Syndromes de reconstitution immunitaire chez les patients infectés
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M I S E A U P O I N T Syndromes de reconstitution immunitaire chez les patients infectés par le VIH Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients ● G. Breton* RÉSUMÉ. Le traitement par antirétroviraux de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) entraîne une reconstitution des réponses immunitaires et a permis une diminution de la fréquence et de la mortalité des infections opportunistes. Cependant, cette reconstitution peut parfois être pathologique et être à l’origine d’un syndrome de reconstitution immunitaire (SRI). Ce syndrome regroupe l’ensemble des manifestations pathologiques liées à la présence d’une réponse immunitaire excessive dirigée contre des antigènes d’un agent infectieux ou non infectieux. Les manifestations du SRI sont polymorphes et le diagnostic est complexe. La survenue d’un SRI est un événement fréquent, observé chez près d’un tiers des patients au cours de la tuberculose, des infections à mycobactéries atypiques, des infections à cryptocoque ou liées au cytomégalovirus. De nombreux autres agents infectieux peuvent être à l’origine de SRI, ainsi que des pathologies auto-immunes ou inflammatoires. La prise en charge thérapeutique des SRI n’est pas codifiée. La reconstitution immunitaire étant l’objectif du traitement antirétroviral, ce traitement ne doit pas, dans la mesure du possible, être arrêté. L’évolution est parfois favorable, mais il est souvent nécessaire d’utiliser des anti-inflammatoires, en particulier stéroïdiens. La physiopathologie, partiellement élucidée, associe une reconstitution des réponses immunitaires acquises, mais aussi innées, et des phénomènes inflammatoires sous le contrôle du polymorphisme génétique de l’hôte. Les principaux facteurs de risque de la survenue d’un SRI sont représentés par l’immunodépression profonde (CD4 < 50/mm3), la dissémination de l’infection initiale, l’introduction rapide du traitement antirétroviral chez les patients traités pour une infection opportuniste. La survenue de SRI complique la prise en charge des patients infectés par le VIH. Une meilleure connaissance du SRI et de ses facteurs favorisants est nécessaire afin d’améliorer le diagnostic et de développer des stratégies préventives. Mots-clés : Syndrome de reconstitution immune - VIH - Traitement antirétroviral - Tuberculose - Mycobactérie atypique - Cryptococcose Cytomégalovirus - Maladies systémiques. ABSTRACT. Antiretroviral therapy of immunodeficiency virus (HIV) infection induces a reconstitution of immune response and has led to a decrease in the frequency and in the mortality of opportunistic infections. However, this immune reconstitution is sometimes deleterious and may cause immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). This syndrome includes all pathological manifestations attributed to an exaggerated immune response to various infectious or not infectious antigens. The clinical manifestations of IRIS are pleiomorphic and the diagnosis is complex. The occurrence of IRIS is a frequent event, observed in almost one third of patients during tuberculosis, Mycobacterium avium complex infections, cryptococcosis and cytomegalovirus infections. Numerous infectious and autoimmune diseases may induce IRIS. The treatment of IRIS has not been validated by clinical studies. The immune reconstitution being the goal of antiretroviral therapy, this treatment should not be stopped. The outcome is sometimes spontaneously favourable, however anti-inflammatory drugs, especially corticosteroids, are frequently required. The physiopathology is partially elucidated and associates the reconstitution of specific and non specific immune response, inflammatory phenomena under the control of the host genetic polymorphism. The main risk factors of IRIS are represented by the severe immunodepression (CD4< 50/mm3), the extension of the infection, and the introduction of antiretroviral therapy shortly after the treatment of an opportunistic infection. The occurrence of IRIS complicates the treatment of HIV infected patients. A better knowledge of IRIS and of its predictive factors is required in order to improve the diagnosis and the preventive strategies. Keywords: Immune reconstitution inflammatory syndrome - HIV - Antiretroviral therapy - Tuberculosis - Mycobacterium avium complex Cryptococcosis - Cytomegalovirus - Autoimmune diseases. * Service de médecine interne, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris. 116 La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 M vant l’épidémie du sida, des manifestations inhabituelles, comme l’augmentation de la taille d’adénopathies ou l’apparition de tuberculomes intracrâniens, ont été décrites au cours du traitement de la tuberculose (1, 2). Ces aggravations ont été qualifiées de “paradoxales”, car elles survenaient malgré un traitement antituberculeux bien conduit. Elles correspondent, en fait, à la reconstitution de l’immunité antituberculeuse. La tuberculose induit en effet une immunodépression que les antituberculeux corrigent progressivement (3). L’infection par le VIH était à l’origine d’une augmentation de la fréquence de ces manifestations avant même l’introduction des antirétroviraux (4). A Au cours de l’infection par le VIH, les multithérapies antirétrovirales permettent de contrôler la réplication virale et entraînent une augmentation du nombre et de la fonctionnalité des lymphocytes CD4 à l’origine de la reconstitution au moins partielle de la réponse immunitaire (5). Cette reconstitution se traduit au plan individuel et collectif par une diminution de la fréquence des infections