Metformine :nouvelles données pour une ancienne molécule
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mise au point Metformine : nouvelles données pour une ancienne molécule Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 1222-6 M. Sanduloviciu F. R. Jornayvaz Drs Maria Sanduloviciu et François R. Jornayvaz Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme CHUV, 1011 Lausanne [email protected] Metformin : new data for an old molecule Metformin is the first-line oral agent for the treatment of type 2 diabetes according to the guidelines. Metformin decreases hepatic glu­ cose production, does not induce weight gain and does not increase the risk of hypoglyce­ mia. However, decades after its introduction, its mode of action has been only recently high­ lighted. The side effects of metformin are well known and consist primarily of digestive problems. Although rare, the dreaded com­ plication is lactic acidosis, which can develop in patients with severe renal insufficiency or in conditions of low perfusion. The purpose of this article is to review the indications, risks and benefits of this drug, but also to discuss new evidence related to its mechanism of ac­ tion and the conditions that increase the risk of lactic acidosis. 1222 La metformine est l’agent oral de première intention pour le trai­ tement du diabète de type 2 selon les guidelines. La metformine diminue la production hépatique de glucose, n’induit pas de prise de poids et n’augmente pas le risque d’hypoglycémie. Cependant, plusieurs décennies après son introduction, son mode d’action n’a été que très récemment mis en évidence. Les effets secondaires de la metformine sont bien connus et consistent essentiellement en des problèmes digestifs. Bien que rare, la complication redoutée est l’acidose lactique, qui peut apparaître notamment en cas d’insuffisance rénale sévère ou dans des conditions d’hypoperfusion. Le but de cet article est de revoir les indications thérapeutiques, les risques et bé­ néfices de ce médicament antidiabétique, mais aussi de discu­ ter de nouvelles évidences en lien avec son mécanisme d’action et des conditions augmentant le risque d’acidose lactique. introduction Le traitement du diabète de type 2 a pour but de corriger l’hy­ perglycémie, de diminuer les risques de complications micro et/ou macrovasculaires ainsi que la mortalité. Le choix du trai­ tement médicamenteux est à individualiser en fonction des caractéristiques du patient (notamment âge, poids, comorbidités, degré d’hyper­ glycémie, adhésion au traitement) et du médicament (efficacité glycémique, risque d’hypoglycémie, effets secondaires, bénéfice à long terme, coûts).1,2 La metformine, un biguanide excrété par le rein, est une molécule antidiabéti­ que utilisée depuis de nombreuses années, étant actuellement considérée comme le premier choix en monothérapie selon les guidelines des sociétés européenne et américaine du diabète, publiées en 20121 et modifiées en 2015.2 mécanisme d’action La metformine diminue la résistance à l’insuline et n’induit pas d’hypoglycé­ mies. Elle augmente l’utilisation du glucose dans les tissus périphériques (foie et muscle squelettique). La metformine diminue la production hépatique de glucose.3 En effet, contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, les biguanides n’ont ­aucune action insulinosécrétrice, ce qui fait que cette molécule agit indépendam­ ment de l’insuline. In vivo, la metformine agit essentiellement au niveau du foie et du tissu mus­ culaire squelettique en augmentant l’insulinosensibilité de ces organes. Le mécanisme d’action de la metformine est resté mal connu jusqu’ici. En effet, l’hypothèse principale était qu’elle activait l’AMP-actived proteine kinase (AMPK). Cependant, une équipe de chercheurs de l’Université de Yale a récemment mis en évidence le mécanisme d’action de cette ancienne molécule. La metformine inhibe l’isoforme mitochondriale de la glycérophosphate déshydrogénase (mGPD), une enzyme qui catalyse la conversion de