Traitement de l`anémie dans les hémopathies myéloïdes aiguës

Revue
Traitement de l’anémie
dans les hémopathies myéloïdes aiguës
Thibaut Leguay
Noël Milpied
Service des maladies du sang,
hôpital du Haut-Lévêque,
Avenue de Magellan,
33604 Pessac Cedex
<[email protected]>
Les hémopathies myéloïdes
aiguës ou leucémies aiguës
myéloblastiques (LAM) sont
des pathologies monoclo-
nales de la cellule souche
caractérisées par une prolifération
médullaire de cellules hématopoïétiques
tumorales d’origine myéloïde, à un
stade immature de la différenciation
hématopoïétique. Cette prolifération
brutale induit rapidement un envahisse-
ment massif de la moelle osseuse, entraî-
nant une insuffisance médullaire. Cette
insuffisance médullaire se caractérise,
entre autres, par une anémie d’origine
centrale dont la profondeur est fonction
du moment d’initiation du processus
leucémique mais aussi d’étiologies
aggravantes. L’anémie (taux d’hémo-
globine < 12 g/dL) concerne 53 % des
patients atteints de leucémie aiguë au
diagnostic et 68 % durant le traitement
[1]. Une prise en charge adaptée de ces
anémies est donc nécessaire ; elle peut
parfois être une urgence majeure, elle
devra également se prolonger durant
toute la prise en charge du malade.
Définition de l’anémie
et évaluation
de sa répercussion
sur l’état général
du patient
L’anémie est définie par un taux d’hémo-
globine inférieur à 12 g/dL chez la
femme et l’enfant, inférieur à 13 g/dL
chez l’homme et inférieur à 10,5 g/dL
chez la femme enceinte, constaté sur la
numération-formule sanguine (NFS). La
répercussion de l’anémie sur l’état
général du malade est fonction de nom-
breux paramètres tels que l’âge et les
antécédents médicaux, en particulier
cardiaques, pulmonaires et neurologi-
ques. La prise en charge de l’anémie est
fonction de sa tolérance. En effet, un
taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL
est habituellement reconnu comme un
taux plancher nécessitant une transfu-
sion de culots globulaires si la preuve a
été faite de l’origine centrale de l’ané-
mie. Cependant une mauvaise tolé-
rance clinique peut être une indication à
commencer les transfusions avant
d’atteindre ce chiffre : à 9 g/dL par
exemple chez des malades ayant une
insuffisance cardiorespiratoire ou des
malades très âgés. Il est donc néces-
saire, dès son admission, de bien
connaître les antécédents personnels du
patient, mais aussi les événements
récents (douleurs thoraciques, asthénie
croissante, dyspnée) par son interroga-
toire et celui de sa famille. L’examen
clinique et certains examens complé-
mentaires permettent de mieux évaluer
la tolérance de cette anémie. En effet,
une souffrance myocardique due à
l’anémie doit être recherchée clinique-
ment et biologiquement, se caractéri-
sant par des signes d’insuffisance car-
diaque comme une tachycardie, un
souffle cardiaque, une surcharge hydri-
que d’origine cardiovasculaire avec des
œdèmes des membres inférieurs, une
turgescence des jugulaires, des signes
cliniques d’œdème subaigu du poumon
ou parfois même une hépatalgie. Un
bilan biologique complémentaire, lors-
que des signes de souffrance myocardi-
que sont constatés, peut parfois être
nécessaire, comprenant un dosage de
la myoglobine et de la troponine.
Tirés à part :
N. Milpied
Hématologie 2006 ; 12 (spécial 3) : 10-4
Hématologie, vol. 12, n° spécial 3, août 2006
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L’examen clinique devra aussi rechercher une mauvaise
tolérance neurologique de l’anémie avec un ralentissement
psychomoteur en particulier.
Ainsi, on peut, dès l’arrivée du malade, par l’interrogatoire,
l’examen clinique et quelques examens complémentaires
« de débrouillage », évaluer l’urgence de la prise en charge
de l’anémie en fonction de sa tolérance et de son intensité.