opportunistes et de leur mortalité (6). Elle peut cependant être aussi à l’origine de manifestations pathologiques. Ces manifestations sont associées à la capacité retrouvée du système immunitaire de développer une réponse immunitaire spécifique et/ou inflammatoire non spécifique vis-à-vis d’antigènes d’agents infectieux ou non infectieux. Elles sont regroupées sous l’appellation de syndrome de reconstitution immunitaire (SRI) et sont observées avec la plupart des agents infectieux responsables d’infections opportunistes, mais ce syndrome regroupe aussi des manifestations auto-immunes ou inflammatoires (7-12). Nous présentons une revue des SRI chez les patients infectés par le VIH. RECONSTITUTION IMMUNITAIRE SOUS TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL L’infection par le virus VIH entraîne une destruction progressive des mécanismes de défense, et particulièrement de ceux dépendant de l’immunité cellulaire. Le VIH infecte les lymphocytes CD4 et les cellules présentatrices d’antigènes exprimant à leur surface le récepteur CD4. La diminution du nombre de lymphocytes CD4 est multifactorielle : effet cytopathogène direct du VIH, réponse CD8 cytotoxique dirigée contre les cellules CD4 infectées, ou encore phénomènes d’apoptose et diminution de la régénération thymique. À cette diminution quantitative des effecteurs du système immunitaire s’ajoute une diminution qualitative : la réplication intense et chronique du VIH est à l’origine d’une hyperactivation du système immunitaire qui en diminue la fonctionnalité. Ces anomalies sont à l’origine d’un profond déficit, en particulier de l’immunité cellulaire spécifique (CD4 Th1) et non spécifique (monocytemacrophage), qui sont des éléments clés de la défense contre les pathogènes intracellulaires comme, par exemple, la tuberculose ou le cryptocoque. Les traitements antirétroviraux permettent une La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 I S E A U P O I N T réduction majeure de la réplication virale et une reconstitution au moins partielle des réponses immunitaires, tant sur le plan quantitatif que qualitatif (5). Cette reconstitution évolue en deux phases : une phase précoce, dans les trois premiers mois, avec une augmentation souvent rapide du nombre de lymphocytes CD4, reflétant la redistribution des lymphocytes CD4 mémoires séquestrés dans les organes lymphoïdes, suivie d’une phase plus lente avec la régénération de lymphocytes CD4 naïfs (5, 13). Cette régénération lymphocytaire permet une augmentation de la diversité du répertoire antigénique des récepteurs des lymphocytes T, et elle est associée à une production de cytokines de type Th1 comme l’IL-2 et l’IFNγ, qui possèdent d’importantes propriétés pro-inflammatoires (14, 15). Parallèlement, la suppression de la réplication virale induit une diminution de l’activation du système immunitaire et des phénomènes d’apoptose (5). Ces effets permettent la réapparition rapide d’une immunité spécifique dirigée contre les antigènes de l’environnement [toxine staphyloccoccique, candidine] (16, 17), mais aussi contre les antigènes d’agents infectieux responsables d’infections opportunistes [cytomégalovirus, Mycobacterium avium complex] (18, 19). SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE Le SRI regroupe l’ensemble des manifestations pathologiques qui sont attribuées à la reconstitution de la réponse immune spécifique et/ou inflammatoire vis-à-vis d’agents infectieux ou non infectieux après introduction d’un traitement antirétroviral (712). Ce syndrome peut être observé avec de nombreux agents infectieux, mais aussi au cours de pathologies auto-immunes ou inflammatoires [tableau I] (7-12). De façon schématique, on peut distinguer deux formes différentes de SRI. Premièrement, dans le cas d’une infection opportuniste révélant l’infection par le VIH, le traitement initial de l’infection opportuniste permet l’amélioration des symptômes. Le traitement antirétroviral introduit secondairement peut être à l’origine de manifestations liées à la réponse immunitaire vis-à-vis de fragments antigéniques de l’agent pathogène devenu inactif microbiologiquement. Deuxièmement, après l’instauration d’un traitement antirétroviral, la restauration d’une réponse immunitaire dirigée contre un agent infectieux quiescent mais viable peut démasquer une infection latente jusque-là. Le diagnostic de l’infection opportuniste est alors porté, bien que le nombre de lymphocytes CD4 soit élevé, à un seuil où cette infection n’est habituellement pas observée. Les manifestations des SRI sont diverses et dépendent du pathogène impliqué, mais elles sont marquées par leur caractère inflammatoire, ce qui a fait proposer à Shelburne et al. de considérer que ces différentes manifestations sont en fait des formes cliniques d’un seul syndrome, qu’il a suggéré de regrouper sous l’appellation d’Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (11). Ce diagnostic doit être évoqué devant l’association des critères suivants (figure 1) : 117 M I S E A U P O I N T Tableau I. Agents infectieux et non infectieux à l’origine de syndromes de reconstitution immunitaire (SRI) au cours de l’infection par le VIH (7-12). Agent infectieux, non infectieux Manifestations cliniques lors du SRI Mycobactéries Mycobacterium tuberculosis Fièvre, lymphadénite, lésion pulmonaire Mycobacterium avium complex Fièvre, lymphadénite Mycobacterium leprae Réaction de réversion Bactéries Bartonella henselae Encéphalite, lymphadénite Chlamydia trachomatis Fiessinger-Leroy-Reiter Mycoses Virus Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Mycose cutanée ? Méningite aseptique, lymphadénite Lymphadénite Folliculite VZV HSV CMV HHV8 Virus JC Hépatite virale C