, embolie
pulmonaire, dyspnée,
hémorragie pulmonaire,
épanchement pleural,
hoquet
Vomissements,
constipation, diarrhée,
gastrite, hémorragie gastrointestinale, mélaena,
dysphagie, affection de la
langue
Fonction hépatique
anormale,
hyperbilirubinémie,
insuffisance hépatique,
Système - Organe
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculosquelettiques et
systémique
Affections du rein et des
voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
Traumatisme, intoxication
et complications liées aux
procédures
4.9.
Fréquents
Peu fréquents
(≥1/100, ≤1/10)
(≥1/1000, ≤1/100)
Purpura
hépatomégalie, ictère
Eruption, hypersudation,
dermatose bulleuse,
alopécie, manifestations
cutanées, urticaire
Faiblesse musculaire,
myalgie
Hématurie, insuffisance
rénale
Pyrexie, douleurs, fatigue,
réaction au point
d’application, réaction au
point d’injection, œdème
périphérique
Taux du complexe
prothrombique diminué,
allongement du temps de
coagulation, aspartate
aminotransférase
augmentée, alanine
aminotransférase
augmentée, phosphatases
alcalines sanguines
augmentées, lactate
déshydrogénase sanguine
augmentée
Sécrétions de la plaie
Surdosage
Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant
ARGANOVA ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les
paramètres d’anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures
suivant l’arrêt d’ARGANOVA. La correction de l’effet anticoagulant pourrait prendre plus
de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA. En cas d’hémorragie
engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban
excessif, le traitement par ARGANOVA doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi
que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique
doit être instauré chez le patient.
Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat, le lapin et le
chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg. Les symptômes d’une
toxicité aiguë étaient la perte du réflexe de redressement, des tremblements, des
convulsions cloniques, une paralysie des membres postérieurs et le coma.
Chaque flacon contient 1g d’éthanol.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1.
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de
la thrombine.
Code ATC : B01AE03.
L’argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la
thrombine (masse moléculaire : 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine.
L’argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine et inhibe
la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation
de la protéine C et l’agrégation plaquettaire.
L’argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans des études in vitro
avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.
L’argatroban est capable d’inhiber l’action de la thrombine libre et de celle liée à un
caillot. Il n’interagit pas avec les anticorps induits par l’héparine. Aucune formation
d’anticorps contre l’argatroban n’a été mise en évidence chez des patients ayant reçu de
multiples doses d’argatroban.
L’efficacité d’ARGANOVA dans la TIH de type II a été démontrée par deux études
cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont été traités par ARGANOVA. La
durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec
un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère
composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le
groupe traité par ARGANOVA versus contrôles historiques. La réduction de l'incidence
du critère d’évaluation primaire était constante dans les sous-groupes de patients atteints
d’une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014
selon l’analyse des données catégorielles ; p = 0,007 selon l’analyse du délai jusqu'à
l'événement) ou atteints d’une TIH de type II avec complications thromboemboliques
(43,8 % vs. 56,5 %, p = 0,131 selon l’analyse des données catégorielles, p = 0,018 selon
l’analyse du délai jusqu'à l'événement). Pour les patients atteints d’une TIH de type II
avec complications thromboemboliques, l’analyse des données catégorielles était nonsignificative du fait du faible nombre de patients dans le groupe contrôles historiques
(n=46).
La puissance statistique des études était insuffisante pour tous les critères d’évaluation.
Toutefois, dans la première étude prospective, la réduction de l’incidence des critères
d’évaluation individuels chez les patients atteints d’une TIH de type II avec ou sans
complications thromboemboliques a été respectivement la suivante : mortalité (16,9 vs.
21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs. 2,0 %, n.s) et (11,1 vs. 8,7 %,
n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et (14,6 vs. 19,6 %, n.s).
Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont été observés.
L’efficacité et la sécurité d’ARGANOVA chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont
pas été établies. Cependant, il existe des résultats limités provenant d’une étude clinique
prospective menée aux Etats-Unis chez 18 patients, appartenant à la population
pédiatrique, dans un état très grave impliquant une TIH de type II (suspectée) et
nécessitant une alternative à l’anticoagulation par l’héparine. Les fourchettes d’âge des
patients ayant participé à cette étude ont été de moins de 6 mois (8 patients), de 6 mois
à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tous les patients avaient des
pathologies sous-jacentes graves et recevaient de multiples traitements concomitants.
13 patients ont reçu ARGANOVA uniquement par perfusion continue (sans dose bolus).
Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à 1 microgramme/kg/min
afin d’obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
De multiples ajustements de dose ont été nécessaires chez la plupart des patients afin
de maintenir les paramètres d’anticoagulation dans l’intervalle souhaité.
Pendant les 30 jours de l’étude, des évènements thrombotiques sont survenus pendant
l’administration d’ARGANOVA chez 2 patients et après l’arrêt d’ARGANOVA chez 3
autres patients. Des événements hémorragiques majeurs sont survenus chez 2 patients :
1 patient a présenté une hémorragie intracrânienne à la suite de 4 jours de traitement par
ARGANOVA, dans un contexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a
terminé les 14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne sous
traitement par ARGANOVA après la fin de la période de traitement dans l’étude.