glycérophosphate (G3P) en dihydroxyacétone phosphate (DHAP), avec en conséquence une réduction de la conversion de lactate en pyruvate.4 Ainsi, l’utilisation du glycérol et du lactate Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 juin 2015 06_10_38623.indd 1 28.05.15 09:31 comme substrats pour la néoglucogenèse diminue et la concentration de glycérol et lactate augmente dans le plas­ ma (figure 1).4,5 taire de la metformine dont l’impact sur le développement fœtal et les effets à long terme ne sont pas connus. effets sur la glycémie indications thérapeutiques et action de la metformine Selon le Compendium suisse des médicaments, la metformine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire et l’activité physique ne suf­ fisent pas à normaliser la glycémie. En pratique, il est fré­ quent d’introduire directement un antidiabétique oral en complément aux mesures hygiénodiététiques, car rares sont les patients suffisamment motivés pour être traités par ces mesures seules. Cela dépend bien entendu aussi de l’HbA1c de base. Une autre indication de la metformine, moins connue, est son ajout en complément d’une insulinothérapie dans le diabète de type 1, notamment en présence d’une résistan­ce à l’insuline. Cependant, cette approche a fait l’objet de peu d’études et cette indication ne devrait être posée qu’avec prudence après avis spécialisé. De manière similaire, l’emploi de la metformine dans le diabète gestationnel doit faire l’objet d’une évaluation spé­ cialisée et d’une décision partagée. Pour un groupe de pa­ tientes bien sélectionnées, la metformine est une alterna­ tive intéressante à l’insuline (injectable et qui peut parfois engendrer une prise pondérale et un risque accru d’hypo­ glycémie). Toutefois, il faut avertir du passage transplacen­ La metformine peut être utilisée en monothérapie ou avec d’autres antidiabétiques oraux ou l’insuline. En mono­ thérapie, la metformine permet une baisse de la glycémie à jeun d’environ 20% et une réduction de l’HbA1c de 1 à 2%, ce qui est similaire à l’efficacité des sulfonylurées.6,7 Pour atteindre un contrôle glycémique optimal, il est possible de l’associer avec d’autres antidiabétiques tels que les ­sulfonylurées, les glinides, les inhibiteurs de l’alphagluco­ sidase, la pioglitazone, les inhibiteurs du sodium-glucose cotransporteur 2 (SGLT2), les agonistes du récepteur au glucagonlike peptide-1 (GLP-1), les inhibiteurs de la dipep­ tidyl-peptidase IV (DPP4 ; gliptines), ou l’insuline. Le risque d’hypoglycémie est quasi nul chez le patient qui prend seulement la metformine dans des circonstan­ ces normales, mais l’hypoglycémie peut survenir si l’apport énergétique est insuffisant, si le patient se livre à des exer­ cices intenses sans s’assurer d’un apport calorique supplé­ mentaire ou s’il prend simultanément un autre agent anti­ diabétique ou de l’alcool. effet sur le poids Chez les obèses, la metformine favorise une réduction pondérale modeste ou une stabilisation pondérale, con­ QGlucose QDHAP mGPD LDH cGPD qG3P qG3P Glycérol QPyruvate qNADH QDHAP qLactate QNAD Amino acides Alanine Lactate Plasma Figure 1. Mécanisme d’action de la metformine (Adaptée de réf.5). mGPD: glycérol-phosphate déshydrogénase isoforme mitochondriale ; cGPD : glycérol-phosphate déshydrogénase isoforme cytoplasmique ; G3P : glycérol3-phosphate ; LDH : lactate déshydrogénase ; DHAP : dihydroxycétone phosphate ; NAD : nicotinamide adénine dinucléotide ; NADH : forme réduite de la nicotinamide adénine dinucléotide. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 juin 2015 06_10_38623.indd 2 1223 28.05.15 09:31 trairement au gain pondéral associé à l’insuline ou au trai­ tement par sulfonylurées.7 effets sur l’incidence de cancers La littérature médicale rapporte régulièrement une as­ sociation entre le diabète, en particulier de type 2, et le cancer, principalement sur la base d’études observationnel­ les.8,9 Les hypothèses proposées pour cette relation entre diabète et cancers sont l’hyperglycémie clinique et/ou l’in­ sulinorésistance et l’hyperinsulinémie compensatoire.8 En même temps, les données convergent pour suggérer que l’utilisation de la metformine diminue l’incidence de diffé­ rents cancers, probablement en réduisant l’hyperglycémie et surtout l’hyperinsulinémie.8 D’autre part, la metformine agit sur les voies de signa­ lisation cellulaires comme l’AMPK qui est connue pour ­stimuler des suppresseurs de tumeur comme le LKB1, ou pour inhiber la protéine mTOR (mammalian Target of rapamycin) qui est un puissant facteur de croissance et de pro­ lifération.9 Des méta-analyses portant principalement sur des études cas-témoin et de cohorte effectuées chez des patients at­ teints de diabète de type 2 montrent que l’utilisation de la metformine (comparativement à une absence de traitement ou à d’autres traitements antidiabétiques) est associée à un risque réduit de survenue de tous cancers confondus et de mortalité par cancer.8,9 Cependant, ces effets restent con­ troversés et des études prospectives manquent. effets cardiovasculaires La possibilité que la metformine puisse réduire le ris­ que cardiovasculaire (CV) a été mise en évidence par l’étude prospective conduite au Royaume-Uni sur le diabète de type 2 (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS), qui a mon­ tré une réduction du risque d’infarctus du myocarde et de la mortalité toutes causes confondues.10 Des analyses épi­ démiologiques ultérieures ont confirmé un avantage cardio­ vasculaire, mais les données cliniques ne sont cependant pas très solides. Ainsi, en raison de ces différentes propriétés, la metfor­ mine a été choisie pour être le pilier pharmacologique du traitement du diabète de type 2, même si l’évidence der­ rière ce choix n’est pas des plus solides. Les sociétés euro­ péenne et américaine du diabète ont donc sorti des re­ commandations dans ce sens en 2012, qui ont été mises à jour en 2015. Ces dernières sont présentées dans le ta­ bleau 1. effets indésirables Effets secondaires digestifs L’inconvénient principal de la metformine est sa relati­ vement mauvaise tolérance digestive (nausées, crampes épigastriques, inconfort abdominal, diarrhées) que l’on peut réduire si l’on tient compte des recommandations suivan­tes : • commencer par un ou deux comprimés à 500 mg par jour et augmenter progressivement (après environ une semaine) à 1000 mg deux fois par jour (matin et soir) ; 1224 • conseiller au patient de prendre les comprimés pendant ou à la fin du repas. La dose efficace habituelle est de 1500 à 2000 mg par jour. La dose maximale de 3000 mg par jour (1000 mg trois fois par jour) ne permet pas d’améliorer significativement le contrôle glycémique mais augmente les effets secondaires gastro-intestinaux. Actuellement, on dispose de comprimés à libération prolongée (XR) (mais uniquement sous forme combinée avec une gliptine sur le marché suisse), ce qui permet de réduire les effets digestifs.11 Risque d’acidose lactique L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui résulte d’une accumulation d’acide lacti­que consécutive à l’administration de metformine en présence de tout état caractérisé par une hypoperfusion et une hy­ poxémie tissulaires notables. La mortalité de l’acidose lac­ tique peut atteindre 50%. Les symptômes et les signes incluent, dans les cas graves, des nausées et des vomissements, une léthargie et une polypnée. Le diagnostic est clinique et biologique. Sur le plan biologique, l’acidose lactique se définit par l’éléva­ tion de la concentration sanguine de lactate (L 5 mmol/l), la diminution du pH sanguin, le déséquilibre électrolytique comportant une augmentation de la valeur du trou anioni­ que, et l’élévation du rapport lactate/pyruvate.12 Cependant, en cas de traitement par metformine, la présence d’une concentration plasmatique de lactate à jeun supérieure à 5 mmol/l ne témoigne pas nécessairement d’une acidose lactique imminente et peut être imputable à d’autres cau­ ses, notamment au mauvais équilibre du diabète, à l’obé­ sité, à une