et B Récurrence de zona Ulcération chronique Uvéite, pneumopathie Kaposi extensif Aggravation de LEMP Élévation des transaminases, séroconversion Encéphalite Récurrence condylome Lymphome Cystite hémorragique Encéphalomyélite, vascularite cérébrale Parvovirus B19 HPV EBV BK virus VIH Parasites Pneumocystis jiroveci Leishmania infantum, L. major Microsporidie Maladies Sarcoïdose inflammatoires Basedow Guillain et Barré Lupus Polymyosite Infection opportuniste en cours de traitement } Kératoconjonctivite Apparition ou poussée évolutive ✓ Apparition de manifestations cliniques, biologiques ou morphologiques après l’introduction du traitement antirétroviral chez un patient infecté par le VIH. ✓ Manifestations non expliquées par un effet indésirable des traitements, par une infection opportuniste ou communautaire nouvellement acquise, par un échec du traitement d’une infection (résistance, inobservance…) ou par l’évolution d’une infection préalablement identifiée. ✓ Survenue de ces manifestations dans un contexte d’efficacité du traitement antirétroviral : baisse significative de la charge virale VIH et, habituellement, augmentation des lymphocytes CD4 en valeur absolue et/ou en pourcentage. La difficulté du diagnostic de SRI qui repose sur l’association de ces critères hétérogènes est à l’origine de nombreuses définitions, de plusieurs classifications et de multiples appellations différentes qui ne favorisent pas son identification : aggravation paradoxale, réactions inflammatoires, désordre de restauration immune, syndrome inflammatoire de reconstitution immune, maladie de restauration immune (tableau II). Patient initialement asymptomatique Effet indésirable/ART ? Effet indésirable, traitement infection opportuniste (curatif ou prophylaxie secondaire) ? Rechute infection opportuniste ? ✓ résistance microbiologique ✓ inobservance ✓ interaction médicamenteuse Effet indésirable/ traitement ou prophylaxie primaire ? Pathologie communautaire ? ✓ infectieux (pneumopathie bactérienne...) ✓ non infectieux (thrombose veineuse, néoplasie...) Nouvelle infection opportuniste ? SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE Présence facteur de risque SRI ✓ nadir CD4 < 50-100/mm3 ✓ infection opportuniste disséminée ✓ début rapide ART Réponse immunovirologique ✓ diminution CV > 1 log ✓ augmentation CD4 (nombre ou pourcentage) Pneumopathie Uvéite, dermatite post-kala azar VZV : virus varicelle zona ; HSV : Herpes simplex virus ; HHV8 : Herpèsvirus du groupe 8 ; HPV : papillomavirus ; EBV : virus Epstein-Barr. 118 Symptômes après introduction ART Figure 1. Arbre diagnostique proposé devant la survenue de symptômes cliniques, biologiques ou morphologiques après le début du traitement antirétroviral (ART) chez un patient infecté par le VIH. Tableau II. Critères diagnostiques et classification du syndrome de reconstitution immunitaire proposés par French et al. (9). CRITÈRES MAJEURS ■ Présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou tumorale chez des patients répondant au traitement antirétroviral ✓ Maladie localisée ✓ Réaction inflammatoire exagérée ✓ Réponse inflammatoire atypique dans les tissus ✓ Progression de l’atteinte d’un organe ou augmentation de taille de lésions préexistantes après une amélioration initiale sous traitement spécifique avant le début du traitement antirétroviral et après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic ■ Diminution de la charge virale VIH > 1 log10 copies/ml CRITÈRES MINEURS ✓ Augmentation des lymphocytes CD4 après traitement antirétroviral ✓ Augmentation de la réponse immunitaire spécifique ✓ Résolution spontanée sans traitement spécifique anti-infectieux ou antitumoral avec poursuite du traitement antirétroviral CLASSIFICATION ■ Pathologie de reconstitution immunitaire infectieuse ✓ Précoce (< 3 mois après l’introduction du traitement antirétroviral) liée à une réponse immune vis-à-vis d’un agent infectieux opportuniste actif mais quiescent ✓ Tardif (> 3 mois après l’introduction du traitement antirétroviral) liée à une réponse immunitaire vis-à-vis d’un antigène d’un agent infectieux non viable ■ Sarcoïdose de reconstitution immunitaire ■ Pathologie auto-immune de reconstitution immunitaire La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 M PHYSIOPATHOLOGIE DU SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE La physiopathologie du SRI est partiellement élucidée. La situation intracellulaire de la majorité des agents infectieux à l’origine de SRI fait supposer que les mécanismes de régulation de la réponse immunitaire cellulaire sont particulièrement impliqués. Cependant, la diversité des agents infectieux ou non infectieux pouvant être à l’origine de SRI est telle que l’existence de plusieurs mécanismes est probable. Le principal élément commun de l’immunopathologie des SRI est la reconstitution d’une immunité cellulaire spécifique après l’instauration des traitements antirétroviraux, comme cela a été mis en évidence dans le cas d’une infection par Mycobacterium avium complex ou par le cytomégalovirus (18, 19). Les SRI associés aux infections mycobactériennes et fongiques semblent plutôt liés à la réapparition d’une hypersensibilité retardée (9). La repositivation de l’intradermoréaction à la tuberculine observée dans les SRI impliquant la tuberculose est en faveur de cette hypothèse (4). La mise en évidence, lors de SRI, de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires, avec parfois de la nécrose, est très inhabituelle chez les patients au stade sida, où les infections mycobactériennes et fongiques sont associées à un granulome inflammatoire constitué essentiellement d’histiocytes sans cellules géantes et à la présence de nombreux agents