Traitement de l`anémie dans les hémopathies myéloïdes aiguës
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Revue Hématologie 2006 ; 12 (spécial 3) : 10-4 Traitement de l’anémie dans les hémopathies myéloïdes aiguës Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Thibaut Leguay Noël Milpied Service des maladies du sang, hôpital du Haut-Lévêque, Avenue de Magellan, 33604 Pessac Cedex <[email protected]> L es hémopathies myéloïdes aiguës ou leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des pathologies monoclonales de la cellule souche caractérisées par une prolifération médullaire de cellules hématopoïétiques tumorales d’origine myéloïde, à un stade immature de la différenciation hématopoïétique. Cette prolifération brutale induit rapidement un envahissement massif de la moelle osseuse, entraînant une insuffisance médullaire. Cette insuffisance médullaire se caractérise, entre autres, par une anémie d’origine centrale dont la profondeur est fonction du moment d’initiation du processus leucémique mais aussi d’étiologies aggravantes. L’anémie (taux d’hémoglobine < 12 g/dL) concerne 53 % des patients atteints de leucémie aiguë au diagnostic et 68 % durant le traitement [1]. Une prise en charge adaptée de ces anémies est donc nécessaire ; elle peut parfois être une urgence majeure, elle devra également se prolonger durant toute la prise en charge du malade. Définition de l’anémie et évaluation de sa répercussion sur l’état général du patient 10 Tirés à part : N. Milpied L’anémie est définie par un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dL chez la femme et l’enfant, inférieur à 13 g/dL chez l’homme et inférieur à 10,5 g/dL chez la femme enceinte, constaté sur la numération-formule sanguine (NFS). La répercussion de l’anémie sur l’état général du malade est fonction de nombreux paramètres tels que l’âge et les antécédents médicaux, en particulier cardiaques, pulmonaires et neurologiques. La prise en charge de l’anémie est fonction de sa tolérance. En effet, un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL est habituellement reconnu comme un taux plancher nécessitant une transfusion de culots globulaires si la preuve a été faite de l’origine centrale de l’anémie. Cependant une mauvaise tolérance clinique peut être une indication à commencer les transfusions avant d’atteindre ce chiffre : à 9 g/dL par exemple chez des malades ayant une insuffisance cardiorespiratoire ou des malades très âgés. Il est donc nécessaire, dès son admission, de bien connaître les antécédents personnels du patient, mais aussi les événements récents (douleurs thoraciques, asthénie croissante, dyspnée) par son interrogatoire et celui de sa famille. L’examen clinique et certains examens complémentaires permettent de mieux évaluer la tolérance de cette anémie. En effet, une souffrance myocardique due à l’anémie doit être recherchée cliniquement et biologiquement, se caractérisant par des signes d’insuffisance cardiaque comme une tachycardie, un souffle cardiaque, une surcharge hydrique d’origine cardiovasculaire avec des œdèmes des membres inférieurs, une turgescence des jugulaires, des signes cliniques d’œdème subaigu du poumon ou parfois même une hépatalgie. Un bilan biologique complémentaire, lorsque des signes de souffrance myocardique sont constatés, peut parfois être nécessaire, comprenant un dosage de la myoglobine et de la troponine. Hématologie, vol. 12, n° spécial 3, août 2006 L’examen clinique devra aussi rechercher une mauvaise tolérance neurologique de l’anémie avec un ralentissement psychomoteur en particulier. Ainsi, on peut, dès l’arrivée du malade, par l’interrogatoire, l’examen clinique et quelques examens complémentaires « de débrouillage », évaluer l’urgence de la prise en charge de l’anémie en fonction de sa tolérance et de son intensité. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Étiologie de l’anémie dans les hémopathies myéloïdes aiguës La recherche de l’étiologie de l’anémie dans le cadre des LAM est a priori simple, puisque celle-ci est secondaire à l’infiltration blastique de la moelle osseuse entraînant une anémie d’origine centrale par érythroblastopénie. La profondeur de l’anémie peut même donner une indication sur l’évolutivité de la leucémie aiguë. En effet, la durée de vie d’une hématie étant d’environ 120 jours, lorsqu’il y a arrêt de la maturation érythroblastique, la diminution du taux d’hémoglobine est d’environ 0,1 g par décilitre de sang et par jour. On peut donc conclure, lorsqu’un malade se présente avec un diagnostic de LAM et une anémie très modérée, voire l’absence d’anémie, que la leucémie a débuté récemment. Si la leucémie aiguë est hyperleucocytaire, cela signifie alors que le temps de doublement des cellules tumorales est extrêmement rapide et cela doit inciter à débuter la chimiothérapie cytoréductrice rapidement avec prévention du syndrome de lyse tumorale. Cependant, même si l’étiologie principale est établie, il faut détecter d’autres causes possiblement associées pouvant aggraver l’anémie, nécessitant une prise en charge plus large. Recherche de causes aggravantes associées L’anémie peut être majorée par plusieurs phénomènes pathologiques qu’il est nécessaire de rechercher pour les corriger : un saignement, une infection, un trouble de la coagulation ou une inflammation chronique. Dans le cas des LAM, le patient présente souvent une bicytopénie, voire une pancytopénie touchant certes la lignée érythroblastique mais aussi les lignées mégacaryocytaire et myéloïde. Ainsi, une thrombopénie associée peut entraîner des saignements extériorisés ou non. Il est donc nécessaire lors de l’interrogatoire et de l’examen clinique initial de rechercher des signes de saignement : gingivorragies, hématurie, rectorragie, hématémèse, épistaxis récidivantes, volumineux hématomes, ménométrorragies, abdomen ou pelvis douloureux ou tendu. En effet, un tel saignement peut aggraver l’anémie d’origine centrale initiale et doit faire craindre une possible aggravation brutale de celle-ci par reprise du saignement. Hématologie, vol. 12, n° spécial 3, août 2006 Tableau 1 Différentes étiologies de l’anémie Étiologie initiale de l’anémie - Anémie centrale par érythroblastopénie - Anémie inflammatoire - Anémie d’origine hémorragique sur thrombopénie - Anémie d’origine hémorragique – troubles de la coagulation Étiologie de l’anémie au long cours - Anémie chimio-induite - Anémie par carence vitaminique - Anémie inflammatoire Dans ce premier cas de figure, la thrombopénie est, la plupart du temps, d’origine centrale mais elle peut aussi être d’origine périphérique secondaire à des troubles de la coagulation. En effet, certaines LAM, en particulier les leucémies aiguës promyélocytaires (LAM3), se caractérisent par des troubles de la coagulation associés, de type coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) entraînant une consommation des plaquettes et des facteurs de la coagulation. Ces troubles se caractérisent cliniquement par des saignements diffus cutanés et muqueux pouvant aggraver une anémie initiale et mettre en jeu le pronostic vital à cours terme. La CIVD est ainsi une urgence thérapeutique nécessitant rapidement sa prise en charge étiologique par le traitement de l’hémopathie mais aussi la transfusion de facteurs de la coagulation sous la forme de plasma frais congelé (PFC) et de concentré plaquettaire d’aphérèse (CPA) afin de maintenir un taux de prothrombine (TP) supérieur à 50 %, un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 et un taux de fibrinogène supérieur à 0,5 g/L. L’infection est une autre étiologie aggravant parfois l’anémie et surtout sa tolérance. En effet, comme nous l’avons vu précédemment, une neutropénie peut être associée à l’anémie augmentant ainsi les risques d’infection bactérienne. De plus, certaines LAM sont secondaires à une myélodysplasie se caractérisant par une neutropénie profonde chronique augmentant là aussi le risque infectieux. Une anémie centrale d’origine inflammatoire peut être associée à l’anémie par érythroblastopénie, pouvant là aussi abaisser le taux initial d’hémoglobine. Enfin, une infection, surtout si elle est importante, diminue la tolérance clinique de l’anémie, augmente la consommation de plaquettes, majorant ainsi le risque de saignement. Ces différents mécanismes de l’anémie (tableau 1) peuvent aggraver de façon très importante le tableau clinique de l’anémie et parfois même prendre le pas devant l’insuffisance médullaire. Il est donc nécessaire, lors de la prise en charge initiale des malades, de cerner au plus vite les diverses causes de l’anémie afin là aussi d’optimiser