Pharmacocinétique des antibiotiques et épuration extrarénale
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Réanimation 14 (2005) 519–527 http://france.elsevier.com/direct/REAURG/ Mise au point Pharmacocinétique des antibiotiques et épuration extrarénale continue Pharmacokinetics of antibiotics and continuous extra renal therapy J. Levraut a,*, J.-C. Orban b a Service d’accueil des urgences, hôpital Saint-Roch, CHU de Nice, 06006 Nice cedex, France b Service de réanimation polyvalente, DAR Est, hôpital Saint-Roch, CHU de Nice, France Résumé L’effet de l’épuration extracorporelle continue sur la pharmacocinétique des antibiotiques est étroitement lié à la technique d’épuration utilisée, mais surtout aux caractéristiques propres de la molécule concernée. Les antibiotiques fortement liés aux protéines plasmatiques ainsi que ceux ayant un volume de distribution élevé sont peu épurés par l’hémofiltration continue. L’estimation de la « clairance filtre » d’un antibiotique peut se calculer par le débit d’ultrafiltration pondéré par le pourcentage de la forme non liée aux protéines de la molécule concernée. Une adaptation posologique est nécessaire uniquement si la clairance induite par la technique d’épuration extracorporelle participe à plus de 20 % de la clairance sanguine totale de l’antibiotique. De plus, une adaptation posologique est nécessaire pour les doses d’entretien mais la dose de charge initiale nécessaire à l’obtention d’une concentration souhaitée n’est pas affectée par la technique d’épuration. Le calcul de l’adaptation posologique peut se faire, soit en se référant aux données publiées, soit en estimant la clairance filtre. La référence à des données pharmacocinétiques publiées nécessite impérativement de vérifier la similitude des techniques employées avant de les extrapoler à sa propre utilisation (type de membrane, débit d’ultrafiltration et/ou de dialyse, pré- ou postdilution, clairance rénale résiduelle...). L’estimation de l’adaptation posologique peut se faire aisément en utilisant les données pharmacocinétiques normales de la molécule, ce qui permet de s’approcher des valeurs de la « clairance filtre » de l’antibiotique et de la clairance sanguine totale. Le manuscrit propose un tableau estimant l’adaptation posologique nécessaire pour la plupart des antibiotiques utilisés en réanimation selon la technique d’hémofiltration utilisée et la clairance rénale résiduelle. Quoi qu’il en soit, du fait de la forte variabilité interindividuelle, il reste fortement recommandé d’effectuer des dosages pharmacologiques pour vérifier l’exactitude de l’estimation, surtout pour les antibiotiques ayant un index thérapeutique étroit. © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The effect of continuous extrarenal therapy on the pharmacokinetics of antibiotics is closely related on the purification technique used and on the characteristics of the molecule concerned. The antibiotics highly bound to plasmatic proteins as those with a high volume of distribution are poorly eliminated by the continuous hemofiltration technique. The estimate of the “filter clearance” of an antibiotic can be calculated as the product of the ultrafiltration rate by the percentage of the unbound form of the molecule. The initial load necessary for obtaining a desired concentration is never affected by the technique of purification. A dose adaptation is necessary only if the clearance induced by the purification technique takes part in more than 20% of the total body clearance of the antibiotic. The calculation of the dose adaptation can be done, either while referring to the published data, or by estimating the filter clearance. The reference to pharmacokinetic data published imperatively requires checking the similarity of the techniques employed before extrapolating them with its own use (type of membrane, ultrafiltration flow and/or dialysis, pre or postdilution, residual renal clearance ...). The estimate of the dose adaptation can be done easily by using the normal pharmacokinetic data of the molecule, which makes it possible to approximate the antibiotic ″filter clearance″ and the total blood clearance. The manuscript proposes a table considering the dose adaptation necessary for the majority of antibiotics used in ICU according to the technique of hemofiltration used and the residual renal clearance. However, because of the strong interindividual variance, it remains strongly recommended to carry out pharmacological measurements to check the exactitude of the estimate, especially for antibiotics with a narrow therapeutic index. © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Levraut). 