Mercredi 2 octobre ABECASSIS Anna L2 BMCTTM Pr

BMCTTM- Tolérance, tachyphylaxie
Mercredi 2 octobre
ABECASSIS Anna L2
BMCTTM
Pr BOULAMERY
4 pages
Tolérance, tachyphylaxie
A. Définitions
Tolérance : diminution de l'effet pharmacologique d'une dose de médicament lors de l'administration répétée de
cette même dose. Il est nécessaire d'augmenter les doses pour retrouver l'effet de la dose initiale.
Tachyphylaxie : apparition rapide de la tolérance dès les premières doses.
Fréquent avec les benzodiazépines (ex : oxazépam), escalade des doses pour maintenir un effet constant
constaté pour des doses inférieures au départ, sinon reprise de l’anxiété, insomnies…
La tolérance peut être
-croisée : si elle s'observe avec plusieurs molécules de la même classe pharmacologique.
-partielle : simplement avec une ou quelques molécules de la même classe.
Exemple avec les antalgiques opiacés : lors d'une tolérance à la morphine, si on administre de l'oxycodone on
observera le même effet de tolérance.
B. Mécanismes impliqués
*Mécanisme pharmacocinétique : augmentation du métabolisme. Plus on administre le médicament de façon
répétée, plus le métabolisme est induit, plus la molécule est dégradée, d'où une baisse de l'effet initialement
observé.
*Mécanisme pharmacodynamique (cas le plus fréquent) :
- désensibilisation des récepteurs par modification de la conformation, par phosphorylation (qui rend les
récepteurs non fonctionnels), par découplage entre récepteur et effecteurs (protéines G) ou encore par
internalisation dans des puits de clathrine.
- up régulation des effecteurs.
- épuisement des stocks des médiateurs (molécule psychotrope avec épuisement des neuro médiateurs).
*L'adaptation physiologique
C. Classes thérapeutiques concernées
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Plan
A. Définitions
B. Mécanismes impliqués
C. Classes thérapeutiques concernées
D. Exemples de molécules sujettes à la tolérance
E. Comment éviter les phénomènes de tolérance (prévention)

BMCTTM- Tolérance, tachyphylaxie
- antalgiques opiacés : morphine et tous ses dérivés  possibilité de contournement de la tolérance
- barbituriques (phénobarbital comme anticonvulsivant, pentotal en réanimation avec son effet sédatif) dont la
caractéristique est une diminution de l'excitabilité par son effet modulateur et stabilisateur de membrane.
- benzodiazépines (suffixe -pam) : tolérance +++, elles sont toutes myorelaxantes, anticonvulsivantes,
hypnotiques et amnésiantes.
- dérivés nitrés, qui sont vasodilatateurs et utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine : sont des radicaux
capables de produire du NO qui a en aval un effet vasodilatateur via le GMPc.
- amphétamines
- β2 agonistes utilisés dans le traitement de l'asthme : ce sont des bronchodilatateurs (ex : salbutamol). Il faut
bien respecter leur posologie surtout si l’asthme est déséquilibré et ne pas augmenter les doses, sinon on va
augmenter la tolérance et ils deviendront donc inefficaces.
- diurétiques thiazidiques
D. Exemples de molécules sujettes à la tolérance
1) Analgésiques opioïdes
Les mécanismes impliqués sont :
*up régulation du système effecteur (up régulation de l'adénylate cyclase AC)
−stimulation aiguë des récepteurs μ couplés à une protéine G inhibitrice Gi entraînant une inhibition de
l'AC donc une diminution de l'AMPc
−stimulation chronique des récepteurs μ : une inversion de l'activité de l'AC entraîne une suractivation de
l'AC puis une hyperproduction d'AMPc, libération de neurotransmetteurs et augmentation de la
perception douloureuse
*désensibilisation des récepteurs μ
−par down régulation c'est à dire une diminution du nombre de récepteurs à la surface de la cellule
correspondant à une internalisation des récepteurs
−découplage entre récepteur et système effecteur, la protéine Gi (inhibitrice)
−phosphorylation du récepteur par diverses phosphorylases telles que la PKA ou la PKC d'où l'activation
de la NO synthase qui augmente la perception douloureuse.
