Greffes de cellules souches hématopoïétiques : généralités

Greffes de cellules souches
hématopoïétiques : généralités
Pr Jacques-Olivier BAY
Service de Thérapie Cellulaire et
Hématologie Clinique Adultes
1
GREFFE DE CSH
Conception théorique des traitements
1ère cure de chimiothérapie
nombre de
cellules
tumorales
2ème cure de chimiothérapie
3ème cure de chimiothérapie
109
105
0
temps
2
GREFFE DE CSH
Application de l'effet dose au traitement des cancers
1ère cure de chimiothérapie
nombre de
cellules
tumorales
2ème cure de chimiothérapie
3ème cure de chimiothérapie
109
chimiothérapie à forte dose
avec greffe de CSH
105
?
0
temps
3
ALLOGREFFE
Historique de l'allogreffe
Ou comment associer effets cytotoxiques et effets immunologiques antitumoral ?
1949 : premiers essais chez l'animal
1950 : maladie des "rabougris"
1959 : première greffe syngénique
1965 : première publication d'allogreffe chez l'homme
mais décès précoce
1968 : première allogreffe dans les déficits immunitaires
A partir de 1970, application des découvertes sur le système HLA (1958)
à l'allogreffe
1977 : preuve définitive de l'effet curateur
1985 : développement des allogreffes non apparentées
4
ALLOGREFFE
Objectifs de l'allogreffe
Principe ?
 appliquer un régime tumoricide le plus lourd possible en combinant
plusieurs drogues sans résistance croisée sur une masse tumorale
résiduelle minime
 effet allogénique antitumoral
Effets toxiques principaux ?
Objectif ?
Moyen ?
1)
2)
3)
4)
myélotoxicité de la chimiothérapie
effet du greffon contre l'hôte
rejet du greffon
complications infectieuses
1) effet thérapeutique sur les maladies d'origine médullaire
2) effet allogénique antitumoral
prélèvement de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avec :
1) des donneurs intrafamiliaux (frères ou sœurs) = allogreffe génoidentique
2) des donneurs intrafamiliaux (parents) = allogreffe haploidentique
3) des donneurs du fichier = allogreffe phénoidentique
5
ALLOGREFFE
Effets - Graft versus Host ( GvH )
Aspects cliniques
Conditions nécessaires au développement d'une GvH
 cellules immunocompétentes dans le greffon
 différences avec le donneur au niveau d'antigènes majeurs
ou mineurs d'histocompatibilité
 hôte suffisamment immunodéprimé pour être incapable de rejeter
le donneur
Fait intervenir l'immunité cellulaire, tumorale
et des phénomènes inflammatoires
Liée aux lymphocytes T allogéniques
Il s'agit d'une réaction normale et adaptée
6
ALLOGREFFE
Effets - Graft versus Host ( GvH )
Aspects cliniques
GvH aiguë : toujours avant J90
 hépatique
 cutanée
 digestive
GvH chronique : toujours après J90
 cutanée
 occulaire
 hépatique
 pulmonaire
 digestive
 ORL ...
Aspect de maladie auto immune
7
ALLOGREFFE
Effets - Graft versus Host ( GvH )
- Graft versus Tumor ( GvT )
récidive de la maladie
GvH
complication infectieuse
complication tumorale
Rejet du greffon
---
+++
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
8
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe

Indications thérapeutiques

Prélèvement des cellules souches hématopoïétiques,
choix des donneurs

Bilan prégreffe

Prise en charge au moment de la greffe

Suivi post allogreffe
9
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe
 Indications thérapeutiques (1)
Maladie en bonne réponse thérapeutique
 ayant fait la preuve de sa chimiosensibilité
Maladie connue pour un index de prolifération élevé
Maladie connue pour une chimiosensibilité relative
et un faible indice de prolifération
Maladie connue pour étant sensible à un effet du greffon contre
les cellules tumorales : GvL ou GvT
Prendre en compte les traitements antérieurs
10
ALLOGREFFE
Typage HLA
Choix du donneur intra-familial
X
parents
X
gamètes
enfants
X
X
X
chromosome
gène
X
X
 Probabilité d'être compatible à chaque frère
ou sœur = 1/4
 Les parents possèdent avec leurs enfants au
moins un haplotype
en commun
11
19/09/2016
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe
 Prélèvement des cellules souches hématopoïétiques (1)
D'origine médullaire