1624-0693/$ - see front matter © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reaurg.2005.09.006 520 J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 Mots clés : Antibiotique ; Hémofiltration ; Insuffisance rénale ; Adaptation posologique Keywords: Antibiotic; Hemofiltration; Renal failure; Dose adaptation Au cours du sepsis, le développement d’une insuffisance rénale aiguë nécessite fréquemment le recours aux techniques d’épuration extrarénale continue (EERC). Le maniement des antibiotiques à index thérapeutique étroit devient alors plus délicat chez ces patients pour lesquels un sousdosage aussi bien qu’un surdosage peuvent s’avérer dangereux. En effet, la pharmacocinétique des substances administrées, déjà perturbée par la pathologie propre du patient, est encore compliquée par l’introduction d’une EERC qui vient ajouter sa propre clairance à celle de l’organisme. Pour éclairer la suite de notre exposé, nous allons dans un premier temps rappeler quelques éléments indispensables de pharmacocinétique ainsi que les différents principes de l’épuration liés aux techniques continues. 1. Rappels pharmacocinétiques [1–3] 1.1. Élimination et clairance La clairance totale d’une molécule reflète la capacité de l’organisme à éliminer cette molécule. Elle représente la quantité de sang totalement épurée de cette molécule par unité de temps. La quantité éliminée d’une substance donnée par unité de temps dépend, pour une clairance donnée, de sa concentration sanguine : Élimination (mg·min ) = -1 -1 -1 Clairance (mL·min ) × Concentration (mg·mL ) La clairance totale de l’organisme représente la somme de toutes les clairances d’organes. Si l’on rajoute une EERC à un patient, la clairance engendrée par la technique d’épuration vient alors s’ajouter aux autres clairances d’organe : ClTOT = Clrein + Clfoie + Cl ··· + ClEERC 1.2. Volume de distribution et demi-vie d’élimination Le volume de distribution (Vd) d’une molécule représente le volume dans lequel se dissoudrait la quantité totale de cette molécule pour obtenir la concentration observée dans le plasma. Il reflète la fixation tissulaire d’un médicament. Si un médicament est fortement fixé aux tissus, il est relativement peu abondant dans le sang par rapport aux tissus et son Vd est donc élevé. La demi-vie d’élimination, qui est le temps nécessaire pour voir la concentration plasmatique d’un médicament s’abaisser de moitié, est proportionnelle au Vd et est inversement proportionnelle à la clairance selon la formule suivante : T1/2 = 0,693 × Vd ⁄ Cl 2. Principes de l’épuration au cours de l’épuration extrarénale continue Trois principes participent à l’épuration des substances plasmatiques au cours de l’EERC : la convection, la diffusion (uniquement en cas de dialyse) et l’adsorption [4–9]. 2.1. Convection Il s’agit du principe d’épuration lié à l’hémofiltration. La création d’une pression transmembranaire positive du côté sanguin est à l’origine d’un débit d’ultrafiltration à travers l’hémofiltre. Les membranes des filtres utilisées actuellement en EERC sont hautement perméables (pores de 20 à 30 000 Daltons pour les membranes en polyacrylonitrile) et laissent donc passer la plupart des molécules non liées aux protéines. L’ultrafiltrat est donc composé d’eau plasmatique et de solutés dont la concentration est proche de celle des substances non liées du plasma. On définit ainsi pour chaque molécule un coefficient de partage (Cs ou sieving coeffıcient) qui reflète le rapport entre la concentration plasmatique et celle dans l’ultrafiltrat de la molécule concernée. Par exemple, pour la créatinine, le Cs est proche de 1, ce qui signifie que la concentration de créatinine dans l’ultrafiltrat est identique à celle du plasma. La clairance filtre de la créatinine (c’est-à-dire la quantité de sang totalement épurée de créatinine par unité de temps au niveau du filtre) due au principe convectif est donc égale au débit d’ultrafiltration. Pour les substances dont le Cs est inférieur à 1, la clairance filtre due au principe convectif (ClConv) est inférieure au débit d’ultrafiltrat QUF puisqu’elle est égale à : ClConv = Q UF × Cs Le Cs d’une molécule pour une membrane donnée dépend essentiellement de sa fixation protéique car seule la part non liée peut accompagner l’ultrafiltrat. Le Cs est donc grossièrement égal à (1 – FL), FL représentant la fraction de la molécule liée aux protéines. Ainsi, si une molécule est fixée à 95 % aux protéines plasmatiques, sa clairance convective sera extrêmement faible, de l’ordre de 5 % du débit d’ultrafiltrat. L’autre facteur susceptible d’influer le Cs est la charge de la molécule. En effet, l’albumine plasmatique, qui ne peut pas passer à travers l’hémofiltre, est chargée négativement, ce qui tend à retenir du côté sanguin les molécules chargées positivement et au contraire à favoriser le passage transmembranaire des molécules chargées négativement. 2.2. Diffusion Ce principe d’épuration ne concerne que les systèmes d’EERC où il existe un circuit de dialyse (CVVHD et J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 CVVHDF). Le phénomène diffusif est dû au gradient de concentration entre sang et liquide de dialyse. Le liquide de dialyse passant à contre courant du circuit sanguin, il se charge au fur et à mesure de molécules de solutés plasmatiques pouvant diffuser à travers l’hémofiltre selon leur gradient de concentration. Au cours de l’EERC, contrairement à l’hémodialyse conventionnelle, le débit de dialysat (10 à 50 mL/mn) est largement inférieur au débit sanguin (100 à 150 mL/mn), si bien que le liquide de dialyse a le temps d’atteindre un plateau d’équilibre de concentration avant sa sortie de l’hémofiltre. Ce plateau correspond grossièrement à la concentration plasmatique des molécules non liées. On peut ainsi écrire, comme pour l’hémofiltration, que la clairance diffusive de l’EERC pour une molécule donnée est égale au débit de dialysat multiplié par la proportion diffusable de cette molécule, c’est-à-dire la part non liée aux protéines plasmatiques (ClDiff = (1 - FL) × QD). En fait, cette formule surestime l’épuration car le principe de diffusion est plus sensible au poids moléculaire de la molécule. L’estimation exacte nécessite de pondérer l’équation précédente par une constante égale à (PM/113)-0,42, où PM est le poids moléculaire en Dalton de la molécule considérée, 113 étant le poids moléculaire de la créatinine (molécule de référence). La plupart des antibiotiques ayant un poids moléculaire compris entre 300 et 500 daltons, le facteur de pondération est proche de 0,5, sauf pour les glycopeptides dont le fort poids moléculaire (proche de 1500 daltons) nécessite une pondération plus élevée, proche de 0,33. 2.3. Adsorption Il s’agit d’un mécanisme particulier d’adsorption au niveau du filtre qui ne concerne que certaines molécules et est dépendant du type de membrane utilisée. Ce phénomène est saturable, ce qui signifie que l’adsorption au niveau du filtre ne sera effective que durant quelques heures et que l’importance de ce mécanisme dépend donc de la fréquence de changement des hémofiltres. La part de l’adsorption dans la clairance médicamenteuse de l’EERC est probablement faible mais elle reste à ce jour relativement peu étudiée. Pour les filtres en polyacrylonitrile communément utilisés, on sait que ce mécanisme affecte particulièrement les aminoglycosides [1]. 3. Paramètres influençant la clairance sanguine d’un médicament au cours de l’EERC 3.1. Paramètres liés à la technique 3.1.1. Type de filtre Trois types de membrane sont susceptibles d’être utilisés en EERC : les membranes en polysulfone, en polyacrylonitrile et celles en polyamide. Le coefficient de partage de certains médicaments est différent selon le type de membrane utilisé [2]. Les membranes en polyacrylonitrile sont connues 521 pour leur importante capacité d’adsorption (aminosides par exemple). Peu de travaux ont évalué les effets des différents types de membranes sur l’épuration des antibiotiques. Ainsi, concernant le ceftazidime, on ne retrouvait pas de différences significatives en terme d’épuration entre les types de membrane [10]. 