Étiologie de l’anémie
dans les hémopathies
myéloïdes aiguës
La recherche de l’étiologie de l’anémie dans le cadre des
LAM est a priori simple, puisque celle-ci est secondaire à
l’infiltration blastique de la moelle osseuse entraînant une
anémie d’origine centrale par érythroblastopénie. La profon-
deur de l’anémie peut même donner une indication sur
l’évolutivité de la leucémie aiguë. En effet, la durée de vie
d’une hématie étant d’environ 120 jours, lorsqu’il y a arrêt
de la maturation érythroblastique, la diminution du taux
d’hémoglobine est d’environ 0,1 g par décilitre de sang et
par jour. On peut donc conclure, lorsqu’un malade se pré-
sente avec un diagnostic de LAM et une anémie très modé-
rée, voire l’absence d’anémie, que la leucémie a débuté
récemment. Si la leucémie aiguë est hyperleucocytaire, cela
signifie alors que le temps de doublement des cellules tumora-
les est extrêmement rapide et cela doit inciter à débuter la
chimiothérapie cytoréductrice rapidement avec prévention
du syndrome de lyse tumorale.
Cependant, même si l’étiologie principale est établie, il faut
détecter d’autres causes possiblement associées pouvant
aggraver l’anémie, nécessitant une prise en charge plus large.
Recherche
de causes aggravantes associées
L’anémie peut être majorée par plusieurs phénomènes patho-
logiques qu’il est nécessaire de rechercher pour les corriger :
un saignement, une infection, un trouble de la coagulation ou
une inflammation chronique.
Dans le cas des LAM, le patient présente souvent une bicyto-
pénie, voire une pancytopénie touchant certes la lignée
érythroblastique mais aussi les lignées mégacaryocytaire et
myéloïde. Ainsi, une thrombopénie associée peut entraîner
des saignements extériorisés ou non. Il est donc nécessaire
lors de l’interrogatoire et de l’examen clinique initial de
rechercher des signes de saignement : gingivorragies, héma-
turie, rectorragie, hématémèse, épistaxis récidivantes, volu-
mineux hématomes, ménométrorragies, abdomen ou pelvis
douloureux ou tendu. En effet, un tel saignement peut aggra-
ver l’anémie d’origine centrale initiale et doit faire craindre
une possible aggravation brutale de celle-ci par reprise du
saignement.
Dans ce premier cas de figure, la thrombopénie est, la
plupart du temps, d’origine centrale mais elle peut aussi être
d’origine périphérique secondaire à des troubles de la coa-
gulation. En effet, certaines LAM, en particulier les leucémies
aiguës promyélocytaires (LAM3), se caractérisent par des
troubles de la coagulation associés, de type coagulation
intravasculaire disséminée (CIVD) entraînant une consomma-
tion des plaquettes et des facteurs de la coagulation. Ces
troubles se caractérisent cliniquement par des saignements
diffus cutanés et muqueux pouvant aggraver une anémie
initiale et mettre en jeu le pronostic vital à cours terme. La
CIVD est ainsi une urgence thérapeutique nécessitant rapide-
ment sa prise en charge étiologique par le traitement de
l’hémopathie mais aussi la transfusion de facteurs de la
coagulation sous la forme de plasma frais congelé (PFC) et de
concentré plaquettaire d’aphérèse (CPA) afin de maintenir un
taux de prothrombine (TP) supérieur à 50 %, un taux de
plaquettes supérieur à 50 000/mm
3
et un taux de fibrino-
gène supérieur à 0,5 g/L.
L’infection est une autre étiologie aggravant parfois l’anémie et
surtout sa tolérance. En effet, comme nous l’avons vu précédem-
ment, une neutropénie peut être associée à l’anémie augmen-
tant ainsi les risques d’infection bactérienne. De plus, certaines
LAM sont secondaires à une myélodysplasie se caractérisant
par une neutropénie profonde chronique augmentant là aussi le
risque infectieux. Une anémie centrale d’origine inflammatoire
peut être associée à l’anémie par érythroblastopénie, pouvant
là aussi abaisser le taux initial d’hémoglobine. Enfin, une
infection, surtout si elle est importante, diminue la tolérance
clinique de l’anémie, augmente la consommation de plaquet-
tes, majorant ainsi le risque de saignement.