infectieux (20, 21). En effet, la capacité à former des granulomes est dépendante de la fonctionnalité de la réponse immunitaire cellulaire ; c’est bien connu dans la lèpre, où la réponse granulomateuse décrit un spectre s’étendant d’un infiltrat histiocytaire diffus contenant de nombreux agents infectieux (pôle lépromateux) à des granulomes bien formés épithélioïdes et gigantocellulaires contenant de rares agents infectieux (pôle tuberculoïde) (21). La conversion d’un infiltrat histiocytaire, avant traitement antirétroviral, à un granulome constitué de cellules épithélioïdes et géantes après l’instauration du traitement antirétroviral, constatée au cours de SRI associé à Histoplasma capsulatum, est évocatrice de la restauration d’une activation macrophagique dépendante de la réponse cellulaire spécifique de type Th1 qui est peut-être excessive et dérégulée (22). Les SRI associés à la sarcoïdose sont vraisemblablement d’un mécanisme proche. Ces manifestations associées à la formation de granulomes dépendent de la réponse CD4 (23). Dans le cas des infections virales, en particulier avec les Herpèsvirus, le mécanisme semble plutôt lié à une réponse CD8 cytotoxique, indépendamment de la réponse CD4, comme cela a été montré lors des récurrences de zona après introduction d’un traitement antirétroviral (24) ou au cours de SRI associés à des leucoencéphalopathies multifocales progressives, liées au virus JC, avec la mise en évidence d’infiltrats périvascu- La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 I S E A U P O I N T laires constitués de lymphocytes CD8 (25). La survenue de SRI au cours des infections à cytomégalovirus a été associée à une augmentation plasmatique d’IL-6, à la présence d’immunoglobulines G anti-CMV ainsi que de CD30 soluble (26, 27). Ces marqueurs qui témoignent d’une réponse cellulaire de type Th2 sont en faveur de la reconstitution d’une immunité antiCMV pathologique avec une orientation Th2 et une réponse CD8 cytotoxique excessive (26, 27). Ces mécanismes immunologiques sont sous le contrôle du polymorphisme génétique du complexe majeur d’histocompatibilité et plus particulièrement de certains allèles des gènes codant pour les cytokines du TNFα, de l’IL-6 et de l’IL-12 qui ont été associés à la survenue de SRI au cours d’infections liées à des Herpèsvirus (28, 29). La physiopathologie du SRI paraît donc complexe, avec des interactions entre les agents infectieux, la réponse immunitaire cellulaire spécifique et non spécifique et le polymorphisme génétique de l’hôte. FACTEURS DE RISQUE DE SURVENUE DU SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE Même si les SRI sont observés en l’absence de traitements antirétroviraux, l’introduction de ces traitements, dont l’objectif principal est justement la reconstitution immunitaire, représente sans surprise le principal facteur de risque de survenue d’une reconstitution immunitaire pathologique s’exprimant par un SRI (4, 30). Le type de traitement antirétroviral utilisé (association contenant des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques, trithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques) ne semble pas influencer la survenue d’un SRI. Une dizaine d’études, le plus souvent rétrospectives, incluant de 17 à 180 patients, ont permis d’identifier trois principaux facteurs de risque de survenue de SRI au cours de diverses pathologies infectieuses [tuberculose, mycobactériose atypique, cryptococcose, infection à CMV, VHC (8, 30-38)]. ✓ L’immunodépression initiale (CD4 < 50/mm3) est associée à la survenue d’un SRI (8). Ce facteur est retrouvé en particulier au cours de cryptococcoses, de mycobactérioses atypiques et d’infection à CMV (8, 30, 31), mais il reste controversé au cours des tuberculoses (33, 35-37). ✓ La dissémination initiale de l’infection est un facteur de risque de la survenue d’un SRI. Le titre initial élevé de l’antigène cryptococcique dans le LCR (32), la présence d’hémocultures fongiques positives (31), la dissémination de la tuberculose (33-35, 37), et l’existence d’une lésion initiale rétinienne 119 M I S E A U P O I N T à CMV atteignant au moins 30 % de la rétine (38) sont des facteurs de risque associés au SRI. ✓ L’introduction précoce des antirétroviraux après le début du traitement antifongique dans les cryptococcoses [< 30 jours, < 50 jours, < 60 jours selon les études] (30-32) et après le début des traitements antituberculeux dans les tuberculoses (< 40 jours, < 50 jours ou < 2 mois) (30, 36, 37) est associée à la survenue d’un SRI. De plus, lors du diagnostic de SRI, la baisse de la charge virale VIH (30, 36) et l’augmentation des lymphocytes CD4 [en pourcentage plus qu’en valeur absolue] (33, 35) sont plus prononcées. Ces éléments peuvent être utiles pour l’identification du SRI. ASPECTS ÉTIOLOGIQUES ET CLINIQUES DES SYNDROMES DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE Arbitrairement, il existe deux grands cadres d’expression clinique du SRI. La forme “infectieuse” se manifeste de façon variable selon l’agent infectieux. La forme “immunitaire” se manifeste par une pathologie inflammatoire ou auto-immune. Agents infectieux fréquemment associés à la survenue d’un SRI ● Mycobacterium tuberculosis. C’est l’agent infectieux le plus fréquemment à l’origine de SRI. Plus d’une centaine de cas ont été rapportés dans des séries rétrospectives ou dans des cas isolés (4, 30, 33-37, 39, 40). Quatre-vingt-onze SRI ont été observés parmi les 289 patients traités pour une tuberculose étudiés dans les sept principales séries rétrospectives (4, 30, 33-37, 39). La fréquence du SRI variait de 25 % à 43 % selon les études. Les manifestations sont survenues en moyenne 30 jours (11 jours à 2 mois et