8/10/2014 TAMBY Julie L2 CR : Julie Chapon BMCTTM A

BMCTTM – Tolérance, tachyphylaxie
8/10/2014
TAMBY Julie L2
CR : Julie Chapon
BMCTTM
A. BOULAMERY
6 pages
Tolérance, tachyphylaxie
A. Définitions
Toxicité médicamenteuse :
•Effet primaire : C'est l'effet thérapeutique recherché.
•Effets secondaires : Ce sont les effets indésirables ou toxiques.
Exemple : Pour un morphinique
– L'effet primaire recherché peut être l'antalgie mais on a des effet secondaires par une fixation non
spécifique sur d'autres types de récepteurs : par exemple, inhibition de la motricité intestinale,
dépression respiratoire...
–L'effet primaire recherché peut être un effet anti-diarrhéique mais on peut avoir des effets secondaires,
et par exemple un effet narcotique.
•Effet dépendant de la dose : Ce sont des effets observés dans le domaine de la dose thérapeutique et
qui peuvent aussi être observés au dessus.
C'est à dire que plus on augmente la dose plus on aura d'effet thérapeutique et éventuellement d'effet
indésirable.
Exemple : Avec la morphine, il n'y a pas d'effet plafonné (sauf en cas de tolérance) et il n'y a pas de dose
maximale recommandée. Donc tant que l'on n'a pas d'effet indésirable, notamment respiratoire, on peut
augmenter la dose de morphine.
Plus on augmente la dose de morphinique et plus l'antalgie est importante : c'est une antalgie dose dépendante
(les effets indésirables sont aussi dose dépendants).
•Effet « non-dose-dépendant » : Ils sont observés chez une petite partie de la population exposée à des
doses en général bien inférieures aux doses thérapeutiques.
Exemple : C'est le cas de l'allergie, les manifestations allergiques ont lieu même suite à l'exposition à une toute
petite dose de la substance allergique.
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Plan :
A. Définitions
B. Les mécanismes impliqués
C. Médicaments concernés
D. Exemples

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Les effets non-dose-dépendants peuvent être dus à :
1. Idiosyncrasie : réaction inattendue parce que rare et très souvent mal comprise (souvent pas de modèle
animaux)
Cliniquement cela peut mimer une réaction allergique : cela peut se manifester par un bronchospasme
mais quand on regarde il n'y a pas de mécanisme immunitaire mis en jeu.
Elle serait due à :
•des particularités, génétiques notamment
•des propriétés pharmacodynamiques : notamment à des particularités du récepteur.
Exemple : hyperthermie maligne, appelée aussi allergie aux curares, qui serait plus une réaction
idiosyncrasique qu'une véritable allergie.
•des propriétés pharmacocinétiques (génétique, induite?) du métabolisme qui favorise la génération, ou
ralentit l'élimination, d'un métabolite toxique.
2. Allergie : implication du système immunitaire.
Tolérance et tachyphylaxie : définitions
•La tachyphylaxie : tolérance qui se met en place rapidement dans le temps, dès les premières doses.
•La tolérance pharmacologique : diminution de l'effet pharmacologique d'une dose fixe de médicament
lors de l'administration répétée de cette même dose.
→ Cela induit la nécessité d'augmenter les doses pour retrouver l'effet de la dose initiale.
Exemple : Les benzodiazépines, l'exemple de l'oxazépam
On prescrit une dose initiale de 10mg au patient anxieux.
Le patient revient une semaine après : le médicament lui a fait beaucoup de bien, il se sent beaucoup moins
anxieux.
Un mois et demi plus tard : le patient se sent de nouveau mal, l'anxiété est revenue... Mais quand il prend deux
comprimés c'est mieux (situation classique : il a augmenté la dose à 20mg sans attendre l'avis médical).
C'est l'exemple clinique du développement d'une tolérance pharmacologique !
Dans ce cas, au bout d'un certain temps il y a un épuisement de l'effet anxiolytique et donc, pour récupérer
l'effet thérapeutique antérieur, il faut augmenter la dose.
Attention : Les benzodiazépines sont des médicaments addictogènes, une dépendance peut être développée.
Il faut donc savoir distinguer la tolérance pharmacologique de la dépendance.
Attention : Il ne faut pas confondre la tolérance pharmacologique avec la tolérance, c'est à dire la non apparition
d'effets indésirables et le fait que le patient supporte bien le médicament.
Il existe :
➢Tolérance croisée
➢Tolérance partielle
Exemple des morphiniques : La classe des antalgiques morphiniques est particulièrement propice au
développement de la tolérance pharmacologique.
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On traite un un patient avec de la morphine : pendant les premiers mois il est correctement calmé par la
morphine puis cela ne suffit plus... Pourquoi ?
Est-ce que la cause de la douleur réapparaît ou est ce qu'elle évolue ?
Est-ce qu'il s'agit d'une tolérance pharmacologique, c'est à dire d'un épuisement de l'effet des morphiniques en
lui même ?