3.1.2. Âge du filtre Au cours du temps, les pores de la membrane de l’hémofiltre vont être obstrués progressivement par des dépôts protéiques et des microcaillots, diminuant d’autant les capacités d’épuration de l’EERC. De même, les capacités d’adsorption de l’hémofiltre diminuent avec le temps. Les machines d’EERC, dont le débit d’ultrafiltration est asservi à une pompe, verront leur capacité convective peu modifiée (au prix d’un gradient de pression plus élevé dans l’hémofiltre), tandis que les propriétés diffusives du filtre seront diminuées. Cela rend plus aléatoire la prédiction de la clairance filtre d’un médicament, engendrée par une CVVHD, que par une CVVH, où seule l’hémofiltration rend compte de l’épuration extracorporelle. Par exemple les capacités d’épuration de la teichoplanine diminuent entre un filtre neuf et un autre ayant 24 heures d’utilisation, probablement en raison de la diminution de l’adsorption de l’hémofiltre [11]. 3.1.3. Pré- ou postdilution Au cours de l’hémofiltration, le liquide de substitution peut être administré en amont (prédilution) ou en aval du filtre (postdilution). L’avantage de la prédilution est de diminuer les besoins en anticoagulants et de ne pas limiter le débit d’ultrafiltration. La concentration des substances plasmatiques atteignant l’hémofiltre est alors amoindrie par la dilution induite par le liquide de substitution et, à débit d’ultrafiltration identique, la clairance de l’EERC est donc diminuée d’autant [2]. En cas d’hémofiltration pure (CVVH), la clairance de l’hémofiltre devient : ClConv = Cs × Q UF × 关 Q sang/(Q sang + Q subst) 兴 où Cs est le coefficient de partage de la molécule considérée, QUF le débit d’ultrafiltration, Qsang le débit sanguin et Qsubst le débit du liquide de substitution. L’expression 关 Qsang/ 共 Q sang + Q subst 兲 兴 représente le facteur de dilution dû au liquide de substitution. Notons cependant que la perte de clairance due à la prédilution peut être compensée en augmentant le débit d’ultrafiltration, puisque celui-ci n’est plus limité par le débit sanguin (une augmentation du débit d’ultrafiltration s’accompagne obligatoirement d’une augmentation parallèle du débit du liquide de substitution, mais, à débit sanguin égal, le débit d’ultrafiltration augmente plus rapidement que le facteur de dilution). L’importance du site d’administration du liquide de substitution est illustrée par le fait que la clairance de la vancomycine est inversement proportionnelle à la part de prédilution [12]. 522 J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 3.2. Paramètres liés à la molécule 3.2.1. Paramètres pharmacocinétiques 3.2.1.1. Volume de distribution. Le volume de distribution est un index de fixation tissulaire de la molécule. La concentration plasmatique des molécules dont le volume de distribution est élevé, supérieur à 2 L/kg, est minime, comparée à celle présente dans les tissus. Au cours d’une séance d’hémodialyse conventionnelle, la concentration plasmatique des médicaments, dont le volume de distribution est élevé, s’abaisse de façon notable, mais la concentration tissulaire reste peu modifiée. Au décours de la séance, la concentration plasmatique remonte rapidement à son taux antérieur. Cela s’explique par le fait que les échanges entre les compartiments tissulaire et sanguin n’ont pas le temps de se faire au cours de la séance d’EER, alors que les échanges entre le compartiment sanguin et le dialysat sont extrêmement rapides et efficaces. Au cours de l’hémofiltration continue, les échanges entre les différents compartiments ont le temps de s’opérer en continu, si bien que la concentration plasmatique de ces médicaments est peu modifiée (la réserve tissulaire libère en permanence des molécules de médicament dans le sang). Au contraire, la concentration plasmatique des médicaments dont le volume de distribution est peu important, sera beaucoup plus affectée par la mise en route d’une EERC. 3.2.1.2. Fixation protéique. Comme nous l’avons vu précédemment, seules les molécules non liées à des protéines de transport