Greffes de cellules souches hématopoïétiques : généralités Pr Jacques-Olivier BAY Service de Thérapie Cellulaire et Hématologie Clinique Adultes 1 GREFFE DE CSH Conception théorique des traitements 1ère cure de chimiothérapie nombre de cellules tumorales 2ème cure de chimiothérapie 3ème cure de chimiothérapie 109 105 0 temps 2 GREFFE DE CSH Application de l'effet dose au traitement des cancers 1ère cure de chimiothérapie nombre de cellules tumorales 2ème cure de chimiothérapie 3ème cure de chimiothérapie 109 chimiothérapie à forte dose avec greffe de CSH 105 ? 0 temps 3 ALLOGREFFE Historique de l'allogreffe Ou comment associer effets cytotoxiques et effets immunologiques antitumoral ? 1949 : premiers essais chez l'animal 1950 : maladie des "rabougris" 1959 : première greffe syngénique 1965 : première publication d'allogreffe chez l'homme mais décès précoce 1968 : première allogreffe dans les déficits immunitaires A partir de 1970, application des découvertes sur le système HLA (1958) à l'allogreffe 1977 : preuve définitive de l'effet curateur 1985 : développement des allogreffes non apparentées 4 ALLOGREFFE Objectifs de l'allogreffe Principe ? appliquer un régime tumoricide le plus lourd possible en combinant plusieurs drogues sans résistance croisée sur une masse tumorale résiduelle minime effet allogénique antitumoral Effets toxiques principaux ? Objectif ? Moyen ? 1) 2) 3) 4) myélotoxicité de la chimiothérapie effet du greffon contre l'hôte rejet du greffon complications infectieuses 1) effet thérapeutique sur les maladies d'origine médullaire 2) effet allogénique antitumoral prélèvement de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avec : 1) des donneurs intrafamiliaux (frères ou sœurs) = allogreffe génoidentique 2) des donneurs intrafamiliaux (parents) = allogreffe haploidentique 3) des donneurs du fichier = allogreffe phénoidentique 5 ALLOGREFFE Effets - Graft versus Host ( GvH ) Aspects cliniques Conditions nécessaires au développement d'une GvH cellules immunocompétentes dans le greffon différences avec le donneur au niveau d'antigènes majeurs ou mineurs d'histocompatibilité hôte suffisamment immunodéprimé pour être incapable de rejeter le donneur Fait intervenir l'immunité cellulaire, tumorale et des phénomènes inflammatoires Liée aux lymphocytes T allogéniques Il s'agit d'une réaction normale et adaptée 6 ALLOGREFFE Effets - Graft versus Host ( GvH ) Aspects cliniques GvH aiguë : toujours avant J90 hépatique cutanée digestive GvH chronique : toujours après J90 cutanée occulaire hépatique pulmonaire digestive ORL ... Aspect de maladie auto immune 7 ALLOGREFFE Effets - Graft versus Host ( GvH ) - Graft versus Tumor ( GvT ) récidive de la maladie GvH complication infectieuse complication tumorale Rejet du greffon --- +++ TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR 8 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Indications thérapeutiques Prélèvement des cellules souches hématopoïétiques, choix des donneurs Bilan prégreffe Prise en charge au moment de la greffe Suivi post allogreffe 9 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Indications thérapeutiques (1) Maladie en bonne réponse thérapeutique ayant fait la preuve de sa chimiosensibilité Maladie connue pour un index de prolifération élevé Maladie connue pour une chimiosensibilité relative et un faible indice de prolifération Maladie connue pour étant sensible à un effet du greffon contre les cellules tumorales : GvL ou GvT Prendre en compte les traitements antérieurs 10 ALLOGREFFE Typage HLA Choix du donneur intra-familial X parents X gamètes enfants X X X chromosome gène X X Probabilité d'être compatible à chaque frère ou sœur = 1/4 Les parents possèdent avec leurs enfants au moins un haplotype en commun 11 19/09/2016 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Prélèvement des cellules souches hématopoïétiques (1) D'origine médullaire bilan d'anesthésie hospitalisation de 48 h réalisation