Profil N° (à remplir par VAS) FINANCEMENT Demandé Acquis Fiche Résumé du sujet de thèse 2017 Champs disciplinaire Autres et Autres Titre de la thèse : (1-2 lignes) Identification et caractérisation d'Iqub, un nouveau membre de la famille Cancer/Testis (CT). 3 mots-clés : (1 ligne) antigène CT / spermatogenèse / immunothérapie ACRONYME CANTES Unité/équipe encadrante : Inserm U1085 IRSET, équipe REMEDE Nom du responsable scientifique Soazik Jamin nom du codirecteur le cas échéant : Michael Primig Contact : [email protected] Contexte socioéconomique et scientifique : (10 lignes) Le taux de mortalité du cancer reste très élevé malgré les nombreux traitements développés. De plus en plus, les traitements par immunothérapie remplacent ou complètent la chimiothérapie. L'identification de nouvelles protéines cibles est donc une étape essentielle pour le développement de ces traitements prometteurs. Nous proposons l'étude d'IQUB, un nouveau Cancer/Testis gene (C/T gene). Ils constituent une catégorie clé dans les approches impliquant le système immunitaire du patient. IQUB est déréprimé dans tous les cancers que nous avons analysés en utilisant des données GeneChip pour un très grand nombre d'échantillons de cancers publiés par un consortium américain. De plus, des mutations dans IQUB ont également été décrites dans le cas du cancer de l'estomac. Ceci fait du gène un candidat très intéressant pour le développement d'une thérapie novatrice. L'étude d'un modèle murin d'inactivation du gène Iqub permettra d'identifier les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation impliqués. Ce gène est très peu étudié mais il a été mis en évidence de nombreuses interactions, en particulier avec une protéine de la famille MAGE, premier gène C/T décrit. Les hypothèses et questions posées (8 lignes) Nous émettons l'hypothèse qu'une dérégulation d'IQUB impliqué dans la méiose et/ou la gamétogenèse met en jeu des mécanismes communs à ceux impliqués dans la cancérogenèse. Il est donc essentiel de comprendre d'abord le rôle d'IQUB dans l'interaction et la différenciation cellulaire testiculaire pour ensuite étudier un rôle éventuel dans la progression des cancers somatiques. IQUB a été inactivé de façon ciblée chez la souris par KOMP (Knock Out Mouse Project) et les souris sont disponibles pour une analyse approfondie. Les mâles homozygotes sont infertiles (publié dans la base de données de International Mouse Phenotyping Consortium, www.impc.org). Cependant, le phénotype complet n'a pas été établi notamment au niveau histologique et les mécanismes moléculaires des fonctions d'IQUB restent inconnus. Les grandes étapes de la thèse et démarche (10-12 lignes) La thèse se fera selon trois axes. En premier lieu, le profil d'expression sera confirmé au niveau ARN et protéique sur coupes de testicules et sur TMA (Tissue MicroArray) de différents cancers par rapport aux tissus sains correspondants. Ensuite, le phénotype murin sera analysé précisément et permettra de déterminer notamment si la spermatogenèse est altérée de façon significative et quel stade est concerné. Différents marqueurs seront utilisés pour cette caractérisation. La protéine est probablement impliquée dans les interactions cellulaires via les cils dans la lignée germinale. Des données interactomiques suggèrent des rôles variés en tant que « hub protein » qui forme un complexe avec des régulateurs et des protéines codés par des CT genes connus. Enfin, plusieurs lignées cellulaires cancéreuses seront utilisées pour étudier le rôle de la protéine afin de la valider comme cible essentielle par immunothérapie. Approches méthodologiques et techniques envisagées (4-6 lignes) L'étudiant en thèse utilisera des techniques de biologie moléculaire (PCR, hybridation in situ, clonage), de biochimie (immunohistochimie et immunofluorescence) et de biologie cellulaire (transfection). Compétences scientifiques et techniques requises par le candidat (2 lignes) Ce projet nécessite une formation en biologie moléculaire et/ou biochimie.