MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable (IV), 2013/06

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Non modifié
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Non modifié
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Non modifié
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
Produit de contraste paramagnétique utilisé dans l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et indiqué
dans :
• IRM du foie pour la détection des lésions hépatiques lorsqu’un cancer hépatique secondaire ou primitif
(carcinome hépatocellulaire) est suspecté ou connu.
• IRM du cerveau et de la moelle épinière où il améliore la détection des lésions et apporte des
informations diagnostiques supplémentaires comparativement à une IRM sans produit de contraste.
• Angiographie par résonance magnétique (ARM) où il améliore l’exactitude diagnostique pour la détection
de la maladie vasculaire sténo-occlusive cliniquement significative lorsqu’une pathologie vasculaire des
artères abdominales ou périphériques est suspectée ou connue.
• IRM du sein, pour la détection des lésions malignes chez les patients pour lesquels un cancer du sein est
connu ou suspecté, sur la base des résultats disponibles de mammographie ou d’échographie.
4.2. Posologie et mode d'administration
• IRM du foie :
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,05 mmol/kg de poids corporel, soit 0,1 mL/kg de la solution
0,5 M.
• IRM du système nerveux central :
La dose recommandée chez l’adulte et l’enfant de plus de 2 ans est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2
mL/kg de la solution 0,5 M.
• ARM :
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 mL/kg de la solution 0,5 M.
• IRM du sein :
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 mL/kg de la solution 0,5M.
MULTIHANCE doit être introduit dans la seringue immédiatement avant l’injection et ne doit pas être dilué.
Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens IRM.
Pour diminuer le risque d’extravasation de MULTIHANCE dans les tissus mous environnants, il est conseillé
de s’assurer du bon positionnement de l’aiguille ou de la canule dans la veine.
Foie et système nerveux central : le produit doit être administré par voie intraveineuse soit en bolus soit en
injection lente (10 mL/min).
ARM : le produit doit être administré par voie intraveineuse en bolus, soit manuellement soit à l’aide d’un
injecteur automatique.
L’injection doit être suivie d’un embol de chlorure de sodium à 0,9%.

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Acquisition des images post-contraste :
Imagerie dynamique Immédiatement après l’injection en bolus
Foie
Imagerie retardée Entre 40 et 120 minutes après l’injection (IRM
retardée), en fonction du type d’imagerie nécessaire
Système nerveux
central Jusqu’à 60 minutes après administration
ARM Immédiatement après l’administration, avec un délai d’acquisition calculé sur la
base du bolus test ou par la technique de détection automatique du bolus.
Si la détection automatique du contraste en séquence pulsée n’est pas utilisée,
alors l’injection d’un bolus test de 2 mL de produit au maximum devra être
réalisée pour calculer le timing d’acquisition adéquat.
Sein Acquisition dynamique en séquence pondérée T1 immédiatement après
administration d’un bolus, puis après 2, 4, 6 et 8 minutes.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
L’administration de MULTIHANCE doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et en période périopératoire de transplantation hépatique, sauf si les informations
diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du
contraste (voir rubrique 4.4). Si l’administration de MULTIHANCE ne peut être évitée, la dose ne doit pas
excéder 0,1 mmol/kg de poids corporel lorsqu’elle est administrée pour une IRM du cerveau et de la moelle
épinière ou une ARM et la dose ne doit pas excéder 0,05 mmol/kg de poids corporel lorsqu’elle est
administrée pour une IRM du foie. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l'examen. En raison du
manque d’information sur les administrations répétées, les injections de MULTIHANCE ne doivent pas être
répétées, sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins sept jours.
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique
4.4).
Enfants
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
L’utilisation dans l’IRM du système nerveux central n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 2 ans.
L’utilisation dans l’IRM du foie et l’ARM n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ans.
4.3. Contre-indications
Non modifié
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Non modifié
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Non modifié
4.6. Grossesse et allaitement
Non modifié
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Non modifié
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MULTIHANCE sur
2637 sujets adultes. Aucun effet indésirable de fréquence supérieure à 2 % n’a été rapporté.