sont susceptibles d’être épurées par l’hémodiafiltration. Ainsi, la concentration sanguine des médicaments dont la fixation protéique est supérieure à 80 % est peu affectée par la mise en route d’une EERC. 3.2.1.3. Part de chacune des clairances. La clairance totale d’un médicament chez un patient sous EERC correspond à la somme de la clairance propre du patient (elle-même étant égale à la somme des clairances résiduelles rénale, hépatique, pulmonaire, etc.) et de la clairance de l’EERC. Classiquement, on dit qu’une EERC a un effet notable sur la pharmacocinétique d’un médicament si la clairance engendrée par la technique est au moins égale à 25 % de la clairance totale du médicament [13]. À volume de distribution comparable, la pharmacocinétique des médicaments normalement éliminés par voie rénale sera plus modifiée par la mise en route d’une EERC que celle des substances éliminées par le foie. L’élimination glomérulaire d’une substance obéit en effet à des lois physicochimiques comparables à celles déterminant l’élimination d’une molécule au niveau d’un hémofiltre. 3.2.2. Poids et charge moléculaires Comme nous l’avons vu précédemment, le poids moléculaire est un élément limitant pour le principe de diffusion, c’est-à-dire la dialyse, tandis que l’épuration résultant de l’hémofiltration est peu affectée par la taille des molécules. Cependant, la grande majorité des antibiotiques a un poids moléculaire inférieur à 500 d, si bien que, aux débits de dialysat utilisés en EERC, celui-ci est rarement un facteur limitant. Parmi les médicaments de fort poids moléculaire, citons la vancomycine (PM 1448 d), dont l’élimination par diffusion est probablement moins performante que celle due à la convection [14]. La charge des médicaments intervient également sur la clairance des médicaments par l’EERC selon les principes de Gibbs-Donnan. Ainsi, les molécules polycationiques telles que la gentamicine sont retenues partiellement par les charges négatives de l’albumine côté sanguin, ce qui explique que le coefficient de partage de la molécule (0,81) soit légèrement inférieur à sa fraction libre dans le plasma (0,95). Au contraire, les molécules chargées négativement comme certaines céphalosporines seront au contraire plus facilement épurées que ne le voudrait leur fraction libre [3]. 3.3. Paramètres liés au patient 3.3.1. Clairances résiduelles. Volumes de distribution La clairance sanguine totale d’un médicament est égale à la somme de toutes les clairances. Il faudra donc, lors de l’adaptation posologique nécessaire à la mise en route d’une EERC, tenir compte de l’existence d’une éventuelle clairance rénale résiduelle ou d’une modification de la clairance hépatique. De plus, le volume de distribution peut être grandement modifié par l’inflation du secteur interstitiel, ce qui peut conduire à une sous-estimation de la dose de médicament nécessaire. 3.3.2. Perturbations métaboliques De nombreux troubles métaboliques sont susceptibles de modifier le taux de liaison des médicaments à leurs protéines de transport et donc d’altérer le coefficient de partage des molécules concernées. Parmi les principaux troubles, citons les perturbations sévères de l’équilibre acide–base et l’ictère, car la bilirubine peut entrer en compétition avec les médicaments au niveau de leurs sites protéiques de transport [7]. Une élévation des acides gras libres circulants (nutrition parentérale, héparinothérapie) peut également modifier la fraction libre des médicaments. De plus, de nombreux patients de réanimation et notamment les plus graves, présentent une hypoalbuminémie parfois sévère, avec des concentrations d’albumine plasmatiques parfois inférieures à 10 g/L [15]. Dans ces conditions, la fraction liée de certains médicaments est nettement abaissée, ce qui augmente leur coefficient de partage et donc leur épuration potentielle par une EERC. 4. Comparaison entre données théoriques et études cliniques De nombreuses études portant sur différentes molécules et évaluant l’impact d’une EERC sur leur pharmacocinétique ont été publiées. Ces études, réalisées le plus souvent sur un J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 faible nombre de malades voire sur des cas