Ces différents mécanismes de l’anémie (tableau 1) peuvent
aggraver de façon très importante le tableau clinique de
l’anémie et parfois même prendre le pas devant l’insuffisance
médullaire. Il est donc nécessaire, lors de la prise en charge
initiale des malades, de cerner au plus vite les diverses
causes de l’anémie afin là aussi d’optimiser la décision
thérapeutique.
Traitement des anémies des LAM
Le seul traitement initial d’une anémie dans le cadre de la
prise en charge spécifique des LAM est la transfusion de
Tableau 1
Différentes étiologies de l’anémie
Étiologie initiale
de l’anémie - Anémie centrale par érythroblastopénie
- Anémie inflammatoire
- Anémie d’origine hémorragique sur
thrombopénie
- Anémie d’origine hémorragique –
troubles de la coagulation
Étiologie
de l’anémie
au long cours
- Anémie chimio-induite
- Anémie par carence vitaminique
- Anémie inflammatoire
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culots globulaires. Il faut donc que la décision puisse être
prise rapidement sauf en cas d’hyperleucocytose comme
nous le verrons ultérieurement. Ainsi, lors de la première
rencontre entre le patient et l’équipe médicale et paramédi-
cale, une explication des risques et bénéfices de la transfu-
sion de produits sanguins doit être donnée. Ensuite, un bilan
prétransfusionnel doit être réalisé comprenant les examens
suivants : groupe sanguin et Rhésus avec une double détermi-
nation accompagné d’un phénotypage érythrocytaire étendu
(Kell, Cc, Ee, Fya, Fyb, Jka, Jkb, Lea, Leb, M, N, S, s) mais
aussi et surtout des sérologies des hépatites B et C (HBV,
HCV), du cytomégalovirus (CMV) et du virus de l’immunodé-
ficience humaine (VIH). Ces examens sont obligatoires avant
toute demande et réalisation de transfusion de produit san-
guin labile. Le traitement initial de l’anémie au diagnostic
repose uniquement sur les transfusions afin d’améliorer l’état
général du malade avant de débuter la chimiothérapie.
Cependant, dans certains cas d’hyperleucocytose majeure
avec signe de leucostase (dyspnée, trouble de la vigilance), il
est fortement déconseillé de transfuser initialement car la
transfusion peut aggraver les signes de leucostase [2]. Dans
ce cas, il est nécessaire de débuter la chimiothérapie en
urgence pour diminuer la leucocytose et d’améliorer la tolé-
rance de l’anémie par la mise en place le plus souvent d’une
oxygénothérapie. Dès que les signes de leucostase auront
disparu, souvent lorsque la leucocytose sera inférieure à
15 000/mm
3
, la transfusion pourra débuter.
Le traitement des LAM consiste en des polychimiothérapies
plus ou moins intensives induisant une aplasie médullaire,
plus ou moins longue et profonde, dans les8à15jours
suivant leur initiation. L’anémie d’origine centrale va donc se
poursuivre, non plus par envahissement médullaire, mais par
action de la chimiothérapie. Il est donc nécessaire durant
plusieurs semaines consécutives de réaliser des transfusions
sanguines afin de conserver un taux d’hémoglobine suffisant
au maintien d’un état général correct. Le taux visé est habi-
tuellement établi à 8 g/dL pour un patient jeune sans antécé-
dent associé et à 9 g/dL pour un patient présentant une
insuffisance cardiaque ou respiratoire principalement. Ces
transfusions étant itératives, elles nécessitent de diminuer le
plus possible le risque d’immunisation antiérythrocytaire, ce
qui explique la nécessité de transfuser des produits sanguins
phénotypés. D’autres précautions transfusionnelles doivent
être prises en fonction des antécédents de traitement ou de la
possible intensification thérapeutique par greffe autologue ou
allogénique comme l’irradiation des produits sanguins ou la
prescription de produits négatifs pour le cytomégalovirus
(CMV).