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Système classe- Fréquent Peu fréquent Rare
organe (≥1/100 - <1/10) (≥1/1.000 - <1/100) (≥1/10.000 - <1/1.000)
Manifestations
infectieuses Rhinopharyngite
Manifestations
neurologiques Céphalées Paresthésies, sensations vertigineuses, syncope,
parosmie
Hyperesthésie,
tremblements
Hypertension
intracrânienne
Hémiplégie
Troubles oculaires Conjonctivite
Manifestations ORL Acouphènes
Troubles cardiaques Tachycardie, fibrillation
auriculaire, bloc auriculo-
ventriculaire du 1e degré,
extra-systoles
ventriculaires, bradycardie
sinusale
Arythmie, ischémie
myocardique,
allongement de
l’intervalle PR
Manifestations
vasculaires Hypertension artérielle
Hypotension artérielle
Manifestations
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Rhinite Dyspnée,
laryngospasme,
sifflements
respiratoires,
congestion pulmonaire,
œdème pulmonaire
Troubles gastro-
intestinaux Nausée Sécheresse buccale, dysgueusie, diarrhée,
vomissement, dyspepsie,
hypersialorrhée, douleur
abdominale
Constipation,
incontinence fécale
Pancréatite nécrosante
Manifestations cutanées
et sous-cutanées Prurit, éruption cutanée, œdème de la face,
urticaire, hypersudation
Manifestations
musculaires,
ostéoarticulaires et du
tissu conjonctif
Douleurs dorsales,
myalgies
Troubles rénaux et
manifestations urinaires Incontinence urinaire, mictions impérieuses
Manifestations
générales et au point
d’injection
Réaction au point
d’injection.
Sensation de chaleur
Asthénie, fièvre, frissons,
douleur thoracique,
douleurs, douleur au point
d’injection, extravasation au
point d’injection
Inflammation au point
d’injection
Anomalies des examens
paracliniques Examens de laboratoire anormaux, ECG anormal,
allongement de l’intervalle
QT
Les anomalies biologiques citées précédemment, observées chez 0,4 % des patients au maximum, après
administration de MULTIHANCE : anémie hypochrome, hyperleucocytose, leucopénie, augmentation des
basophiles, hypoprotéinémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyper- ou hypoglycémie, albuminurie, glycosurie,
hématurie, hyperlipidémie, hyperbilirubinémie, augmentation du fer sérique et augmentation des taux sériques
des transaminases, des phosphatases alcalines, de la lactico-deshydrogénase et de la créatininémie.

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Cependant, ces phénomènes ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance
hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.
Dans la plupart des cas, il s’agissait d’événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément
sans séquelle. Aucune corrélation n’a pu être établie avec l’âge, le sexe ou la dose administrée.
Pédiatrie :
Au cours des essais cliniques chez l’enfant, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés
incluent les vomissements (1,4%), la fièvre (0,9%) et l’hyperhidrose (0,9%). La fréquence et la nature des
événements indésirables étaient similaires à celles observées chez l’adulte.
Depuis la commercialisation de MULTIHANCE, des effets indésirables ont été rapportés chez moins de 0,1 %
des patients. Les plus fréquents sont : nausées, vomissements, manifestations cliniques plus ou moins
sévères d’hypersensibilité comprenant : choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, angiooedème,
spasme laryngé et éruption cutanée. Des réactions au point d’injection, consécutives à une extravasation du
produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction ou
un décollement cutané, ont également été rapportées.
Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MULTIHANCE, chez des
patients ayant également reçu d’autres produits de contraste à base de gadolinium (voir chapitre 4.4).
4.9. Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n’ont
pas été identifiés. Des doses allant jusqu’à 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans
qu’aucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, l’emploi de doses supérieures aux doses
recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement
symptomatique doivent être mis en place.
MULTIHANCE peut être éliminé de l’organisme par hémodialyse. Toutefois, il n’est pas démontré que
l’hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Produit de contraste paramagnétique Code ATC : V 08CA08
Dans l’imagerie hépatique, MULTIHANCE permet de détecter des lésions non visualisées lors de l’examen
IRM sans contraste, chez des patients atteints ou suspectés d’être porteurs de carcinome hépatique primitif
ou secondaire. La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste par MULTIHANCE n’a pas
été contrôlée par examen anatomo-pathologique. De plus, lors de l’évaluation de la prise en charge du
patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit n’a pas toujours conduit à une
modification de la prise en charge.
Le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et,
dans une moindre mesure, celui de la relaxation transversale (T2) des protons de l’eau des tissus.
Les coefficients de relaxivité du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r1=4,39 et r2=5,56
mM 1.s-1 à 20 MHz.
Lors du passage d’une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du
gadobénate de diméglumine s’accentue de façon importante : dans le plasma humain, r1 et r2 atteignent des
valeurs respectivement égales à 9,7 et à 12,5 mM-1.s-1.
MULTIHANCE entraîne une augmentation importante et durable de l’intensité du signal sur les images T1
pondérées dans le parenchyme hépatique normal. L’augmentation de l’intensité du signal persiste à des
niveaux élevés pendant au moins deux heures après l’administration de doses de 0,05 ou de 0,10 mmol/kg.
Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal s’observe presque
immédiatement après l’injection en bolus (dans les 2 - 3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées.
Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l'augmentation de l'intensité non
spécifique de la lésion.
On estime toutefois que la disparition progressive de MULTIHANCE des lésions, associée à la persistance
d’une intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet d’obtenir une meilleure
visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période
comprise entre 40 et 120 minutes après l’administration de MULTIHANCE.