demi en moyenne selon les séries) après l’introduction du traitement antirétroviral chez des patients traités efficacement par antituberculeux. Parmi les 86 patients pour lesquels des données cliniques sont analysables, les principales manifestations cliniques ont été l’apparition ou l’augmentation de taille d’adénopathies (71 %), la réapparition d’une fièvre (50 %), l’apparition ou l’aggravation d’infiltrats pulmonaires, d’une miliaire ou d’épanchements pleuraux (28 %) (4, 30, 33, 34, 37, 39). De nombreuses autres manifestations ont été rapportées avec une fréquence moindre : ascite, atteinte digestive, abcès splénique, arthrite, abcès du psoas, méningite, tuberculome intracrânien, lésions cutanées, hypercalcémie ou encore insuffisance rénale secondaire à une miliaire rénale (4, 30, 33-37, 39, 40). La quasi-totalité des SRI a été observée chez des patients traités pour une tuberculose après l’introduction du traitement antirétroviral ; cependant, quelques cas de tuberculose révélée après la mise sous anti- 120 rétroviraux ont aussi été rapportés (40, 41). Enfin, des aggravations paradoxales de la tuberculose ont été signalées depuis l’existence des antituberculeux, et des cas d’aggravation sous traitement avant même l’introduction des antirétroviraux ont été décrits, semblant plus fréquents chez les patients infectés par le VIH (4). ● Mycobacterium avium complex. Les infections à mycobactéries atypiques sont fréquemment asymptomatiques au cours de l’infection par le VIH chez les patients très immunodéprimés et peuvent être démasquées par le traitement antirétroviral. Dans une série rétrospective de 35 patients traités pour une infection à M. avium complex, le diagnostic avait été effectué, après l’introduction du traitement antirétroviral, au cours d’un SRI, chez 31 % d’entre eux (30). Parmi les 64 cas rapportés dans la littérature, les symptômes sont survenus habituellement dans les 4 semaines qui suivaient l’introduction du traitement antirétroviral chez des patients initialement asymptomatiques, profondément immunodéprimés [CD4 = 25/mm3 en médiane] (40). La présentation clinique était inhabituelle en comparaison du tableau classiquement décrit chez les patients immunodéprimés: rareté des formes disséminées, absence d’amaigrissement, existence de localisations inhabituelles telles que des adénopathies (69 %) parfois nécrotiques évoluant vers la fistulisation, des lésions pulmonaires (19 %), des ostéomyélites, des bursites, des myosites, des masses granulomateuses abdominales, cérébrales ou cutanées (40). Le diagnostic a reposé sur la culture des différents prélèvements, mais les hémocultures le plus souvent négatives traduisaient le caractère localisé de l’infection. Le nombre de lymphocytes CD4 était en moyenne de 140/mm3 au moment du diagnostic (40). Quelques cas de SRI au cours d’infections avec d’autres mycobactéries atypiques ont été rapportés (40). De façon rare, des SRI au cours du traitement d’infections à mycobactérie atypique ont été observés après l’introduction du traitement antirétroviral comme dans la tuberculose. Toutefois, ces cas ne représentaient que 8 % des cas de SRI associés aux mycobactéries atypiques (40). Les SRI au cours de la tuberculose ou des mycobactérioses atypiques prennent donc un aspect très différent. La survenue d’un SRI au cours de la tuberculose se produit quasiment exclusivement chez des patients en cours de traitement antituberculeux lorsque les antirétroviraux sont introduits. Les SRI associés aux mycobactéries atypiques surviennent le plus souvent chez des patients asymptomatiques lors du début du traitement antirétroviral. Ces différences peuvent s’expliquer par le caractère moins pathogène des mycobactéries atypiques, qui sont plus souvent asymptomatiques que la tuberculose et dont le diagnostic n’est pas toujours fait avant le début du traitement antirétroviral (42). La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 M ● Cryptococcus neoformans. La fréquence des SRI au cours des infections à C. neoformans après introduction du traitement antirétroviral a été évaluée à 31 % dans une étude rétrospective de 59 patients traités pour une cryptococcose (30) et à 8 % dans une étude rétrospective multicentrique de 120 patients (31). Parmi les 52 cas rapportés, les manifestations sont survenues en moyenne 4 mois (3 jours à 3 ans) après l’introduction du traitement antirétroviral chez des patients qui avaient été traités efficacement pour une cryptococcose et qui recevaient pour la plupart une prophylaxie secondaire antifongique (20, 30, 31). Les deux tableaux cliniques les plus fréquents étaient caractérisés par l’apparition de méningites aseptiques avec une hypercellularité franche, inhabituelle en cas d’immunodépression profonde, et une hypertension parfois importante du liquide cérébrospinal (70 %) ou d’adénopathies nécrotiques souvent médiastinales (31 %). Ces manifestations étaient associées dans 61 % des cas à une fièvre. Plus rarement ont été rapportés des lésions inflammatoires intracérébrales ou intramédullaires, des pneumopathies nécrosantes, des abcès sous-cutanés ou rétropharyngés et, enfin, une hypercalcémie associée à des adénopathies médiastinales (20). L’existence d’infections asymptomatiques à C. neoformans a été observée chez les patients immunodéprimés (43). L’instauration du traitement antirétroviral peut démasquer une infection latente à C. neoformans, comme cela a été rapporté dans 7 cas. Les SRI se traduisaient par des méningites inflammatoires avec hypercellularité, des pneumopathies nodulaires, des lésions cutanées abcédées ou granulomateuses, parfois associées à de la fièvre, en moyenne 30 jours (7 jours à 3 mois) après l’introduction du traitement