Synthèse Symposium SFR 2010

Place du dosage
des Anti-TNFα
et des anticorps anti-biologiques
dans le monitoring des patients
traités par ces médicaments
au long cours.
23ème Congrès
de la Société Française de Rhumatologie
Paris
Symposium
du 30 Novembre 2010

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Nous sommes réunis ce matin pour un symposium organisé
par Biomedical Diagnostics, pour parler d’un sujet qui va devenir
indispensable dans la gestion des traitements biologiques de certaines
maladies inammatoires c’est-à dire la place du dosage des anti-TNFα dans
le monitoring des patients traités par ces médicaments au long cours.
Ces dernières années, ces traitements biologiques ont pris une importance
fondamentale dans le traitement des maladies inammatoires. Il est assez
surprenant qu’alors même que l’on module la dose, il n’y ait actuellement
aucun outil de suivi du dosage de ces médicaments an d’essayer d’en
préciser au mieux l’efcacité et la tolérance.
Probablement que dans les années à venir, avec la mise à disposition de
nombreux traitements biologiques, il deviendra indispensable de suivre de
façon plus ne ce que l’on fait chez tous ces patients.
C’est tout l’intérêt de cette nouvelle voie de recherche : doser les médicaments
et rechercher une immunisation contre ces médicaments pour tenter d’avoir
un traitement individualisé, plus adapté pour chaque patient.
La première conférence porte justement sur ce concept de clairance des
médicaments biologiques, et met en évidence l’existence d’une adaptation
individuelle dont il faut absolument tenir compte pour identier la meilleure
stratégie thérapeutique. Les quatre exposés qui suivent présentent
les premiers résultats encourageants de l’utilisation du dosage de ces
traitements biologiques et des anticorps anti-biologiques.
Cette technique, déjà disponible aujourd’hui, devrait être mise en place
à grande échelle dans les tout prochains mois an de permettre un
monitoring pour une plus large proportion de nos patients.
“
”
Pr. Xavier Mariette,
Service de Rhumatologie
CHU Le Kremlin-Bicêtre
Les intervenants et Monsieur Michel Finance, Président de BMD

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À l’heure actuelle, on a identié au moins 3 mécanismes qui contribuent à la demi-vie des
protéines d’usage thérapeutique (essentiellement des monoclonaux), avec à chaque niveau
des possibilités d’hétérogénéité entre individus.
Le premier mécanisme est lié à la fonction du récepteur néonatal. Ce récepteur, exprimé
à la surface de nombreuses cellules (endothéliales, épithéliales, macrophages), permet
le maintien du niveau des Immunoglobulines (Ig) dans le sang. Chez certaines espèces, il
transporte aussi les Ig maternelles à travers les membranes (placenta, barrière intestinale),
d’où son nom. Il peut également inuencer la demi-vie des Ig circulantes, leur xation en
milieu acide avec le récepteur les protégeant de la dégradation par les lysosomes permettant
ainsi un recyclage permanent. Le récepteur néonatal est saturable et présent en quantité
limitée. Par conséquent le degré de protection est lié à la quantité d’IgG circulantes.
Si la concentration sérique des IgG est très élevée, le temps de demi-vie est très bref en
raison de la saturation du récepteur néonatal. La relation qui existe entre l’afnité avec
le récepteur néonatal et la demi-vie des monoclonaux est de type linéaire: plus l’afnité
est grande plus la demi-vie du monoclonal est longue. Il existe cependant quelques
exceptions à l’instar des anticorps chimériques . Fort de ce constat, des dérivés d’anticorps
monoclonaux thérapeutiques ayant une afnité accrue pour le récepteur néonatal sont en
cours de développement. Dans des modèles animaux, on est parvenu à mettre en évidence
que l’efcacité thérapeutique de ces monoclonaux ainsi mutés était augmentée de façon
proportionnelle à leur temps de demi-vie plasmatique.
Un autre mécanisme important contribue au temps de demi-vie des monoclonaux à usage
thérapeutique, c’est la formation d’immuns complexes. En cas d’immunisation, l’anticorps
monoclonal se retrouve couvert par des anticorps dirigés contre lui-même et est donc éliminé
sous forme d’immuns complexes. A la baisse de concentration des anticorps monoclonaux
circulants s’associe une activation du système immunitaire.
Enn, le dernier mécanisme impliqué est une « consommation » de l’anticorps monoclonal par
la cellule cible. Si l’anticorps reconnaît une protéine membranaire et active le complément, il
sera détruit en même temps que la cellule-cible, sinon il peut induire l’apoptose de cette cellule
cible comme c’est le cas du rituximab et des monoclonaux anti-CD20. Il a été démontré qu’il
y avait une consommation du monoclonal d’usage thérapeutique en fonction de la masse
des cellules-cibles dans un modèle murin et que l’équivalent était possible chez l’Homme
comme dans le cas des traitements par iniximab. En cas d’inammation importante, la
«masse cellulaire inammatoire” va consommer l’iniximab ce qui explique qu’en résiduel
on ait une concentration inférieure à celle des patients moins inammatoires.
3 paramètres sont impérativement à prendre en compte si l’on veut comprendre
les différences interindividuelles : une possibilité d’hétérogénéité génétique, les
caractéristiques de la maladie ou encore un phénomène d’immunisation.
Mécanismes de la clairance
des anticorps thérapeutiques
Pr. Dominique Émilie,
Pôle Immunologie INSERM (Clamart)
Nous avons appris avec émotion la disparition du Professeur Émilie
et tenons ici à lui rendre hommage.