B. Les mécanismes impliqués
•Mécanismes pharmacocinétiques : lorsqu'ils sont impliqués cela correspond essentiellement à une
augmentation du métabolisme (auto-induction enzymatique par exemple).
•Mécanismes pharmacodynamiques (la plupart du temps)
–Désensibilisation des récepteurs : les récepteurs ne sont plus sensibles à la fixation de l'agoniste.
Cela peut être lié à :
- un récepteur dont la conformation s'est modifiée lors de l'administration répétée de l'agoniste ou de
l'antagoniste
- la phosphorylation
- un découplage secondaire entre le récepteur et son effecteur
- une internalisation du récepteur
–Up-régulation des effecteurs
–Epuisement du stock de médiateurs : cela se voit, par exemple, avec les amphétamines qui agissent au
niveau de la synapse adrénergique. Ils agissent non seulement en empêchant la destruction synaptique
mais aussi en empêchant la recapture présynaptique des catécholamines. Les patients qui prennent des
amphétamines voient se développer des phénomènes de tolérance, c'est à dire qu'il y a un épuisement
des médiateurs catécholamines au niveau de la synapse.
•Adaptation physiologique
C. Médicaments concernés
Les classes thérapeutiques concernées :
–Antalgiques opioïdes
–Barbituriques : certains anti-épileptiques (phénobarbital), anesthésiques...
–Benzodiazépines : toutes les benzodiazépines, qu'elles soient anti-convulsivantes, anxiolytiques,
hypnotiques, myorelaxantes, amnésiantes...
–Les dérivés nitrés : (vasodilatatrice coronaire dans le cas de l'angine de poitrine, chez les patients qui
sont à risque d'infarctus du myocarde)
–β-agonistes : salbutamol/Ventoline®
Si on utilise la Ventoline® de manière rapprochée : au début de la journée l'effet thérapeutique est adéquat puis
on observe une diminution de l'effet.
Cela peut être du au développement d'une tolérance pharmacologique de type tachyphylaxie.
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–Amphétamines : hyperactivité de l'enfant par exemple.
–Diurétiques thiazidiques : anti-hypertenseur
D. Exemples
Exemple 1 : Analgésiques opioïdes
Pourquoi observe t-on une tolérance pharmacologique avec les opiacés ?
Plusieurs mécanismes interviennent :
•Up régulation du système effecteur : up régulation de l'adényl-cyclase ++++.
–Stimulation aiguë des récepteurs μ (couplés à la protéine Gi) : inhibition de l'adénylate cyclase et
diminution de l'AMPc.
–Stimulation chronique (exemple d'un patient atteint d'un cancer avec un traitement morphinique
prolongé) : Inversion paradoxale de l'activité de l'adénylate cyclase entraînant une sur-activation de
l'adénylate cyclase et une augmentation de l'AMPc en aval qui provoque la diminution de la
libération de neurotransmetteurs antalgiques et une augmentation de la perception douloureuse.
•Désensibilisation des récepteurs μ
–Par down régulation (diminution du nombre de récepteurs à la surface de la cellule correspondant à
une internalisation des récepteurs).
–Par découplage entre le récepteur et son système effecteur, la protéine Gi.
–Par phosphorylation du récepteur par diverses kinases telles que la PKA (protéine kinase A), la PKC
(protéine kinase C) :activation de la NOS.
Exemple 2 : Les benzodiazépines
Les benzodiazépines sont une classe de médicament qui se fixe sur les récepteurs GABA et notamment GABA-
A.
Le système gabaergique est un système stabilisant du SNC (contrairement au glutamatergique qui est un
système excitateur).
Lors de l'administration répétée de benzodiazépines il peut y avoir désensibilisation des récepteurs GABA-A :
–par diminution du nombre de sites de fixation aux benzodiazépines sur les récepteurs GABA-A
–par diminution de synthèse de certaines sous-unités du récepteurs GABA-A (sous-unités α1, γ2L,
γ2S).
Exemple 3 : Les β 2-agonistes
•Désensibilisation des récepteurs : down-régulation des récepteurs (internalisation, diminution de
synthèse des récepteurs)
•Découplage entre le récepteur (protéine Gs) et le système effecteur (AC : adénylate cyclase)
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Tolérance :
–Historique : céphalées de début de semaine chez des travailleurs des usines de production d'explosifs
(présence de dérivés nitrés à cause de la manipulation de nitroglycérine).
–Mécanismes :
- Diminution des cofacteurs R – SH
- Activation réflexe du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone)non régulé par le NO.
Effet rebond : Cela correspond à l'augmentation d'un état pathologique antérieur après l’arrêt brutal de
l'administration du traitement.
Exemple avec les β-bloquants : L’arrêt brutal de ce traitement conduit à un pic de tension avec une tension
supérieure à celle qu'il y avait avant le traitement.
–Historique : IDM (infarctus du myocarde) voire mort subite de certains ouvriers lors de congés car ils
n'étaient plus exposés de manière brutale, à l'effet vasodilatateur des dérivés nitrés.
Manière dont l'organisme se régule lors de l'exposition chronique aux dérivés nitriques. (pas à connaître)
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