uniques, montrent des résultats relativement variables d’un travail à l’autre pour une même molécule [16,17]. Cela atteste du grand nombre de paramètres susceptibles de faire varier la clairance de l’EERC : type de filtre, âge du filtre, technique d’épuration (filtration et/ou dialyse), débit d’ultrafiltration, pré- ou postdilution, troubles métaboliques, hypoalbuminémie... Par ailleurs, dans la majorité de ces études un certain nombre de données essentielles à l’analyse pharmacocinétique manquent comme la clairance rénale résiduelle ou le site de réinjection (pré- ou postdilution). Ainsi, les données pharmacocinétiques rapportées dans ces études ne sont extrapolables que dans des conditions proches de celles dans lesquelles elles ont été réalisées, n’apportant le plus souvent qu’un ordre de grandeur de l’impact d’une EERC. De façon intéressante, Golper a comparé les coefficients de partage mesurés avec ceux obtenus de façon théorique en les assimilant à la fraction libre du médicament [18]. Il a montré qu’il existait une bonne corrélation (r = 0,72) entre ces deux paramètres, ce qui autorisait, en l’absence de données pharmacocinétiques complètes, d’utiliser la fraction libre du médicament pour calculer la clairance filtre d’une molécule. 5. Conduite à tenir pratique Lorsque l’on connaît la concentration plasmatique du médicament que l’on désire atteindre en plateau, il convient d’effectuer une dose de charge. Cette dernière n’est pas différente de celle préconisée dans la population générale [14]. Elle ne tient compte que du volume de distribution de la molécule (qui dépend bien sûr du poids du malade) selon la formule suivante : Dose charge (mg) = -1 Concentration souhaitée (mg·L ) × Vd共 L 兲 Il est important de se rappeler que le Vd des patients de réanimation est très souvent augmenté du fait d’une inflation du secteur interstitiel, ce qui conduit à un risque de sousestimation de la dose de charge. En revanche, l’adaptation posologique concerne la dose injectée par la suite, qui doit bien entendu tenir compte des modifications de la clairance sanguine de la molécule. Plusieurs attitudes sont possibles. Il est important de noter que, quelle que soit l’attitude adoptée, le maniement des médicaments à index thérapeutique étroit nécessitera une surveillance des concentrations plasmatiques de la molécule concernée. Les conduites à tenir décrites ci-après permettent d’estimer les besoins médicamenteux d’un patient sous EERC, mais un dosage plasmatique est nécessaire lorsque cela est possible pour s’assurer du bien-fondé de l’estimation. 5.1. Données pharmacocinétiques disponibles La première possibilité est de se référer à des données précédemment publiées [19]. La pharmacocinétique de nom- 523 breux antibiotiques a été étudiée sous EERC [20]. Mais il convient de rappeler que les paramètres pharmacocinétiques rapportés ne sont qu’indicatifs puisqu’ils ne sont vrais que dans les conditions de l’étude dans laquelle ils ont été mesurés. Il n’est donc possible d’utiliser ces données pour effectuer une adaptation posologique qu’après s’être assuré que les conditions de réalisation de l’étude rapportant ces données sont suffisamment proches des conditions dans lesquelles l’adaptation doit être réalisée. 5.2. Adaptation à la clairance totale de la créatinine Cette méthode, proposée par Keller et al. [21], consiste à calculer la clairance totale de la créatinine (somme de la clairance filtre de la créatinine et de la clairance rénale résiduelle) et à adapter la posologie médicamenteuse en fonction de la clairance totale obtenue. La validité de cette estimation nécessite de vérifier que le médicament n’est pas réabsorbé ou sécrété activement au niveau tubulaire, ce qui est malheureusement le cas de nombreuses molécules. L’adaptation de la dose quotidienne pour les médicaments à élimination uniquement rénale s’obtient en pondérant la dose normale par le pourcentage de variation de la clairance totale par rapport à la clairance normale de la créatinine : D = Dn × (Clcreat tot/120) où Dn est la dose normale quotidienne, Clcreat tot est la somme de la clairance rénale résiduelle et de la clairance de l’EERC de la créatinine (exprimée en mL/mn), et 120 est la