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C ette étude rétrospective a pour objectif d’évaluer le dosage du TNF, du médicament et
des anticorps anti-médicament dans le sérum de patients traités par anti-TNF.
Elle inclut 2 types de patients : ceux qui répondent pour vérier que l’on parvient à
doser le médicament et ceux qui deviennent réfractaires ou qui sont en échappement
thérapeutique.
Au total, l’étude a porté sur 104 sérums de 21 patients traités par Iniximab, 52 sérums
de 17 patients traités par Adalimumab et 26 sérums de 10 patients traités par Etanercept.
Les patients inclus sont en majorité traités par Iniximab pour une indication de polyarthrite
rhumatoïde (PR) mais les autres patients sont atteints d’uvéite, de spondylarthrite (SA),
ou encore d’une maladie de Still.
On observe un échappement au traitement chez 14/21 des patients traités par Iniximab,
12/17 des patients traités par Adalimumab et 7/10 des patients traités par Etanercept.
Pour les patients traités successivement par Iniximab et Adalimumab, le dosage en parallèle
de ces deux médicaments met en évidence une réactivité croisée puisque la technique ELISA
impliquée reconnaît la fraction Fc commune à tous les médicaments.
En pratique, en cas de demande de dosages LISA TRACKER, il faudra donc bien préciser la
molécule prescrite au malade.
Cette étude a fait émerger l’existence de prols. On peut ainsi identier des sous-groupes
de malades en fonction du prol des modications de détection d’anticorps ou de cytokines.
La situation attendue en cas d’échappement thérapeutique est la détection de TNF.
Le TNF qui est assez labile, peut en effet être difcile à détecter s’il n’est pas conservé dans
des conditions optimales (congélation rapide). En revanche, les patients chez qui l’on détecte
du TNF sont des patients avec des taux de TNF extrêmement élevés.
Par ailleurs, les patients ayant du TNF et des taux de médicaments très élevés en résiduel sans
anticorps de résistance correspondent probablement à un autre mécanisme de résistance.
Enn, ces dosages pourraient être un outil d’observance intéressant pour les médicaments
prescrits par voie sous-cutanée et donc potentiellement administrés à domicile comme
l‘Etanercept et l‘Adalimumab car on sait que malgré l’enjeu vital de ces maladies chroniques
sévères, l’observance n’est pas parfaite.
La qualité de conservation des sérums est un facteur essentiel de la bonne utilisation des
kits LISA TRACKER, tout comme la corrélation de la clinique à la présence d’anticorps et le
suivi après la modication thérapeutique.
Ces kits ont tout à fait leur place dans l’immunosurveillance des malades sous
biothérapie même s’il reste à déterminer leur place dans la prise en charge globale
de ces patients. En cas d’échappement au traitement, il faut évaluer l’impact sur
le coût des biothérapies, ce qui pourrait être fait à l’avenir par un algorithme
décisionnel standardisé.
Lisa tracker: expérience pratique
à travers l’évaluation de 3 équipes
Dr. Makoto Miyara,
Médecine Interne et Laboratoire d’immunologie cellulaire et tissulaire,
CHU La Pitié-Salpêtrière de Paris