Il faut cependant associer à ce traitement purement « pallia-
tif » de l’anémie une prise en charge globale du malade et
traiter les causes associées. Ainsi, les risques de saignement
doivent être minimisés par la transfusion de concentrés pla-
quettaires d’aphérèse, par la correction des troubles de la
coagulation mais aussi par l’arrêt d’un saignement extério-
risé ou non. La tolérance de l’anémie sera d’autant meilleure
que le patient sera apyrétique et que les infections seront
contrôlées.
En sortie d’aplasie médullaire, les transfusions sanguines
restent parfois encore nécessaires afin d’améliorer l’état
général du malade et lui permettre un retour à son domicile
dans de bonnes conditions avant la prochaine séance de
chimiothérapie. Comprendre les causes initiales de l’anémie
dans le cadre des LAM est donc très important, mais cette
gestion de l’anémie doit se faire sur le long terme puisque la
chimiothérapie va induire à nouveau des périodes d’anémie
parfois très longues. De plus, cette même chimiothérapie, par
une dénutrition, voire une malabsorption dans certains cas,
peut entraîner des carences vitaminiques, en particulier des
carences en folate qui vont induire un retard de la reconstitu-
tion hématopoïétique en particulier au niveau de la lignée
érythroblastique. Il est donc parfois nécessaire de doser ces
différentes vitamines afin de mettre en place un traitement de
substitution pour éviter une aggravation de l’anémie d’ori-
gine carentielle.
Utilisation
de l’érythropoïétine de synthèse
L’utilisation de facteurs de croissance érythroblastique, de
type érythropoïétine de synthèse (Epo), pourrait sembler
intéressante, afin de limiter les besoins transfusionnels en
activant les cellules érythroblastiques lors de la sortie d’apla-
sie. Cependant, aucune molécule de ce type n’a l’autorisa-
tion de mise sur le marché (AMM) dans le cadre du traitement
des LAM. En effet, certaines cellules tumorales de LAM
présentent à leur surface des récepteurs à l’érythropoïétine
(EpoR) et des études ex vivo ont même montré une pousse des
blastes tumoraux dans des milieux de culture contenant de
l’Epo [3]. Aussi, existe-t-il un risque d’activation du processus
tumoral et donc d’échec de la chimiothérapie par l’utilisation
de l’Epo. Il a été décrit, dans ce même ordre d’idées, après
utilisation de l’Epo dans le traitement d’une anémie sidéro-
blastique (ARSIA), la survenue d’une transformation en LAM
secondaire. Dans ce cas, les blastes tumoraux présentaient à
leur surface des EpoR [4]. Inversement, dans certains cas
difficiles de prise en charge de témoins de Jehova refusant
toute transfusion, il a été réalisé des injections d’Epo en
post-chimiothérapie avec une bonne efficacité et obtention
d’une rémission complète [5].
Aucun protocole n’est actuellement activé en France pour
définir la place éventuelle de l’administration d’Epo dans le
traitement des LAM. Les sujets jeunes de moins de 60 ans ont
un traitement de clôture par allogreffe de moelle ou par
autogreffe de cellules souches périphériques (CSP) en
absence de donneur. Cette intensification thérapeutique par
autogreffe nécessite, dès l’obtention de la rémission com-
plète, un recueil de cellules souches périphériques pour
constituer un greffon autologue. Comme cela se fait dans la
prise en charge des myélomes [6], on pourrait imaginer
réaliser une expansion érythroblastique par injection d’Epo
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au moment du recueil des CSP afin de limiter, après la
réinjection du greffon autologue, l’anémie induite par la
chimiothérapie de conditionnement. Dans ce cas de figure,
l’obtention d’une rémission complète pourrait permettre de
limiter le risque d’expansion du clone leucémique.