la décision thérapeutique. Traitement des anémies des LAM Le seul traitement initial d’une anémie dans le cadre de la prise en charge spécifique des LAM est la transfusion de 11 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. culots globulaires. Il faut donc que la décision puisse être prise rapidement sauf en cas d’hyperleucocytose comme nous le verrons ultérieurement. Ainsi, lors de la première rencontre entre le patient et l’équipe médicale et paramédicale, une explication des risques et bénéfices de la transfusion de produits sanguins doit être donnée. Ensuite, un bilan prétransfusionnel doit être réalisé comprenant les examens suivants : groupe sanguin et Rhésus avec une double détermination accompagné d’un phénotypage érythrocytaire étendu (Kell, Cc, Ee, Fya, Fyb, Jka, Jkb, Lea, Leb, M, N, S, s) mais aussi et surtout des sérologies des hépatites B et C (HBV, HCV), du cytomégalovirus (CMV) et du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Ces examens sont obligatoires avant toute demande et réalisation de transfusion de produit sanguin labile. Le traitement initial de l’anémie au diagnostic repose uniquement sur les transfusions afin d’améliorer l’état général du malade avant de débuter la chimiothérapie. Cependant, dans certains cas d’hyperleucocytose majeure avec signe de leucostase (dyspnée, trouble de la vigilance), il est fortement déconseillé de transfuser initialement car la transfusion peut aggraver les signes de leucostase [2]. Dans ce cas, il est nécessaire de débuter la chimiothérapie en urgence pour diminuer la leucocytose et d’améliorer la tolérance de l’anémie par la mise en place le plus souvent d’une oxygénothérapie. Dès que les signes de leucostase auront disparu, souvent lorsque la leucocytose sera inférieure à 15 000/mm3, la transfusion pourra débuter. Le traitement des LAM consiste en des polychimiothérapies plus ou moins intensives induisant une aplasie médullaire, plus ou moins longue et profonde, dans les 8 à 15 jours suivant leur initiation. L’anémie d’origine centrale va donc se poursuivre, non plus par envahissement médullaire, mais par action de la chimiothérapie. Il est donc nécessaire durant plusieurs semaines consécutives de réaliser des transfusions sanguines afin de conserver un taux d’hémoglobine suffisant au maintien d’un état général correct. Le taux visé est habituellement établi à 8 g/dL pour un patient jeune sans antécédent associé et à 9 g/dL pour un patient présentant une insuffisance cardiaque ou respiratoire principalement. Ces transfusions étant itératives, elles nécessitent de diminuer le plus possible le risque d’immunisation antiérythrocytaire, ce qui explique la nécessité de transfuser des produits sanguins phénotypés. D’autres précautions transfusionnelles doivent être prises en fonction des antécédents de traitement ou de la possible intensification thérapeutique par greffe autologue ou allogénique comme l’irradiation des produits sanguins ou la prescription de produits négatifs pour le cytomégalovirus (CMV). 12 Il faut cependant associer à ce traitement purement « palliatif » de l’anémie une prise en charge globale du malade et traiter les causes associées. Ainsi, les risques de saignement doivent être minimisés par la transfusion de concentrés plaquettaires d’aphérèse, par la correction des troubles de la coagulation mais aussi par l’arrêt d’un saignement extériorisé ou non. La tolérance de l’anémie sera d’autant meilleure que le patient sera apyrétique et que les infections seront contrôlées. En sortie d’aplasie médullaire, les transfusions sanguines restent parfois encore nécessaires afin d’améliorer l’état général du malade et lui permettre un retour à son domicile dans de bonnes conditions avant la prochaine séance de chimiothérapie. Comprendre les causes initiales de l’anémie dans le cadre des LAM est donc très important, mais cette gestion de l’anémie doit se faire sur le long terme puisque la chimiothérapie va induire à nouveau des périodes d’anémie parfois très longues. De plus, cette même chimiothérapie, par une dénutrition, voire une malabsorption dans certains cas, peut entraîner des carences vitaminiques, en particulier des carences en folate qui vont induire un retard de la reconstitution hématopoïétique en particulier au niveau de la lignée