activité physique vigoureuse, ou à des problè­ mes techniques relatifs au dosage du lactate. En l’absence de signes d’acidocétose (cétonurie ou cétonémie), la pré­ sence d’une acidose métabolique chez tout patient diabé­ tique sous metformine doit faire soupçonner celle d’une acidose lactique. Chez les patients sous metformine, la fréquence décla­ rée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas pour 1000 patients-année, et environ 0,015 décès pour 1000 pa­ tients-année).13 Le risque d’acidose lactique augmente surtout avec la gravité de la dysfonction rénale et l’âge du patient. Une ré­ cente revue systématique a montré que les données dis­ ponibles étaient limitées pour évaluer le risque d’acidose lactique chez des patients insuffisants rénaux chroniques traités par metformine, et qu’aucune étude randomisée con­ trôlée n’avait été conduite pour évaluer la sécurité de la metformine dans l’insuffisance rénale.13 Des données obser­ vationnelles étayent un potentiel bénéfique de la met­ formine sur les complications macrovasculaires, même chez les patients avec insuffisance rénale avancée. Ainsi, l’éviden­ ce disponible supporte l’utilisation de la metformine dans l’insuffisance rénale légère et modérée.13 Une réduction des doses de metformine est à préconiser en fonction du déclin de la fonction rénale (tableau 2). Le risque d’acidose lactique est aussi plus élevé chez les patients souffrant de maladie hépatique, ainsi que dans des conditions entraînant un risque d’hypoperfusion ou d’hypoxémie (insuffisance cardiaque, sepsis, décompensa­ Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 juin 2015 06_10_38623.indd 3 28.05.15 09:31 Tableau 1. Guidelines ADA/EASD pour la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2 (Adapté de réf.2). 1re étape Modification du style de vie r monothérapie : metformine • Efficacité •Elevée • Risque d’hypoglycémie • Faible • Effet sur poids • Neutre/perte pondérale • Effets indésirables • Gastro-intestinaux/acidose lactique • Coût •Faible Si HbA1c cible n’est pas atteinte après 3 mois passer à l’étape 2 (bithérapie) 2e étape Modification du style de vie r bithérapie : metformine r Sulfonylurée Inhibiteur SGLT2 Inhibiteur DDP4 Analogue GLP1 Thiazolidinedione •Efficacité •Elevée •Intermédiaire • Intermédiaire • Elevée •Elevée •Risque d’hypoglycémie •Haut •Faible • Faible • Faible •Faible •Effet sur poids •Prise pondérale •Perte pondérale • Neutre • Perte pondérale •Prise pondérale •Effets indésirables •Hypoglycémie •Infection génito- • Rares • Gastro-intestinaux, •œdème/insuffisance urinaire/ nauséescardiaque/fractures déshydratation •Coût •Faible •Elevé • Elevé • Elevé •Faible 3e Insuline •La plus élevée •Haut •Prise pondérale •Hypoglycémie •Variable Si HbA1c cible n’est pas atteinte après 3 mois passer à l’étape 3 (trithérapie) étape Modification du style de vie r trithérapie : bithérapie r InhibiteurInhibiteur AnalogueThiazolidine-Insuline Sulfonylurée SGLT2 ouDDP4 ou GLP1 oudione ou ou Si HbA1c cible n’est pas atteinte après 3 mois passer à l’étape 4 4e étape Modification du style de vie r metformine r multiples injections : Insuline basale Insuline aux repas tion respiratoire, déshydratation). Le principe de précaution veut donc que le traitement de metformine soit interrompu sans délai en cas d’hypoxémie, sepsis et bien entendu d’insuffisance rénale aiguë consécutive ou non à une dés­ hydratation. De plus, il faut conseiller aux patients traités par metformine d’éviter toute consommation excessive d’alcool, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation du métabolisme du lactate. Risque de déficit en vitamine B12 Des troubles de l’absorption de la vitamine B12 ont été mis en évidence chez 10 à 30% des patients traités par metformine.14 Cependant, cette carence ne cause que très rarement une anémie et se corrige rapidement à l’arrêt du traitement ou à la prise de suppléments de vitamine B12. Par contre, ce déficit peut causer une neuropathie périphé­ rique d’ailleurs très similaire à la