bilan d'anesthésie

hospitalisation de 48 h

réalisation sous anesthésie générale

multiplier les points de ponctions avec 2 à 5 ml à chaque fois

crêtes iliaques postérieures + / - sternum

évaluation des cellules mononuclées en cours de prélèvement

environ 10 à 25 ml / kg chez l'adulte, 7 à 14 ml / kg chez l'enfant

détermination du nombre de cellules CD34 + / kg
(greffe possible si taux supérieur à 2 x 10 6 (kg))

purification de la moelle osseuse
! pas de cryoprévention
! prélèvement sur le lieu de domicile pour les donneurs du fichier
! déplacement sur le lieu de la greffe pour
les donneurs intrafamiliaux12
19/09/2016
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe

Prélèvement des cellules souches hématopoïétiques
(2)
D'origine périphérique
uniquement après facteur de croissance seul
J1
J2
J3
J4
J5
FCH
à la dose de 10 g/kg
J6
2 semaines de repos
cytaphérèse(s)
- évaluation du taux
de leucocytes
- détermination des cellules
en cycles
13
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe

Bilan pré-greffe
S'assurer de pouvoir obtenir un greffon allogénique
Evaluation clinique du receveur
Bilan biologique complet
(hémogramme + fonction rénale + fonction hépathique + électrophorèse des
protéines + bilan inflammatoire + bilan de coagulation + sérologie candidaire)
S'assurer des règles transfusionnelles
S'assurer des manipulations éventuelles du greffon
Evaluation de la fraction d'éjection ventriculaire
par méthode échographique et consultation cardiologique
Evaluation sinusale et dentaire
Epreuve fonctionnelle respiratoire
Radio pulmonaire
Echographie abdomino-pelvienne
+/- scanner corps entier
Selon la pathologie traitée
14
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe
 Prise en charge au moment de la greffe (1)
Règles absolues
Hospitalisation en secteur stérile
Evaluation clinique tous les jours avec constantes et BE / BS
Hémogramme et ionogramme tous les jours
Ciclosporinémie tous les trois jours
Bilan hépatique tous les jours
Ionogramme urinaire
15
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe
 Prise en charge au moment de la greffe (2)
transfusions : phénotypées - déleucocytées - irradiées
vérification
+ / - antipyrétique ; + / - anxiolytique ; + /- hypnotique
?
bilan
traitement immunosuppresseur (ciclo +/- MTX)
prégreffe
+ / - antibiothérapie
?
+ / - antalgique
+ / - alimentation parentérale
substitut vitaminique : vit. B12 - acide folinique - vit. K. - vit. B1
anti-hyperuricémiant
+ / - facteurs de croissance
anti-émétique
H
+ / - à poursuivre
hyper-hydratation 4 à 6 L
hydratation 1 à 2 L
protection gastrique
sortie
héparinothérapie 100 U/kg
J-?
conditionnement
mise en place
d'un cathéter
central double voie
J0
réinjection des CSH
J7
période théorique
de sortie d'aplasie
J 21 à J 28
16
ALLOGREFFE
Aspect pratique de l'allogreffe
 Suivi post allogreffe
Sortie
antibiothérapie prophylactique systématique
hémogramme + ionogramme + ciclosporinémie
+ bilan hépatique 2 fois / semaine pendant 3 mois
Consultation en hôpital de jour 2 fois / semaine après la sortie
Retrait cathéter après J 90
Diminution progressive de la ciclosporine à partir de J 90
Evaluation de la maladie tumorale
Période de déficit immunitaire profond pendant l'immunosuppression
et jusqu'à + de 2 à 5 ans après la transplantation
Vaccination
- pas de vaccin vivant atténué pendant 5 ans
- pas de contre-indication absolue pour les autres
mais efficacité nulle
17
ALLOGREFFE
Evolution actuelle des traitements allogéniques

Indications thérapeutiques et stades évolutifs

Type de conditionnement

Choix du greffon

Immunosuppression à adopter

Réinjection de cellules allogéniques + / - cytokines
18
AUTOGREFFE
ALLOGREFFE
comparaison
AUTOGREFFES
avantages
ALLOGREFFES
 applicable à tous les
malades en RC
 cellules souches
hématopoïétiques saines
 pas de rejet
 effet GVT
 pas de GVH
inconvénients
 cryopréservation
 peu de donneur
 risque de contamination
du greffon
 indications limitées en
raison des possibilités
 pas d'effet GVT
 risque de rejet
 risque de GVH
 immunosuppression
profonde
19