érythroblastique. Il est donc parfois nécessaire de doser ces différentes vitamines afin de mettre en place un traitement de substitution pour éviter une aggravation de l’anémie d’origine carentielle. Utilisation de l’érythropoïétine de synthèse L’utilisation de facteurs de croissance érythroblastique, de type érythropoïétine de synthèse (Epo), pourrait sembler intéressante, afin de limiter les besoins transfusionnels en activant les cellules érythroblastiques lors de la sortie d’aplasie. Cependant, aucune molécule de ce type n’a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cadre du traitement des LAM. En effet, certaines cellules tumorales de LAM présentent à leur surface des récepteurs à l’érythropoïétine (EpoR) et des études ex vivo ont même montré une pousse des blastes tumoraux dans des milieux de culture contenant de l’Epo [3]. Aussi, existe-t-il un risque d’activation du processus tumoral et donc d’échec de la chimiothérapie par l’utilisation de l’Epo. Il a été décrit, dans ce même ordre d’idées, après utilisation de l’Epo dans le traitement d’une anémie sidéroblastique (ARSIA), la survenue d’une transformation en LAM secondaire. Dans ce cas, les blastes tumoraux présentaient à leur surface des EpoR [4]. Inversement, dans certains cas difficiles de prise en charge de témoins de Jehova refusant toute transfusion, il a été réalisé des injections d’Epo en post-chimiothérapie avec une bonne efficacité et obtention d’une rémission complète [5]. Aucun protocole n’est actuellement activé en France pour définir la place éventuelle de l’administration d’Epo dans le traitement des LAM. Les sujets jeunes de moins de 60 ans ont un traitement de clôture par allogreffe de moelle ou par autogreffe de cellules souches périphériques (CSP) en absence de donneur. Cette intensification thérapeutique par autogreffe nécessite, dès l’obtention de la rémission complète, un recueil de cellules souches périphériques pour constituer un greffon autologue. Comme cela se fait dans la prise en charge des myélomes [6], on pourrait imaginer réaliser une expansion érythroblastique par injection d’Epo Hématologie, vol. 12, n° spécial 3, août 2006 au moment du recueil des CSP afin de limiter, après la réinjection du greffon autologue, l’anémie induite par la chimiothérapie de conditionnement. Dans ce cas de figure, l’obtention d’une rémission complète pourrait permettre de limiter le risque d’expansion du clone leucémique. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Problème de la prise en charge palliative des LAM Pour certains patients, une prise en charge palliative de l’hémopathie myéloïde est décidée, soit parce que la maladie a été réfractaire à différents types de chimiothérapie, soit parce que l’état général initial du patient empêche la mise en œuvre d’un traitement intensif par chimiothérapie. Dans ce cas, on ne fixe pas de taux d’hémoglobine seuil préétabli et l’objectif de la transfusion est de maintenir un état général satisfaisant. Dans cette prise en charge palliative, il est parfois difficile de concilier taux d’hémoglobine et leucocytose. Ce peut être le cas quand, afin de contrôler la blastose sanguine et de limiter la progression tumorale, il est nécessaire de débuter un traitement oral myélosuppresseur par hydroxyurée (Hydréa®) ou pipobroman (Vercyte®) ou VP16 qui permet de limiter cette progression tumorale mais induit une augmentation des besoins transfusionnels. Certaines LAM, en particulier celles survenant secondairement à un syndrome myéloprolifératif, peuvent présenter une splénomégalie importante, parfois douloureuse et qui, par hypersplénisme, induit un mauvais rendement transfusionnel et donc accroît de manière conséquente le rythme transfusionnel. Dans ces cas, il est parfois nécessaire d’envisager une irradiation splénique palliative qui, par diminution de la splénomégalie, induit une diminution des douleurs et du rythme transfusionnel favorisant ainsi la qualité de vie [7]. Prise en charge des surcharges en fer Si le seul traitement de l’anémie des LAM est la transfusion de culots érythrocytaires compte tenu de l’absence d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des érythropoïétines de synthèse, le problème de la surcharge en fer se pose souvent. En effet, l’apport de fer induit par la transfusion itérative de globules