antirétroviral chez des patients initialement asymptomatiques dont le nombre de lymphocytes CD4 était passé en moyenne de 19/mm3 à 90/mm3 (20). ● Cytomégalovirus (CMV). Chez les patients traités pour une rétinite à CMV, on peut observer, après l’introduction des traitements antirétroviraux, des SRI se manifestant par des uvéites inflammatoires. Trois études rétrospectives de 30, 34 et 48 patients traités pour une rétinite ont montré une fréquence de SRI de 63 %, 38 % et 44 % respectivement, survenant en moyenne après 28 à 43 semaines de traitement antirétroviral selon les études (44-46). Les uvéites touchaient principalement le segment postérieur de l’œil et se manifestaient par une hyalite et un œdème rétinien responsable d’une baisse d’acuité visuelle. Les panuvéites ou les uvéites antérieures étaient plus rares. L’évolution vers la cataracte a été fréquente. Ces atteintes sont à différencier des uvéites médicamenteuses (rifabutine et cidofovir). La survenue de rétinites à CMV dans les premiers mois de traitement antirétroviral, alors que les CD4 sont supérieurs à 100/mm3, a été l’objet d’une controverse sur le rôle favorisant La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 I S E A U P O I N T de la reconstitution immunitaire. La présentation clinique similaire à celle observée chez les patients non traités par antirétroviraux, la diminution de l’incidence des rétinites après l’introduction du traitement antirétroviral et la mise en évidence de l’absence de réponse spécifique vis-à-vis du CMV dans ces rétinites survenant après l’introduction du traitement antirétroviral sont plus en faveur d’un retard de reconstitution immunitaire spécifique anti-CMV que d’un SRI (47). Cependant, on retrouve de rares observations de manifestations inhabituelles (infections disséminées et pneumopathie) chez des patients initialement asymptomatiques, ou avec un antécédent d’infection à CMV traitée, après l’instauration des traitements antirétroviraux (48, 49). Agents infectieux d’association rare ou controversée à la survenue d’un SRI ● Virus varicelle zona (VZV). Un doublement de l’incidence des récurrences de zona dans les 4 à 16 semaines qui suivent le début du traitement antirétroviral a été observé (24). Le rôle de la réponse immunitaire à l’origine des récurrences de zona est probable, même si ces manifestations ne sont pas très évocatrices de SRI. En effet, la présentation clinique de ces récurrences est comparable à celle observée chez les patients infectés par le VIH et les formes compliquées sont rares. La survenue d’un zona est un événement fréquent chez les patients infectés par le VIH, indépendant de la profondeur de l’immunodépression, avec une incidence quinze fois supérieure à celle observée dans la population générale. Il ne semble pas y avoir de nette diminution de l’incidence du zona chez les patients traités par antirétroviraux (50). Virus de Herpès simplex (HSV). Trois cas d’érosions génitales chroniques ne répondant pas au traitement antiviral herpétique et associées à un infiltrat inflammatoire ont été rapportés (51). D’autres lésions herpétiques ont été occasionnellement observées, mais la présentation clinique et l’évolution ne semblaient pas en faveur d’un diagnostic de SRI. En effet, les lésions herpétiques sont fréquentes chez les patients infectés par le VIH (52). ● Herpèsvirus du groupe 8 (HHV8). Quatre cas de SRI associé à une maladie de Kaposi ont été observés, se manifestant par des lésions épiglottiques obstructives et des lésions cutanées, pulmonaires ou multiviscérales rapidement extensives (11, 53, 54). ● Virus JC. Des formes cliniques d’évolution rapide de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec des lésions multiples rehaussées par le gadolinium à l’IRM ont été rapportées chez 14 patients 3 semaines à 2 mois après le début du traitement antirétroviral (11, 25, 55, 56). Huit patients ont, par ailleurs, présenté une aggravation clinique ● 121 M I S E A U P O I N T rapide d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive diagnostiquée avant le début du traitement antirétroviral. Les manifestations sont apparues 4 semaines à 4 mois après l’instauration du traitement antirétroviral et, là encore, l’aspect IRM est atypique avec des lésions multiples et des prises de contraste (11, 57-60). Pneumocystis jiroveci (anciennement carinii). Treize cas de patients traités pour une pneumocystose pulmonaire dont les symptômes se sont aggravés 9 jours en moyenne (3 à 17 jours) après l’introduction des antirétroviraux ont été rapportés. Les manifestations incluaient des pneumonies en voie d’organisation et des syndromes de détresse respiratoire (6164). La fréquence exacte est mal connue, et il est possible que l’utilisation fréquente d’une corticothérapie dans les formes hypoxémiantes de pneumocystose limite la fréquence des SRI. Exceptionnellement, des atteintes pulmonaires granulomateuses contenant des kystes de Pneumocystis ont été rapportées chez des patients, initialement asymptomatiques, après l’introduction des antirétroviraux et alors que le nombre de lymphocytes CD4 était supérieur à 200/mm3 (11). ● ● Hépatite C, hépatite B. Depuis l’introduction des antirétroviraux, des observations d’élévation transitoire des transaminases, d’évolution fibrosante rapide (65), de manifestations liées à une cryoglobulinémie (66) ou, au contraire, d’une clairance du virus VHC (67) et de séroconversion VHB avec négativation de la réplication virale ont été rapportées (68). Le rôle de la réponse immune dans ces manifestations, en particulier en cas d’élévation des transaminases, n’est pas toujours confirmé compte tenu des multiples autres causes possibles, avec au premier plan la toxicité