Le peptide natriurétique de type B

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Le peptide natriurétique de type B 1
Christian Müller
Departement Innere Medizin, Universitätsspital Basel
Exigences préanalytiques
Quintessence
쎲 La famille des peptides natriurétiques contient deux peptides qui se sont
distingués ces dernières années par leur importance en médecine clinique: le
peptide natriurétique de type B (BNP) et le NT-proBNP.
쎲 Les quatre points centraux suivants sont particulièrement importants dans
la pratique médicale.
– Le BNP et le NT-proBNP sont des marqueurs quantitatifs de l’insuffisance cardiaque, par conséquent utiles dans le diagnostic, la stratification des risques
et l’optimisation du traitement de cette maladie.
– La détermination du BNP et du NT-proBNP peut s’effectuer, simplement et
rapidement, aussi bien dans un laboratoire central qu’au moyen d’appareils
de mesure point-of-care faciles à manipuler.
– L’usage des valeurs du BNP et du NT-proBNP améliore le suivi du patient et
réduit le coût du traitement des patients en insuffisance respiratoire.
– La détermination du BNP et du NT-proBNP fait partie des directives actuelles
de diagnostic d’insuffisance cardiaque de la Société européenne de cardiologie.
Physiopathologie et méthode
de mesure
Le BNP est une neuro-hormone à 32 acides aminés synthétisée par les myocytes des ventricules
cardiaques lors d’une tension pariétale accrue
par le volume et la pression [1]. D’autres neurohormones, ainsi que le système nerveux sympathique interviennent également dans ce processus. Actuellement, le BNP est le représentant de
la famille des peptides natriurétiques le plus important au point de vue clinique.
Les tests utilisent à chaque reprise deux anticorps
monoclonaux contre différents épitopes de la molécule de BNP, resp. de NT-proBNP. Les méthodes
de mesure s’appuient sur des tests d’immunofluorescence, des tests immunoenzymatiques sur
microparticules et des tests immunologiques par
électrochimioluminescence.
Des études actuelles permettent de comprendre
les valeurs du BNP et du NT-proBNP comme la
somme des différents facteurs de stress cardiaque.
Ces valeurs reflètent la somme des quatre facteurs
suivants:
– dysfonction systolique du ventricule gauche,
– dysfonction diastolique du ventricule gauche,
– dysfonction d’une valvule cardiaque,
– dysfonction du ventricule droit [1].
1
Ce travail a pu être réalisé grâce au soutien du Fonds national
suisse de la recherche scientifique, de la Fondation suisse
de cardiologie, de la Fondation Novartis et de l’Université
de Bâle. Le groupe de travail du Prof. Christian Müller a été
soutenu dans ses recherches par les firmes suivantes:
Abbott, Brahms, Biosite et Roche.
Au cabinet médical, l’utilisation d’instruments
point-of-care (Biosite, Roche) requiert l’utilisation
de sang complet. Au laboratoire central, les règles
suivantes sont valables: la détermination du BNP
se fait à partir du plasma EDTA; sa stabilité in vitro à température ambiante est d’une durée de
quatre à huit heures; le NT-proBNP est stable in
vitro durant deux à trois jours, et sa détermination s’opère à partir de sérum, de plasma EDTA
ou de plasma hépariné.
Domaines d’application
Le BNP et le NT-proBNP s’utilisent avec succès dans
le diagnostic de l’insuffisance cardiaque. Ce diagnostic est souvent difficile à poser, surtout en
médecine des urgences. Le manque de certitude et
les diagnostics erronés retardent l’initialisation
d’un traitement approprié, augmentent la morbidité et le même le potentiel de mortalité des patients.
De nombreuses études portant sur des patients
souffrant de dyspnée aiguë et validant la détermination par BNP, resp. par NT-proBNP, en comparaison avec la méthode de diagnostic standard,
ont démontré de façon convaincante que la précision diagnostique du BNP et du NT-proBNP était
bien supérieure à tous les autres paramètres utilisés en médecine des urgences [1–5].
En analyse clinique, la prise en compte du BNP et
du NT-proBNP améliore significativement la précision diagnostique. Dans l’étude «Breathing Not
préproBNP (134 aa)
proBNP (108 aa)
peptide de signal (26 aa)
sécrétion
NT-proBNP (1–76)
myocyte
BNP (77–108)
Figure 1
Les BNP et les NT-proBNP sont libérés par les myocytes
cardiaques.
Les myocytes cardiaques produisent les BNP à partir
de 134 acides aminés en tant que pré-prohormones, qui se
scindent en pro-BNP. Lors de la stimulation nécessaire à
la sécrétion (contraintes de volume et de pression; figure 1),
le fragment biologiquement inactif NT-proBNP et la
molécule de BNP sont eux-mêmes libérés. Des tests cliniquement bien établis sont à disposition, aussi bien pour
le BNP que pour le NT-proBNP. La détermination de ces derniers peut se pratiquer rapidement et simplement aussi
bien dans un laboratoire central qu’au moyen d’appareils de
mesure point of care faciles à manipuler.