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Les données des études pivots de phase II et III chez des patients atteints d’un cancer du foie montrent que,
comparativement à d’autres modalités d’imagerie (par ex. ultrasonographie peropératoire, angio-portographie
scannérisée (CTAP) ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les
images obtenues avec MULTIHANCE en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95% et une spécificité
moyenne de 80% en ce qui concerne la détection d’un cancer hépatique ou de métastases chez les patients
suspects d'en être porteurs.
Dans l’imagerie du SNC, MULTIHANCE accroît le contraste des tissus sains dépourvus de barrière hémato-
encéphalique, des tumeurs extra-axiales et des régions dont la barrière hémato-encéphalique est rompue. Au
cours des essais cliniques pivots de phase III réalisés chez l’adulte dans cette indication, et réalisés sur
groupes parallèles, les lecteurs (hors site) ont rapporté une amélioration du degré d’information diagnostique
de 32 à 69 % pour les images obtenues avec MULTIHANCE, et de 35 à 69 % pour les images obtenues avec
le produit actif de comparaison.
Au cours de deux études en intra-patients (cross-over) comparant 0,1 mmol/kg de poids corporel de
MULTIHANCE à 0,1 mmol/kg de poids corporel de deux comparateurs actifs (gadopentétate de diméglumine
ou gadodiamide), menées chez des patients ayant une pathologie connue ou suspectée du cerveau ou de la
moelle épinière nécessitant une IRM du système nerveux central (SNC), MULTIHANCE a produit une
amélioration significative (p <0,001) de l'intensité du signal de la lésion, du rapport contraste-bruit et du
rapport lésion-cerveau, ainsi que l’amélioration de la visualisation des lésions du SNC sur des images
obtenues avec les appareils de 1,5 Tesla, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Critères en termes de
visualisation des lésions
du SNC
Amélioration apportée par
MULTIHANCE par rapport
au gadopentétate de
diméglumine
Valeur
de p Amélioration apportée par MULTIHANCE par rapport
au gadodiamide
Valeur de
p
(Etude MH-109, n=151) (Etude MH-130, n=113)
Définition de l’étendue
des lésions du SNC 25% à 30% <0,001 24% à 25% <0,001
Visualisation de la
morphologie interne des
lésions
29% à 34% <0,001 28% à 32% <0,001
Délimitation des contours
des lésions intra-et extra-
axiales
37% à 44% <0,001 35% à 44% <0,001
Amélioration du contraste
des lésions 50% à 66% <0,001 58% à 67% <0,001
Préférence diagnostique
globale 50% à 68% <0,001 56% à 68% <0,001
Dans les essais MH-109 et MH-130, l'impact de l’amélioration de la visualisation des lésions du SNC obtenue
avec MULTIHANCE, par rapport au gadodiamide ou au gadopentétate de diméglumine, sur la conclusion
diagnostique et la prise en charge des patients, n'a pas été étudié.
En ARM, MULTIHANCE améliore la qualité des images en augmentant le rapport signal / bruit du sang par la
réduction du temps T1 du sang, réduit les artéfacts en raccourcissant le temps d’acquisition et élimine les
artéfacts dus au flux. Dans les études cliniques de phase III en ARM des artères allant du territoire supra-
aortique jusqu’à la circulation des pieds, les lecteurs hors-site ont noté avec MULTIHANCE une amélioration
de la précision diagnostique allant de 8 à 28% pour la détection des maladies sténo-occlusives cliniquement
significatives (c’est-à-dire sténose de plus de 51% ou de plus de 60% selon le territoire vasculaire)
comparativement au temps de vol (TOF), sur la base des résultats de l’angiographie conventionnelle.
En IRM du sein chez la femme, MULTIHANCE accroît le contraste entre les tissus néoplasiques du sein et les
tissus normaux adjacents, améliorant ainsi la visualisation des tumeurs du sein.
L’étude pivotale de phase III a consisté en une comparaison intra-individuelle croisée (cross-over intra-
patient) de 0,1 mmol/kg de poids corporel de MULTIHANCE versus 0,1 mmol/kg de poids corporel d’un
comparateur actif (gadopentétate de diméglumine) approuvé chez des patients avec un cancer du sein connu
ou suspecté, sur la base des résultats disponibles d’échographie et de mammographie. Les images ont été
lues hors-site en aveugle par trois lecteurs sans aucun lien avec les sites investigateurs.
La sensibilité pour la détection des lésions bénignes et malignes était comprise entre 91,7 et 94,4 % pour
MULTIHANCE et entre 79,9 et 83,3 % pour le comparateur (p<0,003 pour tous les lecteurs).
Les résultats en termes de spécificité pour la détection des lésions bénignes et malignes n’ont pas été
statistiquement significatifs et allaient de 59,7 à 66,7 % pour MULTIHANCE et de 30,6 à 58,3 % pour le
comparateur (p< 0,157 pour tous les lecteurs).