2-fiche_resume 2017_SJ-MP

Profil N° (à remplir par VAS) FINANCEMENT Demandé
Acquis
Fiche Résumé du sujet de thèse 2017 Champs disciplinaire Autres et Autres
Titre de la thèse : (1-2 lignes)
Identification et caractérisation d'Iqub, un nouveau membre de la famille Cancer/Testis (CT).
3 mots-clés : (1 ligne) ACRONYME CANTES
antigène CT / spermatogenèse / immunothérapie
Unité/équipe encadrante :
Inserm U1085 IRSET, équipe REMEDE
Nom du responsable scientifique
Soazik Jamin
nom du codirecteur le cas échéant :
Michael Primig
Contact :
soazik.jami[email protected]
Contexte socioéconomique et scientifique : (10 lignes)
Le taux de mortalité du cancer reste très élevé malgré les nombreux traitements développés. De plus en
plus, les traitements par immunothérapie remplacent ou complètent la chimiothérapie. L'identification
de nouvelles protéines cibles est donc une étape essentielle pour le développement de ces traitements
prometteurs. Nous proposons l'étude d'IQUB, un nouveau Cancer/Testis gene (C/T gene). Ils
constituent une catégorie clé dans les approches impliquant le système immunitaire du patient. IQUB
est déréprimé dans tous les cancers que nous avons analysés en utilisant des données GeneChip pour
un très grand nombre d'échantillons de cancers publiés par un consortium américain. De plus, des
mutations dans IQUB ont également été décrites dans le cas du cancer de l'estomac. Ceci fait du gène
un candidat très intéressant pour le développement d'une thérapie novatrice. L'étude d'un modèle
murin d'inactivation du gène Iqub permettra d'identifier les mécanismes moléculaires et les voies de
signalisation impliqués. Ce gène est très peu étudié mais il a été mis en évidence de nombreuses
interactions, en particulier avec une protéine de la famille MAGE, premier gène C/T décrit.
Les hypothèses et questions posées (8 lignes)
Nous émettons l'hypothèse qu'une dérégulation d'IQUB impliqué dans la méiose et/ou la gamétogenèse
met en jeu des mécanismes communs à ceux impliqués dans la cancérogenèse. Il est donc essentiel de
comprendre d'abord le rôle d'IQUB dans l'interaction et la différenciation cellulaire testiculaire pour
ensuite étudier un rôle éventuel dans la progression des cancers somatiques. IQUB a été inactivé de
façon ciblée chez la souris par KOMP (Knock Out Mouse Project) et les souris sont disponibles pour une
analyse approfondie. Les mâles homozygotes sont infertiles (publié dans la base de données de
International Mouse Phenotyping Consortium, www.impc.org). Cependant, le phénotype complet n'a
pas été établi notamment au niveau histologique et les mécanismes moléculaires des fonctions d'IQUB
restent inconnus.
Les grandes étapes de la thèse et démarche (10-12 lignes)
La thèse se fera selon trois axes. En premier lieu, le profil d'expression sera confirmé au niveau ARN et
protéique sur coupes de testicules et sur TMA (Tissue MicroArray) de différents cancers par rapport aux
tissus sains correspondants. Ensuite, le phénotype murin sera analysé précisément et permettra de
déterminer notamment si la spermatogenèse est altérée de façon significative et quel stade est
concerné. Différents marqueurs seront utilisés pour cette caractérisation. La protéine est probablement
impliquée dans les interactions cellulaires via les cils dans la lignée germinale. Des données
interactomiques suggèrent des rôles variés en tant que « hub protein » qui forme un complexe avec des
régulateurs et des protéines codés par des CT genes connus. Enfin, plusieurs lignées cellulaires
cancéreuses seront utilisées pour étudier le rôle de la protéine afin de la valider comme cible essentielle
par immunothérapie.
Approches méthodologiques et techniques envisagées (4-6 lignes)
L'étudiant en thèse utilisera des techniques de biologie moléculaire (PCR, hybridation in situ, clonage),
de biochimie (immunohistochimie et immunofluorescence) et de biologie cellulaire (transfection).
Compétences scientifiques et techniques requises par le candidat (2 lignes)
Ce projet nécessite une formation en biologie moléculaire et/ou biochimie.