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combiné
0,9
BNP
0,8
évaluation clinique
0,7
0,6
sensitivité
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0,5
0,4
aire sous la courbe ROC
0,86 (0,84–0,88) évaluation clinique
0,90 (0,88–0,91) BNP
0,93 (0,92–0,94) combiné
0,3
0,2
0,1
0,0
0,0 0,1
0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
1-spécificité
Figure 2
Les BNP améliorent l’exactitude du diagnostic en cas
d’insuffisance cardiaque. La courbe ROC indique le degré
d’exactitude du test dans le diagnostic d’une pathologie.
On procède à la quantification au moyen de l’aire située sous
la courbe ROC. Plus cette aire est grande, plus le degré
d’exactitude est élevé (max.: 1,0) (adapté selon [3]).
Properly» (n = 1586 patients), de niveau international, les aires au-dessous de la courbe ROC
s’élevaient à 0,86 lors d’une évaluation purement
clinique, à 0,90 sur la seule base de la valeur BNP
et à 0,93 lors de la combinaison de l’évaluation
clinique et de la valeur BNP (p <0,0001 pour toutes
les paires de comparaisons) [2, 3].
L’étude randomisée «B-Type Natriuretic Peptide for
Acute Shortness of Breath Evaluation» (BASEL)
a examiné les répercussions médicales et économiques de la détermination du BNP chez les patients souffrant de dyspnée et se présentant au
service des urgences. Dans cette étude auprès de
452 patients, la stratégie diagnostique a été subdivisée en stratégie avec (225 patients) et sans
valeurs BNP (227 patients) avant d’en effectuer la
comparaison. Les valeurs BNP, en lien avec d’autres informations cliniques, ont amélioré le suivi
des patients de façon significative. Comparé au
groupe clinique sans détermination de BNP, le
groupe avec détermination de BNP a permis les
optimisations suivantes [6]:
– réduction de 27 minutes de la durée d’attente
jusqu’à l’initialisation du traitement correct,
– réduction du taux d’hospitalisation (75% au
lieu de 85%),
– réduction du taux de patients transférés en
soins intensifs, soit en début, soit en cours de
traitement (15% au lieu de 24%),
– réduction de la durée d’hospitalisation (8 jours
en moyenne avec BNP au lieu de 11 jours sans
BNP, p< 0,001),
– réduction du coût des traitements (de 26%).
Ces données montrent que le BNP permet de réduire aussi bien la morbidité que le coût global
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du traitement (par réduction de la durée d’hospitalisation).
Afin d’exclure le risque que l’utilisation du BNP,
après avoir permis une réduction des coûts initiaux, entraîne des coûts secondaires élevés occasionnés par une répétition des symptômes, ou encore une augmentation de la mortalité, tous les
patients de l’étude BASEL furent examinés une
nouvelle fois après 180 jours. L’énoncé principal
de cette étude longitudinale était que le BNP exerce
toujours un effet réducteur sur les coûts 180 jours
plus tard [7].
Pour utiliser au mieux les valeurs diagnostiques
du BNP et du NT-proBNP, il est important de savoir que tous deux sont des marqueurs quantitatifs de l’insuffisance cardiaque. Plus leurs valeurs
sont élevées, plus l’insuffisance cardiaque est sévère et plus la probabilité augmente que la dyspnée
du patient soit causée par une insuffisance cardiaque.
Afin de transformer les valeurs du BNP et du NTproBNP en un instrument d’usage facile en médecine des urgences, on a ces derniers temps souvent recours à deux valeurs limites: une valeur
basse à pronostic négatif très sûr, permettant d’exclure de manière fiable l’insuffisance cardiaque
(sensibilité >90%) comme cause de la dyspnée
aiguë, et une valeur plus haute à forte valeur pronostique positive, permettant de relier la dyspnée
aiguë, avec une forte probabilité, à une insuffisance cardiaque (spécificité >90%, fig. 3 x).
Il est conseillé de prendre les valeurs limites de
100 pg/ml resp. de 400 pg/ml pour le BNP. Ces
cut-offs sont indépendants de l’âge et du sexe.
Deux facteurs cependant exigent une adaptation:
l’insuffisance rénale et l’excès pondéral. Chez les
patients souffrant d’insuffisance rénale, ayant un
taux de filtration glomérulaire estimé en dessous
de 60 ml/min., il faut prendre 200 pg/ml comme
valeur-limite idéale pour l’exclusion d’une insuf-
<100 pg/ml
100 – 400 pg/ml
> 400 pg/ml
No CHF
évaluation clinique
CHF
CHF: non
CHF
* au cas où la clairance de la créatinine
> 60 ml/min
diurétiques
nitrates
ACE-1
Figure 3
Valeurs de seuil de BNP chez les patients souffrant de
dyspnée (CHF = insuffisance cardiaque).