rouges induit une surcharge en fer qui doit être recherchée par le dosage de la ferritine et la surveillance du bilan hépatique. En effet, dans certains cas, une hépatopathie par surcharge ferrique peut être révélée par des perturbations du bilan hépatique à type de cholestase et dans les formes sévères de cytolyse associée. Dans le cas des patients lourdement traités par chimiothérapie ou qui ont subi une greffe autologue ou allogénique, il est parfois nécessaire d’explorer ces troubles hépatiques afin de distinguer les hémochromatoses secondaires par surcharge martiale des autres atteintes hépatiques (infection virale, GVH). Si la ferritinémie est élevée, en particulier si elle est supérieure à Hématologie, vol. 12, n° spécial 3, août 2006 1 000 lg/L, il est nécessaire de débuter un traitement par chélation du fer, afin d’éviter la majoration des perturbations hépatiques et surtout d’éviter d’autres atteintes organiques comme celle du myocarde. Plusieurs thérapeutiques sont alors utilisables mais sont parfois responsables d’une qualité de vie médiocre. Le Desféral® en injection sous-cutanée sur 12 heures 5 à 7 jours sur 7 donne de bons résultats mais est contraignant pour le malade. Le Ferriprox®, par prise orale, n’a pas cet inconvénient mais présente de nombreux effets secondaires comme la survenue d’agranulocytoses, des troubles digestifs, des nausées, des vomissements et des troubles du bilan hépatique qui, dans le cas de patient nécessitant une prise en charge palliative, peut limiter son utilisation. Une autre prise en charge possible de cette surcharge martiale est la saignée, présentant une très bonne efficacité mais responsable d’une majoration de l’anémie. Conclusion Si l’anémie est un problème constant dans la prise en charge des patients atteints d’hémopathies malignes myéloïdes, le seul traitement possible en est la transfusion de culots globulaires. Cependant, une prise en charge adaptée est nécessaire prenant en compte la maladie mais aussi et surtout les antécédents et l’état clinique initial du malade. Ainsi peut-on, en fonction de ces différents critères, décider de l’urgence de la transfusion, mais aussi doit-on y associer des mesures thérapeutiques comme le traitement d’infections, de saignements, de la surcharge martiale. L’utilisation de facteurs hématopoïétiques de type érythropoïétine de synthèse se pose parfois chez les malades refusant les transfusions mais cette utilisation n’a pas été évaluée en termes d’efficacité et de risque. Aucune étude clinique n’est en cours pour permettre actuellement leur utilisation dans cette indication. Parallèlement, il n’existe pas non plus de produits artificiels permettant de remplacer l’hémoglobine humaine. ■ RÉFÉRENCES 1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS) : a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004 ; 40 : 2293-306. 2. Levy JP, Varet B, Clauvel JP, Lefrère F, Bezeaud A, Guillin MC. Les leucémies aigues. In : Hématologie et transfusion. Paris : Masson, 2001 : 241-51. 3. Takeshita A, Shinjo K, Higuchi M, et al. Quantitative expression of erythropoietin receptor (EPO-R) on acute leukaemia cells : relationships between the amount of EPO-R and CD phenotypes, in vitro proliferative response, the amount of other cytokine receptors and clinical prognosis. Japan Adult Leukaemia Study Group. Br J Haematol 2000 ; 108 : 55-63. 13 4. Bunworasate U, Arnouk H, Minderman H, et al. Erythropoietin-dependent transformation of myelodysplastic syndrome to acute monoblastic leukemia. Blood 2001 ; 98 : 3492-4. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 5. Kaito K, Kobayashi M, Sakamoto M, et al. Combination chemotherapy with G-CSF, M-CSF and EPO : successful treatment for acute myelogenous leukemia without blood transfusion at lower medical costs. Acta Haematol 1998 ; 100 : 57-60. 6. Martino M, Oliva E, Console G, et al. Administration of recombinant human erythropoietin alpha before autologous stem cell transplantation reduces transfusion requirement in multiple myeloma patients. Support Care Cancer 2005 ; 13 : 182-7. 7. Gonzague-Casabianca L, Bouabdalla R, Cowen D, Alzieu C, Richaud P, Resbeut M. Splenic irradiation in myeloid hemopathies : evaluation and toxicity. Cancer Radiother 1997 ; 1 : 213-21. 14 Hématologie, vol. 12, n° spécial 3, août 2006