des antirétroviraux (69). ● Histoplasma capsulatum. La survenue de manifestations inflammatoires atypiques au cours d’une infection à H. capsulatum a été rapportée chez 5 patients : abcès hépatique, arthrite, uvéite, adénopathies nécrotiques parfois compressives, en moyenne 45 jours après le début du traitement antirétroviral (22). Les différentes formes de SRI sont observées au cours des infections à H. capsulatum : aggravation malgré un traitement antifongique efficace après introduction du traitement antirétroviral, ou infection latente révélée par le traitement antirétroviral (22). Mycobacterium leprae. La survenue d’une lèpre borderline tuberculoïde avec une réaction de réversion de type I a été observée chez 10 patients initialement asymptomatiques en moyenne 2 mois après l’introduction du traitement antirétroviral. Par ailleurs, des réactions de réversion de type I ont été décrites chez trois patients qui présentaient une lèpre lors du diagnostic de l’infection par le VIH (40). ● 122 Divers. Des SRI ont été rapportés de façon anecdotique avec de nombreux autres agents infectieux, qui sont détaillés dans le tableau I. ● SRI à type de pathologies inflammatoires ou auto-immunes ● Sarcoïdose. Vingt-quatre cas de sarcoïdose ont été décrits chez des patients infectés par le VIH-1 après l’instauration d’un traitement antirétroviral (23). Il a été observé soit des aggravations d’une sarcoïdose préexistante, soit l’apparition de symptômes en cours de traitement par antirétroviraux. Les manifestations cliniques et histologiques étaient comparables à celles habituellement retrouvées chez les patients non infectés par le VIH. Les manifestations cliniques sont survenues en moyenne 29 mois (3 à 43 mois) après l’introduction du traitement antirétroviral ; le nombre de lymphocytes était de 315/mm3 en moyenne (23). ● Maladie de Basedow et hyperthyroïdie. La fréquence des dysthyroïdies a été estimée à 0,5 % dans une étude rétrospective multicentrique incluant 1 523 patients ; elle était plus élevée chez les femmes (3 %) (70). Cette fréquence est supérieure à celle attendue dans la population générale. Vingt cas de maladie de Basedow et 2 cas d’hyperthyroïdie ont été observés (65, 66). Les symptômes sont survenus en moyenne 17 mois après le début du traitement antirétroviral (8 à 32 mois) (70,71). ● Divers. Des SRI ont été rapportés avec d’autres maladies inflammatoires ou auto-immunes (tableau I). ASPECTS THÉRAPEUTIQUES DU SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE Principes généraux L’hétérogénéité des présentations cliniques et le caractère rétrospectif des études rendent prématuré l’établissement de recommandations thérapeutiques. Le SRI étant un marqueur de la reconstitution immunitaire, le traitement antirétroviral doit dans la mesure du possible être maintenu tant que la réaction inflammatoire ne met pas en jeu le pronostic vital. Cependant, le doute diagnostique sur une intolérance médicamenteuse, devant un SRI qui se manifeste par une fièvre, impose parfois cette attitude. La poursuite du traitement spécifique de l’agent infectieux à l’origine du SRI est recommandée pour diminuer au maximum la quantité d’antigènes considérée comme étant à l’origine de ce syndrome. La place des traitements immunomodulateurs est vraisemblablement importante et il existe une certaine expérience clinique de l’utilisation de la corticothérapie dans les SRI impliquant la tuberculose, les mycobactéries atypiques, le cryptococcoque et le cytomégalovirus. La corticothérapie par voie locale ou géné- La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 M rale est le traitement qui a été le plus utilisé et semble efficace dans les uvéites après une infection à CMV (45). Les indications, posologies et durées de la corticothérapie ne sont pas validées et sont à discuter en fonction de chaque situation clinique. Une posologie de 1 mg/kg/j de prednisone est souvent utilisée dans les SRI associés à la tuberculose ; elle est recommandée sur la base d’avis d’experts, mais n’a pas été évaluée par des études cliniques (72). On pèsera le bénéfice d’une corticothérapie chez les patients les plus immunodéprimés contre le risque de les exposer aux infections opportunistes surajoutées, en particulier, à cytomégalovirus et autres virus du groupe herpès. Le rapport bénéfice/risque de la corticothérapie est d’autant plus important à étudier que l’évolution des SRI peut être favorable sans aucune modification thérapeutique. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont parfois été utilisés ; cependant, en raison des interactions avec les inhibiteurs de protéase, il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques et de la toxicité des anti-inflammatoires non stéroïdiens. D’autres immunomodulateurs, comme la thalidomide, pourraient être intéressants. Traitement des SRI au cours de la tuberculose L’évolution des SRI associés à la tuberculose est le plus souvent favorable, même si des formes graves sont parfois observées : détresse respiratoire, obstruction des voies aériennes et accidents thromboemboliques secondaires à des adénopathies compressives, rupture splénique, péritonite par perforation digestive et lésions expansives intracrâniennes, ces dernières étant parfois fatales (33, 40). L’évolution a été spontanément favorable sans modification des traitements chez 20 % des patients parmi les 93 pour lesquels des données thérapeutiques sont disponibles. Le traitement antirétroviral a été arrêté chez 13 % d’entre eux. Une corticothérapie a été utilisée chez 52 % des patients. Un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien a été administré à 10 % des patients. Un geste chirurgical a été réalisé chez 4 % des patients (33, 