2) Benzodiazépines
Les mécanismes impliqués seraient des désensibilisations des récepteurs GABA A
−par diminution du nombre de sites de fixation aux benzodiazépines sue les récepteurs GABA A
−par diminution de synthèse de certaines sous unités du récepteur GABA A (sous unités α1, γ2L,
−γ2S).
3) β2 agonistes
−désensibilisation des récepteurs par down régulation (internalisation, diminution de synthèse des
récepteurs)
−découplage entre les récepteurs (protéine Gs) et le système effecteur (AC)
4) Dérivés nitrés
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Ils ont une action vasodilatatrice.
Les radicaux nitrés pénètrent dans l'endothélium vasculaire, captent les radicaux SH dans les vaisseaux,
conduisant à la production de NO, lui-même impliqué dans la transformation du GTP en GMPc, responsable
d'un effet vasodilatateur et myorelaxant sur les cellules musculaires lisses par baisse du Ca2+ intracellulaire.
Il peut exister un manque de SH au niveau de l'endothélium vasculaire empêchant la formation de nitrosothiols
et donc de l'action vasodilatatrice.
Mécanisme de tolérance aux dérivés nitrés :
•déplétion en radicaux SH au niveau de l’endothélium vasculaire d’où pas de formation de nithrosothiols
et pas d’effet vasodilatateur.
•Lorsqu'on administre des vasodilatateurs, l'organisme réagit pour compenser l’augmentation du
diamètre des vaisseaux et la diminution de la pression artérielle (PA).
Pour compenser, l'organisme active le système adrénergique via des barorécepteurs carotidiens qui captent en
permanence la PA. Lorsque la PA diminue le SNC réagit en activant ce système adrénergique qui produit des
catécholamines (Adrénaline et NA) vasoconstrictrices. Parallèlement, activation du système rénine angiotensine
en réponse réflexe, conduisant à la production d'aldostérone vasoconstrictrice jouant également un rôle dans la
rétention hydrosodée (donc à une augmentation du volume intravasculaire par phénomène d’osmose).
Ces phénomènes de tolérance ont été découverts chez des travailleurs d'usine de production d'explosifs (la
nitroglycérine est un dérivé nitré), qui avaient une vasodilatation des artères cérébrales qui leur donnait des
céphalées en début de semaine. La tolérance se crée par mise en place du système rénine angiotensine, il y a un
équilibre avec disparition des céphalées (même si les artères cérébrales sont dilatées).
Le weekend il y a perte de la tolérance car ils ne sont plus exposés à la nitroglycérine, le système rénine
angiotensine n’a donc plus besoin de compenser ses effets et il y a réplétion en R-SH ce qui provoque de
nouveau les céphalées en début de semaine par réexposition aux explosifs, le temps que les mécanismes de
résistance se mettent en place.
On peut aussi parler de l'effet rebond qui correspond à une réapparition brutale des effets pathologiques pour
lesquels on traitait le patient lors de l'arrêt du traitement car les mécanismes de compensations viennent se
rajouter à la pathologie de départ. On a d'ailleurs observé des IDM voire la mort subite de certains ouvriers lors
de congés (vasoconstriction coronaire aigue). Le mécanisme étant l'activation du SRAA non médié par le NO.
E. Comment éviter les phénomènes de tolérance (prévention)
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−antalgiques opioïdes : on utilise l'analgésie multimodale (on les associe à d'autres traitements
antalgiques non morphiniques) ou la rotation des opiacés dans le cas de douleurs chroniques.
−benzodiazépines : on prescrit pour de courtes durées
−dérivés nitrés : on met en place une fenêtre thérapeutique en arrêtant la prise du médicament un ou
deux jours dans la semaine par exemple ; dans certains cas on n'a d'autre choix que d'augmenter les
posologies
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