neuropathie périphéri­que Analogue GLP1 due au diabète lui-même. Par conséquent, le dosage séri­ que de la vitamine B12 est conseillé chez les patients sous metformine au long cours, probablement tous les ans. Il n’existe à l’heure actuelle pas de recommandation spéci­ fique concernant le dépistage et la correction du déficit en vitamine B12 chez les patients sous metformine au long cours, il convient donc d’appliquer les recommandations habituelles de subsitution en cas de déficit en vitamine B12.14 metformine et produits de contraste Il faut suspendre temporairement le traitement de met­ formine avant tout examen radiologique comportant une injection de produit de contraste. Le risque est la survenue d’une acidose lactique en cas d’insuffisance rénale induite par le produit de contraste. Dans ce cas, bien que les re­ Tableau 2. Adaptation de la posologie de metformine selon la fonction rénale (recommandations suisses) Adapté de réf.16). Stade de l’atteinte rénale (classification KDIGO 2012) G1 eGFR (ml/min pour 1,73 m2) Posologie journalière maximale en mg Remarques L 903000 L 2000 mg peu d’efficacité supplémentaire par rapport aux effets indésirables digestifs G260-l903000 G3a45-l60 1500 Surveillance de la fonction rénale. Arrêter si risque de péjoration de la fonction rénale G3b30-l45 Arrêter G4 30-15 Ne pas utiliser G5 l15 Ne pas utiliser Selon guidelines suisses Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 juin 2015 06_10_38623.indd 4 1225 28.05.15 09:31 commandations diffèrent selon les sociétés savantes, on préconise de suspendre la metformine le jour de l’examen (la veille si forme XR de metformine), et de reprendre la metformine 48 heures plus tard si la fonction rénale le per­ met.15 élevée (diminution de l’HbA1c), de son faible risque ­d’hypoglycémie, de son effet neutre sur le poids, de son potentiel bénéfice sur la réduction des risques cardiovas­ culaires, et de son faible coût. conclusion En l’absence de contre-indications, la metformine re­ présente donc le premier choix thérapeutique dans le trai­ tement du diabète de type 2, en raison de son efficacité Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Implications pratiques > La metformine peut être instaurée en première intention au moment du diagnostic de diabète de type 2, en parallèle aux recommandations de modifications du style de vie > La metformine devrait être titrée en débutant par 500 mg une à deux fois par jour jusqu’à la dose efficace maximale tolérée, soit généralement 2000 mg par jour, à prendre lors des repas. La forme retard est une alternative pour les patients avec des symptômes digestifs importants. Si les ­objectifs glycémiques ne sont pas remplis, la metformine peut être combinée avec d’autres traitements antidiabétiques selon les recommandations de l’ADA/EASD > Il convient de suspendre la metformine le jour d’un examen avec produit de contraste et de la reprendre 48 heures plus tard si la fonction rénale le permet > La metformine a un très faible risque d’hypoglycémie. Ce- pendant, cet effet indésirable peut toutefois se produire en cas d’apport alimentaire insuffisant, surtout associé à une con­ sommation d’alcool ou en cas d’activité physique intense et prolongée, ou en cas d’association avec d’autres antidiabétiques oraux > L’acidose lactique reste rare et est en principe liée à des facteurs de risque tels qu’insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire et alcoolisme > En cas d’insuffisance rénale, il convient de réduire les doses de metformine lorsque la clairance de la créatinine passe en dessous des 60 ml/min, et d’arrêter la metformine si elle est inférieure à 45 ml/min Bibliographie 1 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : A patientcentered approach: Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). 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Swiss Med Wkly 2012;142:w13629. * à lire ** à lire absolument Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 juin 2015 06_10_38623.indd 5 28.05.15 09:31
