Les grandes approches d`Immunothérapie
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Immunothérapies des tumeurs digestives COURS INTENSIFS FFCD 28 Avril 2016 Marine Gilabert Institut Paoli-Calmettes Sommaire Généralités Immunité innée et adaptative Mécanismes d’échappement au système immunitaire Les grandes approches d’Immunothérapie Immunothérapie active: vaccination Transfert adoptif passif: transfusion de lymphocytes activés Inhibiteurs des checkpoints immunitaires Immunothérapies et Cancers Solides Immunothérapies et Cancers Digestifs Nouveaux TRT = Nouvelles toxicités / Nouvelles questions Futur et Conclusion Immunité innée et adaptative Immunité innée et adaptative Immunité innée Immunité innée et adaptative Immunité innée Immunité adaptative Immunosurveillance = Théorie de l’immunoediting Schreiber et al. 2004 Mécanismes d’échappement tumoral à la lyse spécifique Dunn GP et al. Immunity 2004 Les Grandes Approches d’Immunothérapie Vaccins anti-cancéreux Thérapie adoptive passive Inhibiteurs des checkpoint immunitaires Immunothérapie active: Vaccinations Gp100-A2 peptide Mélanome métastatique SG HR 0.78, p=0.03 Sipuleucel-T (Provenge®): Cancer de la prostate résistant à la castration Immunothérapie active: vaccin sipuleucel = cellules dendritiques activées par antigène prostatique et GMCSF AMM en 2012 Rosenberg et al, Nat Med 1998 Kantoff PW et al, N Engl J Med 2010 Transfert adoptif passif (1): transfusion de lymphocytes activés Transfert adoptif passif (2): Baisse de l’ACE Parkhurst MP et al. Mol Ther 2011 Régression des métastases après 3 mois de TRT 100 % de colites inflammatoires Transfert adoptif passif (2): Certains succés individuels mais, sur de grandes séries, les taux de réponse objective dépassent rarement les 5% Baisse de l’ACE Parkhurst MP et al. Mol Ther 2011 Régression des métastases après 3 mois de TRT 100 % de colites inflammatoires Les inhibiteurs des checkpoint immunitaires Lymph Nodes Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer 2012 Tumor site Immunothérapie dans les Cancers Solides Immunothérapie Cancers solides (1) AMM Anti-CTLA4 (2011-2014): Ipilimumab, Yervoy ® (BMS) Hodi FS et al, N Engl J Med 2010 Immunothérapie Cancers solides (2) AMM Anti-PD1 (2014-2015) Pembrolizumab, Keytruda ® (Merck) Robert C et al, N Engl J Med. 2015;372(26):2521-32 Robert C et al, N Engl J Med. 2015;372(4):320-30 Borghael et al, N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39 Motzer et al, N Engl J Med 2015; 376(4): 1232-1240 Nivolumab, Opdivo ® (BMS) Immunothérapie Cancers solides (3) Survie globale (mélanome) Pembrolizumab Nivolumab 100 Overall Survival, % 90 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2 year-OS 49% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Time, months 24 27 30 33 Median OS 22.8 months (19.8-27.8) 36 2 year-OS 48% 3 year OS 41% 0 3 6 9 12 15 18 21 2427303336 Months 424548 51 5457 Median OS 17.3 months (12.5-36.7) Comment mieux sélectionner les candidats aux immunothérapies? Snyder A et al. N Engl J Med. 2014 Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer genes Lawrence et al, Nature. 2013 Jul 11;499(7457):214-8 Immunothérapie dans les Cancers Digestifs Cancer colorectal MSI: cibles de choix? CCR MSI = 10-20% des CCR dont 2 à 3% liées à des mutations germinales des genes MMR (Syndrome de Lynch) + PTEN mutations= 28% + RKT mutations = 31% (EGFR, kit, erb2, erb4, PDGFR) Lin EI et al, Oncotarget 2015 6(39):42334-44 Tumeurs digestives MSI (1) Pembrolizumab Objective Responses According to RECIST Criteria Le DT et al, N Engl J Med 2015; 372 (26): 2509-2520 Tumeurs digestives MSI (2) Pembrolizumab Radiographic responses Immune-related ORR in mismatch-repair deficient versus proficient GI cancers: 40% vs 0% Le DT et al, N Engl J Med 2015; 372 (26): 2509-2520 OS in CCR Adjusted OS HR for mismatch-repair deficient versus proficient CRC: 0.18, p = 0.05 Œsophage-Estomac Keynote 0-12: Pembrolizumab pour les cancers avancés oeso-gastriques surexprimant PDL1 ORR: 33% n=39 23% < 1 prior treatment 67% > 2 prior treatments 10% : unknown Muro et al, ESMO 2015, Abstr LBA101 Keynote 0-59: Pembrolizumab + 5FU + Cisplatine pour les cancers avancés gastriques Voies biliaires Keynote 0-28: Pembrolizumab dans les Tumeurs des voies biliaires surexprimant PD-L1 (à l’exclusion des ampulomes) Sélection (n = 89) Bang YJ et al., abstr. 525, ESMO 2015 Expression de PD-L1 (n = 37) 24 patients inclus Traitements antérieurs • 1 ligne : 5 patients (20,8 %) • 2 lignes : 10 patients (41,7 %) • ≥ 3 lignes : 9 patients (37,5 %) Hépatocarcinome Phases précoces Nivolumab Best overall responses El-Khoueiry AB et al. ASCO, 2015 De Guillebon et al, World J Gastrointest Oncol 2015 Nouveaux traitements = • Nouvelles toxicités • Nouveaux critères de réponse • Nouveaux tarifs?? Effets secondaires avec incidence ≥ 10% Robert C et al, N Engl J Med 2015; 372:2521-2532 Effets secondaires avec intérêt particulier Robert C et al, N Engl J Med 2015; 372:2521-2532 Cinétique des toxicités Rash, prurit Toxicité hépatique Diarrhée, colite Endocrinopathies Le concept de « pseudo-progression » Hodi FS et al, J Clin Oncol 2016 Mar 7 RECIST v1.1 versus Immune-Related Response Criteria Hodi FS et al, J Clin Oncol 2016 Perspectives futures Coût.. Le Figaro, 14 Mars 2016 Conclusion Réelle révolution dans le traitement des cancers Essais cliniques prometteurs Beaucoup de cancers digestifs candidats aux immunothérapies CRC MSI semblent être les cibles de choix (TILs ++, mutations ++, checkpoints immunitaires) mais seulement 15-20% CCR Gestion des nouvelles toxicités Critères d’évaluation adaptés Association avec chimiothérapie? Radiothérapie? Thérapie ciblée? Séquence optimale?