Problème de la prise en charge
palliative des LAM
Pour certains patients, une prise en charge palliative de
l’hémopathie myéloïde est décidée, soit parce que la mala-
die a été réfractaire à différents types de chimiothérapie, soit
parce que l’état général initial du patient empêche la mise en
œuvre d’un traitement intensif par chimiothérapie. Dans ce
cas, on ne fixe pas de taux d’hémoglobine seuil préétabli et
l’objectif de la transfusion est de maintenir un état général
satisfaisant. Dans cette prise en charge palliative, il est
parfois difficile de concilier taux d’hémoglobine et leucocy-
tose. Ce peut être le cas quand, afin de contrôler la blastose
sanguine et de limiter la progression tumorale, il est néces-
saire de débuter un traitement oral myélosuppresseur par
hydroxyurée (Hydréa
®
) ou pipobroman (Vercyte
®
) ou VP16
qui permet de limiter cette progression tumorale mais induit
une augmentation des besoins transfusionnels. Certaines
LAM, en particulier celles survenant secondairement à un
syndrome myéloprolifératif, peuvent présenter une splénomé-
galie importante, parfois douloureuse et qui, par hypersplé-
nisme, induit un mauvais rendement transfusionnel et donc
accroît de manière conséquente le rythme transfusionnel.
Dans ces cas, il est parfois nécessaire d’envisager une
irradiation splénique palliative qui, par diminution de la
splénomégalie, induit une diminution des douleurs et du
rythme transfusionnel favorisant ainsi la qualité de vie [7].
Prise en charge des surcharges
en fer
Si le seul traitement de l’anémie des LAM est la transfusion de
culots érythrocytaires compte tenu de l’absence d’autorisa-
tion de mise sur le marché (AMM) des érythropoïétines de
synthèse, le problème de la surcharge en fer se pose souvent.
En effet, l’apport de fer induit par la transfusion itérative de
globules rouges induit une surcharge en fer qui doit être
recherchée par le dosage de la ferritine et la surveillance du
bilan hépatique. En effet, dans certains cas, une hépatopa-
thie par surcharge ferrique peut être révélée par des pertur-
bations du bilan hépatique à type de cholestase et dans les
formes sévères de cytolyse associée. Dans le cas des patients
lourdement traités par chimiothérapie ou qui ont subi une
greffe autologue ou allogénique, il est parfois nécessaire
d’explorer ces troubles hépatiques afin de distinguer les
hémochromatoses secondaires par surcharge martiale des
autres atteintes hépatiques (infection virale, GVH). Si la
ferritinémie est élevée, en particulier si elle est supérieure à
1 000 lg/L, il est nécessaire de débuter un traitement par
chélation du fer, afin d’éviter la majoration des perturbations
hépatiques et surtout d’éviter d’autres atteintes organiques
comme celle du myocarde. Plusieurs thérapeutiques sont
alors utilisables mais sont parfois responsables d’une qualité
de vie médiocre. Le Desféral
®
en injection sous-cutanée sur
12 heures5à7jours sur 7 donne de bons résultats mais est
contraignant pour le malade. Le Ferriprox
®
, par prise orale,
n’a pas cet inconvénient mais présente de nombreux effets
secondaires comme la survenue d’agranulocytoses, des trou-
bles digestifs, des nausées, des vomissements et des troubles
du bilan hépatique qui, dans le cas de patient nécessitant une
prise en charge palliative, peut limiter son utilisation. Une
autre prise en charge possible de cette surcharge martiale est
la saignée, présentant une très bonne efficacité mais respon-
sable d’une majoration de l’anémie.
Conclusion
Si l’anémie est un problème constant dans la prise en charge
des patients atteints d’hémopathies malignes myéloïdes, le
seul traitement possible en est la transfusion de culots globu-
laires. Cependant, une prise en charge adaptée est néces-
saire prenant en compte la maladie mais aussi et surtout les
antécédents et l’état clinique initial du malade. Ainsi peut-on,
en fonction de ces différents critères, décider de l’urgence de
la transfusion, mais aussi doit-on y associer des mesures
thérapeutiques comme le traitement d’infections, de saigne-
ments, de la surcharge martiale. L’utilisation de facteurs
hématopoïétiques de type érythropoïétine de synthèse se
pose parfois chez les malades refusant les transfusions mais
cette utilisation n’a pas été évaluée en termes d’efficacité et
de risque. Aucune étude clinique n’est en cours pour permet-
tre actuellement leur utilisation dans cette indication. Parallè-
lement, il n’existe pas non plus de produits artificiels permet-
tant de remplacer l’hémoglobine humaine. ■
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