Les valeurs de seuil suivantes sont à employer lors de l’utilisation de tests de NT-proBNP: <300 pg/ml pour l’exclusion
d’une insuffisance cardiaque; les valeurs de seuil ci-après
sont une nette indication pour la présence d’une insuffisance
cardiaque, en dépendance de l’âge: >450 pg/ml pour les
<50 ans, >900 pg/ml pour les patients âgés de 50 à 75 ans,
>1800 pg/ml au-delà.
Les directives actuelles de la Société européenne de cardiologie recommandent la détermination par BNP ou NTproBNP chez tous les patients chez qui l’on soupçonne une
insuffisance cardiaque.
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fisance cardiaque, et non 100 pg/ml. L’adiposité,
par contre, demande un abaissement de la valeur-limite.
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, le BNP et le NT-proBNP présentent la meilleure valeur pronostique. Le risque d’issues fatales
ou de réadmissions dans les mois suivants en raison d’une réapparition de l’insuffisance cardiaque
est plus élevé chez les patients arrivant avec une
insuffisance cardiaque décompensée aiguë. Déterminer les valeurs du BNP ou du NT-proBNP avant
la sortie d’hôpital permet d’identifier de manière
fiable les patients à hauts risques. Si la valeur souhaitée n’est pas atteinte avant la date prévue de
sortie, il est en règle générale judicieux d’intensifier le traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë
par titration de nitrates et de diurétiques (fig. 4 x).
Les traitements pilotés par les valeurs BNP ou NTproBNP semblent améliorer l’évolution en cas
d’insuffisance cardiaque chronique. Si une valeur
100
p <0,0001
décès ou réhospitalisation
BNP avant la sortie >700 ng/l
n = 41, incidents = 38
15,2
75
BNP avant la sortie 350–700 ng/l
n = 50, incidents = 30
50
p <0,0001
5,1
25
BNP avant la sortie <350 ng/l
n = 111, incidents = 18
1
0
0
30
60
90
120
durée d’observation (jours)
150
180
Quotient de risque du deuxième
et du troisième intervalle
de BNP par rapport au premier
Figure 4
Avant la sortie de l’hôpital, la détermination du BNP permet un pronostic simple et fiable
(adapté selon [8]).
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basse de BNP et de NT-proBNP va de pair avec
une évolution longitudinale très favorable, il semble logique de rechercher un abaissement maximal des BNP/NT-proBNP par les traitements médicamenteux à disposition. Jusqu’ici, ce concept
a été examiné dans cinq études contrôlées randomisées, dont quatre ont présenté un résultat
positif (une réduction significative du point d’aboutissement primaire grâce à l’utilisation complémentaire de BNP/NT-proBNP), et dont une a présenté un résultat neutre (pas de différence) [9,
10]. Dans la première étude mondiale menée à
Christchurch (Nouvelle-Zélande), 69 patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique de
classe NYHA II à IV et d’une fonction systolique
réduite du ventricule gauche furent randomisés
et divisés en groupes afin de traiter leur insuffisance cardiaque: le traitement du premier groupe
suivit les valeurs NT-proBNP, le traitement du
deuxième groupe s’appuya sur les points de vue
cliniques classiques. Durant les dix mois de suivi,
un nombre significativement moins élevé d’événements (décès, hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou pour une nouvelle décompensation, 19 contre 54, p = 0,02) se produisit
dans le groupe à optimisation de la thérapie selon les valeurs NT-proBNP [9]. L’étude STARS du
BNP confirma récemment ces résultats auprès de
220 patients souffrant d’insuffisance cardiaque
chronique et stable, avec dysfonction systolique
du ventricule gauche, et suivant un traitement
médical optimisé [10].
Pour résumer, nous pouvons constater que la détermination du BNP/NT-proBNP utilisé comme
marqueur de l’insuffisance cardiaque apporte un
gain d’information indubitable chez les patients
souffrant de dyspnée aiguë. Le coût de l’analyse
est minime (prix du test: environ 25 à 40 francs,
facturation 80 points) et il est compensé par le
gain d’information. La détermination du BNP/NTproBNP se révèle également d’une grande utilité
dans le suivi du patient souffrant d’insuffisance
cardiaque.
Références
Correspondance:
Prof. Christian Müller
Departement Innere Medizin
Universitätsspital
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
[email protected]
1 Mueller C, Breidthardt T, Laule-Kilian K, Christ M, Perruchoud
AP. The intergration of BNP and NT-proBNP into clinical
medicine. Swiss Med Wkly. 2007;137:4–12.
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3 McCullough PA, Nowak RM, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgement in emergency diagnosis
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6 Mueller Ch, Scholer A, Laule-Kilian K, Martina B, Schindler
C, Buser P, et al. Use of B-Type Natriuretic Peptide in the
Evaluation and Management of Acute Dyspnea. N Engl J
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Acute Dyspnea. Arch Intern Med. 2006;166:1081–7.
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Coll Cardiol. 2004;43:635–41.
9 Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner EA,
Nicholls MG, Richards AM. Treatment of heart failure guided
by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP)
concentrations. Lancet. 2000;355:1126–30.
10 Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart
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2007;49:1733–9.