35-37, 39, 40). Traitement des SRI associés aux mycobactéries atypiques L’évolution des SRI associés aux mycobactéries atypiques est le plus souvent favorable. Les formes compliquées sont très rares. L’évolution a été spontanément favorable après le début du traitement antimycobactérien chez 61 % des patients parmi les 33 pour lesquels des données thérapeutiques sont disponibles. Le traitement antirétroviral a été arrêté chez 9 % d’entre eux et 39 % ont nécessité un geste invasif, le plus souvent des ponctions évacuatrices d’adénopathie nécrotique à visée plus souvent diagnostique que thérapeutique. Une corticothérapie n’a été utilisée que chez 6 % des patients (40). Traitement des SRI associés au cryptocoque Des données évolutives des SRI au cours des cryptococcoses sont disponibles pour 24 patients. L’évolution a été spontanément favorable sans modification thérapeutique chez 44 % des La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 I S E A U P O I N T patients. Une corticothérapie a été utilisée chez 22 % des patients, des anti-inflammatoires non stéroïdiens chez un patient. Des gestes invasifs : ponction lombaire évacuatrice lors de méningites avec hypertension du liquide cérébrospinal et des gestes chirurgicaux de drainage d’adénopathies ont été pratiqués chez 35 % des patients (20). Le traitement antifongique est parfois majoré (amphotéricine B par voie intraveineuse), mais il est vraisemblable que le renforcement du traitement n’est pas responsable de cette amélioration, car les cultures mycologiques sont restées négatives (20). Cette attitude thérapeutique témoigne plus des difficultés diagnostiques et du doute initial sur une éventuelle rechute de la cryptococcose que de l’intérêt d’un tel traitement. Le traitement des SRI révélant des infections latentes repose avant tout sur le traitement anti-infectieux spécifique. Bien évidemment, en fonction de l’intensité des signes inflammatoires et de l’évolution, on peut discuter du choix entre l’introduction d’anti-inflammatoires et la chirurgie. Prévention des SRI La prévention de la survenue d’un SRI est un objectif important dans la prise en charge des patients infectés par le VIH. Elle repose tout d’abord sur la recherche systématique d’une infection paucisymptomatique chez les patients profondément immunodéprimés avant l’introduction du traitement antirétroviral de façon à commencer le traitement d’une infection opportuniste le plus tôt possible. Dans la série de Breen, parmi 13 patients qui ont eu une tuberculose après le début du traitement antirétroviral, 7 avaient des symptômes évoquant une tuberculose avant le début des antirétroviraux et 4 ont présenté un SRI (41). Parmi les facteurs de risque de SRI, on retrouve l’introduction rapide du traitement antirétroviral après celui de l’infection opportuniste. Le fait de retarder la mise en route du traitement antirétroviral permettrait de limiter le risque de SRI. Malgré les autres avantages de cette stratégie, qui pourrait également diminuer les interactions médicamenteuses, les toxicités médicamenteuses, le nombre de comprimés et le risque d’inobservance, le retard du traitement antirétroviral peut cependant être délétère. En effet, le risque d’infections opportunistes associées est majeur en l’absence de traitement antirétroviral chez les patients très immunodéprimés (CD4 < 50 ou 100/mm3), qui sont aussi les plus à risque de SRI. Une étude rétrospective de 188 patients infectés par le VIH et traités pour une tuberculose a montré que le fait de retarder le traitement antirétroviral chez les patients avec des lymphocytes CD4 < 100/mm3 était associé à la survenue d’une nouvelle infection opportuniste chez 25 % des patients, versus 3,5 % de ceux qui avaient été traités d’emblée par antirétroviraux (73). Malgré les difficultés rencontrées dans la conduite diagnostique et thérapeutique et les complications potentielles liées à la survenue d’un SRI, la prévention de cette pathologie dont l’évolution est parfois spontanément favorable ne doit pas faire perdre de vue les risques 123 M I S E A U P O I N T peut-être plus importants de retarder l’introduction des antirétroviraux. La réponse à cette question sera probablement apportée par les études prospectives qui devraient débuter prochainement au Cambodge et aux États-Unis. Enfin, d’autres stratégies nécessiteraient d’être évaluées, comme par exemple l’association d’une corticothérapie préventive initiale chez les patients les plus à risque de SRI. CONCLUSION La survenue d’un SRI est un événement relativement fréquent chez les patients infectés par le VIH les plus immunodéprimés, après l’instauration d’un traitement antirétroviral. Le diagnostic de SRI, qui est actuellement fondé sur un ensemble de critères hétérogènes, est difficile à confirmer. Même si l’évolution est parfois spontanément favorable, des complications sont possibles. Le traitement n’est pas codifié mais la corticothérapie paraît efficace, bien qu’elle puisse être délétère chez les patients très immunodéprimés. La fréquence des infections fongiques et mycobactériennes dans les pays en voie de développement, où vivent la majorité des individus infectés par le VIH, fait craindre la survenue fréquente de SRI lorsque les traitements antirétroviraux seront disponibles à une large échelle et rend nécessaire la réalisation d’études prospectives afin d’améliorer le diagnostic du SRI et de développer des stratégies préventives. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Afghani B, Lieberman JM. Paradoxical enlargement or development of intracranial tuberculomas during therapy: case report and review. Clin Infect Dis 1994;19:1092-9. 2. 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