En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion continue de 0,75
microgramme/kg/min a été proposé pour le traitement de la population pédiatrique dans
un état grave avec une fonction hépatique normale. Une dose initiale réduite de 0,2
microgramme/kg/min pourrait être suggérée chez la population pédiatrique dans un état
grave avec une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La dose a été ajustée afin
d’obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
5.2.
Propriétés pharmacocinétiques
Les taux d’argatroban et l’effet anticoagulant atteignent généralement l’état d’équilibre
dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu’à l’arrêt de la perfusion ou l’ajustement de
la dose. Les concentrations plasmatiques d’argatroban à l’état d’équilibre augmentent
proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu’à 40
microgrammes/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets
anticoagulants à l’état d’équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu’à 40
microgrammes/kg/min, l’argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de
céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), le rapport
international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et
les patients atteints de pathologies cardiaques.
Distribution
L’argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de
distribution (Vd) est de 391 ± 155 ml/kg (moyenne ± écart-type). L’argatroban se lie à
54% aux protéines sériques humaines, dont l’albumine à 20% et l’ α1 glycoprotéine acide
à 34%.
Métabolisme
Le métabolisme de l’argatroban n’a pas encore été complètement élucidé. Les
métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l’hydroxylation et l’aromatisation
de l’anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites
est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne
représente pas une voie majeure d’élimination in vivo. Les effets antithrombiques du
métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l’argatroban. Les
métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans le
plasma et les selles.
Il n’y a pas d’interconversion des diastéréoisomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des
diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n’est pas modifié par le métabolisme ou
l’insuffisance hépatique.
Excrétion
Après l’arrêt de la perfusion, la concentration d’argatroban diminue rapidement. La demivie terminale d’élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 ± 16 min. La
clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.
L’argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie
de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d’argatroban radiomarqué au
14
C,
21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 %
dans les selles.
Populations particulières
Sujets âgés : la clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujets plus jeunes.
Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Insuffisance rénale : comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance
de la créatinine ≥ 80 ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie
terminale n’est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une
insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 ml/min).
Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n’est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de
Child-Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observée chez des volontaires
sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant
une insuffisance hépatique grave.
Population pédiatrique : la clairance de l’argatroban est diminuée chez ces patients dans
un état grave. Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique de population, la
clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % de celle observée chez des
adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population
indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poids
corporel.
Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant des taux de
bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou une insuffisance hépatique)
ont, en moyenne, une clairance qui est 80 % inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée
chez la population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.
5.3.
Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les
études de toxicité réalisées par administrations intraveineuses continues et les études de
toxicité sur la reproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en
bolus n’ont montré qu’une exposition systémique limitée à l’argatroban (2 fois l’exposition
observée chez l’homme). Ces études ne suggèrent pas un risque particulier pour
l’homme. Cependant, leur valeur est limitée par la faible exposition systémique atteinte.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1.
Liste des excipients
Sorbitol (E 420i)
Ethanol anhydre
Eau pour préparations injectables
6.2.
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de
ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3.
Durée de conservation
3 ans.
Solution diluée : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution pour
perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), une solution pour perfusion de
glucose à
50 mg/ml (5 %) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de
sodium (voir rubrique 6.6) a été démontrée pendant 14 jours à 25°C et entre 2 et 8°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En
cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après
dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne
devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en
cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4.
Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Les solutions diluées ne doivent pas être exposées à la lumière directe du soleil.
6.5.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 5 ml en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle
recouvert de Téflon et serti par une capsule d’aluminium munie d’un opercule en
polypropylène. Chaque flacon contient 2,5 ml de solution à diluer pour perfusion.
Les flacons sont conditionnés dans des cartons de 1 ou 6 flacons. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6.
Précautions particulières d’élimination et de manipulation
ARGANOVA est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9
mg/ml (0,9 %), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) ou une solution
pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le
flacon.
Chaque flacon de 2,5 ml est à diluer à 1/100 en mélangeant le contenu à 250 ml de
solvant. Le flacon est à usage unique. Utiliser 250 mg (2,5 ml) par 250 ml de solvant ou
500 mg (5 ml) par 500 ml de solvant. La solution ainsi préparée doit être mélangée par
retournement répété de la poche ou du flacon de solvant pendant une minute. La solution
diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois
préparée, la solution peut présenter un trouble léger mais bref suite à la formation de
microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution
intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3,2 et 7,5.
Aucune mesure de protection vis-à-vis de la lumière telle que l’utilisation de papier
aluminium sur les lignes intraveineuses n’est nécessaire. Aucune perte d'activité n’a été
observée à la suite de l’administration simulée de la solution à travers des lignes
intraveineuses.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MITSUBISHI PHARMA EUROPE LTD
DASHWOOD HOUSE, 69 OLD BROAD STREET
LONDRES EC2M 1QS
ROYAUME-UNI
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9.

416 968-7 ou 34009 416 968 7 9 : 2.5 ml de solution à diluer en flacon (verre) ; boîte
de 1

416 969-3 ou 34009 416 969 3 0 : 2.5 ml de solution à diluer en flacon (verre) ; boîte
de 6
DATE DE PREMIERE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
21-06-2011
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
29-02-2012
11.
DOSIMETRIE
Sans objet.
12.
INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.