sous anesthésie générale multiplier les points de ponctions avec 2 à 5 ml à chaque fois crêtes iliaques postérieures + / - sternum évaluation des cellules mononuclées en cours de prélèvement environ 10 à 25 ml / kg chez l'adulte, 7 à 14 ml / kg chez l'enfant détermination du nombre de cellules CD34 + / kg (greffe possible si taux supérieur à 2 x 10 6 (kg)) purification de la moelle osseuse ! pas de cryoprévention ! prélèvement sur le lieu de domicile pour les donneurs du fichier ! déplacement sur le lieu de la greffe pour les donneurs intrafamiliaux12 19/09/2016 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Prélèvement des cellules souches hématopoïétiques (2) D'origine périphérique uniquement après facteur de croissance seul J1 J2 J3 J4 J5 FCH à la dose de 10 g/kg J6 2 semaines de repos cytaphérèse(s) - évaluation du taux de leucocytes - détermination des cellules en cycles 13 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Bilan pré-greffe S'assurer de pouvoir obtenir un greffon allogénique Evaluation clinique du receveur Bilan biologique complet (hémogramme + fonction rénale + fonction hépathique + électrophorèse des protéines + bilan inflammatoire + bilan de coagulation + sérologie candidaire) S'assurer des règles transfusionnelles S'assurer des manipulations éventuelles du greffon Evaluation de la fraction d'éjection ventriculaire par méthode échographique et consultation cardiologique Evaluation sinusale et dentaire Epreuve fonctionnelle respiratoire Radio pulmonaire Echographie abdomino-pelvienne +/- scanner corps entier Selon la pathologie traitée 14 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Prise en charge au moment de la greffe (1) Règles absolues Hospitalisation en secteur stérile Evaluation clinique tous les jours avec constantes et BE / BS Hémogramme et ionogramme tous les jours Ciclosporinémie tous les trois jours Bilan hépatique tous les jours Ionogramme urinaire 15 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Prise en charge au moment de la greffe (2) transfusions : phénotypées - déleucocytées - irradiées vérification + / - antipyrétique ; + / - anxiolytique ; + /- hypnotique ? bilan traitement immunosuppresseur (ciclo +/- MTX) prégreffe + / - antibiothérapie ? + / - antalgique + / - alimentation parentérale substitut vitaminique : vit. B12 - acide folinique - vit. K. - vit. B1 anti-hyperuricémiant + / - facteurs de croissance anti-émétique H + / - à poursuivre hyper-hydratation 4 à 6 L hydratation 1 à 2 L protection gastrique sortie héparinothérapie 100 U/kg J-? conditionnement mise en place d'un cathéter central double voie J0 réinjection des CSH J7 période théorique de sortie d'aplasie J 21 à J 28 16 ALLOGREFFE Aspect pratique de l'allogreffe Suivi post allogreffe Sortie antibiothérapie prophylactique systématique hémogramme + ionogramme + ciclosporinémie + bilan hépatique 2 fois / semaine pendant 3 mois Consultation en hôpital de jour 2 fois / semaine après la sortie Retrait cathéter après J 90 Diminution progressive de la ciclosporine à partir de J 90 Evaluation de la maladie tumorale Période de déficit immunitaire profond pendant l'immunosuppression et jusqu'à + de 2 à 5 ans après la transplantation Vaccination - pas de vaccin vivant atténué pendant 5 ans - pas de contre-indication absolue pour les autres mais efficacité nulle 17 ALLOGREFFE Evolution actuelle des traitements allogéniques Indications thérapeutiques et stades évolutifs Type de conditionnement Choix du greffon Immunosuppression à adopter Réinjection de cellules allogéniques + / - cytokines 18 AUTOGREFFE ALLOGREFFE comparaison AUTOGREFFES avantages ALLOGREFFES applicable à tous les malades en RC cellules souches hématopoïétiques saines pas de rejet effet GVT pas de GVH inconvénients cryopréservation peu de donneur risque de contamination du greffon indications limitées en raison des possibilités pas d'effet GVT risque de rejet risque de GVH immunosuppression profonde 19