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C ette étude prospective multicentrique réalisée entre 2003 et 2010 par les CHU de Kremlin
Bicêtre, de St-Antoine et de Rouen porte sur le dosage des anticorps anti-médicaments dirigés
contre les anti-TNF (Etanercept, Adalimumab et Iniximab) et vise à identier un éventuel
facteur prédictif de réponse après rotation d’anti-TNF.
En effet, 30 à 40% des patients PR et SP sous anti-TNF sont en échec thérapeutique et la
moitié de ces échecs est améliorée soit après intensication thérapeutique soit après rotation
(changement d’anti-TNF). En ce qui concerne les anticorps monoclonaux, il a été démontré que
la diminution de la réponse thérapeutique était associée à un taux sérique bas d’anti-TNF et à
la présence d’anticorps dirigés contre l’anti-TNF (Adab). De plus, il existe une corrélation entre
l’utilisation du méthotrexate (MTX) et la diminution des Adab.
L’objectif principal de ce travail est donc de déterminer si les patients répondeurs à la rotation
d’anti-TNF ont une concentration plus faible de l’anti-TNF initial que les patients non répondeurs
après 3 mois. Les objectifs secondaires sont de comparer les concentrations de l’anti-TNF
en fonction des Adab, d’évaluer l’effet du MTX sur la présence d’ADAb et enn d’identier
un lien éventuel entre le dosage de l’étanercept d’une part et de l’Adalimumab d’autre part
avec le poids du patient.
Les patients inclus sont atteints de PR (40) ou de SA (29) et en échec thérapeutique primaire
(absence de réponse initiale au traitement) ou secondaire (diminution de la réponse malgré une
efcacité initiale constatée) ou intolérants aux traitements par anti-TNF.
Est exclus tout patient en échec avec une décision d’intensication thérapeutique (et non pas
de rotation) ainsi que ceux présentant des délais dépassant respectivement 1 semaine pour ETN,
2 semaines pour ADA et 8 semaines pour IFX.
L’hypothèse de travail consiste à distinguer 2 types de patients non répondeurs : d’une part des
vrais non répondeurs dont les pathologies sont peu médiées par le TNF, pour qui une rotation
d’anti-TNF conduirait à un échec et donc possiblement éligibles à d’autres traitements que les
anti-TNF, et d’autre part des faux non répondeurs qui présenteraient des anticorps dirigés contre
l’anti-TNF, un défaut d’observance, une pathologie avec beaucoup de TNF, ou un médicament
peu adapté et qui répondraient à un changement d’anti-TNF.
A 3 mois, le taux de réponse est proche de 65% dans la PR et de 40% dans la SA ce qui correspond
bien aux données de la littérature pour des patients en échec après un premier anti-TNF.
Les résultats ne mettent pas en évidence de facteur prédictif et, plus précisément, le dosage
d’anti-TNF et des ADAb lors d’un échec à un 1er anti-TNF ne permet pas de prévoir la réponse à un
nouvel anti-TNF après rotation. Toutefois, il se dégage une tendance proche de la signicativité
(P=0,09) dans le sens où les répondeurs à une rotation ont quand même un taux de l’anti-TNF
précédent plus bas que les non répondeurs.
Si cette tendance se conrme, il faudrait envisager l’hypothèse d’un échec de classe moléculaire
et ces patients seraient plutôt éligibles à un changement de classe moléculaire plutôt qu‘à
une rotation.
Certains essais thérapeutiques comparent les deux stratégies envisageables pour un
patient en échec d’un traitement anti-TNF : la rotation d’anti-TNF et le changement
de classe moléculaire. Mais en pratique clinique on pourrait parfaitement doser le
médicament, doser les anticorps anti-médicament et se servir de ces dosages pour
choisir la stratégie la plus appropriée.
Pr. Corinne Miceli, Dr Fabien Vincent ,
service de Rhumatologie,
CHU Le Kremlin-Bicêtre