clairance rénale normale de la créatinine exprimée en mL/mn. Pour les médicaments qui ne sont pas éliminés uniquement par le rein, seule la part rénale doit bien entendu être corrigée. Si PR est la proportion de l’élimination rénale, on obtient la formule suivante : D = Dn × (1 − P R ) + 关 Dn × P R × (Clcreat tot/120) 兴 soit D = Dn × 关 (1 − P R ) + (P R × Clcreat tot/120) 兴 Imaginons par exemple un patient anurique bénéficiant d’une CVVH avec un débit d’ultrafiltration de 1 000 mL/h. La clairance filtre de la créatinine s’obtient facilement : Clcréat CVVH = 1×1000⁄60 = 17 mL/mn (1 est le coefficient de partage de la créatinine). Si ce patient reçoit un médicament normalement éliminé uniquement par le rein, la dose quotidienne doit être de Dn × (17/120), soit environ 14 % de la dose normale. Imaginons maintenant un patient ayant une insuffisance rénale à diurèse conservée (1600 mL/j, créatinine urinaire = 2,4 mmol/L et créatininémie = 230 µmol/L) et bénéficiant d’une CVVH en prédilution avec un débit sanguin de 120 mL/mn, un débit d’hémofiltration de 1500 mL/h et une perte de 150 mL/h. Il est nécessaire dans un premier temps de mesurer la clairance rénale résiduelle : Clcréat rein = 2400/230 × 1600/(24 × 60) = 12 mL·mn -1 524 J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 L’estimation de la clairance filtre en prédilution se fait selon le calcul suivant (cf. chapitres précédents) : ClCVVH = Cs × Q UF × (Q sang/Q sang + Q subst) Dans ce cas précis, le débit de substitution correspond à la différence entre le débit d’ultrafiltration et la perte imposée, soit 1350 mL/h. On obtient : Clcréat CVVH = 1 × 1500 × (120 × 60/120 × 60 + 1350)/60 -1 = 21 mL·mn La clairance totale de la créatinine est donc de 12 + 21, soit 33 mL/mn et l’adaptation posologique se fait alors en tenant compte de cette clairance de la créatinine (soit environ 30 % de la dose normale). 5.3. Estimation des clairances du médicament par le calcul Cette estimation, qui est bien plus exacte, est un peu plus complexe car elle nécessite le maniement de quelques paramètres pharmacocinétiques. Elle consiste à estimer la clairance filtre du médicament concerné, à l’ajouter à l’estimation de la clairance résiduelle de l’organisme et à comparer cette somme à la clairance normale du médicament, de façon à calculer l’adaptation posologique nécessaire [13]. L’estimation de la clairance de l’organisme peut s’effectuer en corrigeant la clairance normale du médicament par le degré d’insuffisance rénale. Imaginons par exemple un médicament éliminé normalement à 80 % par les urines et dont la clairance sanguine totale normale est de 6 L/h. On pourra estimer chez un patient anurique que sa clairance totale résiduelle est proche de 20 % de 6, soit 1,2 L/h. Si ce patient a une diurèse conservée, il sera nécessaire de tenir compte de sa clairance résiduelle, que l’on estimera par le rapport clairance créatinine observée/clairance créatinine normale, soit 120 mL/mn. La clairance totale du médicament précédent chez un patient ayant une clairance rénale résiduelle de la créatinine de 20 mL/mn sera donc : (0,20 × 6) + (0,8 × 6 × 20/120) = 2 l/h Ce calcul suppose que la clairance extrarénale soit conservée, ce qui n’est pas toujours le cas, notamment chez les patients en défaillance multiviscérale. Lorsque la clairance totale normale du médicament n’est pas connue, on peut l’estimer à partir du volume de distribu- tion et de la demi-vie d’élimination (généralement fournis dans les indices pharmacocinétiques du produit) selon la formule suivante : Cltot = 0,693 × Vd/T 1/2 La clairance filtre du médicament est estimée à partir de sa fraction non liée et du débit d’ultrafiltration (attention en cas de prédilution où il est nécessaire de corriger la formule). Imaginons que le médicament pris en exemple précédemment ait une fixation protéique de 10 %. Si le patient bénéficie d’une CVVH en postdilution avec un débit d’ultrafiltration de 1500 mL/h, on peut estimer la clairance filtre à 0,9 × 1500, soit 1350 mL/h. Dans le cas du patient ayant une diurèse conservée, la clairance sanguine totale est égale à la somme de la clairance résiduelle de l’organisme (soit 2 L/h dans cet exemple) et de la clairance de l’épuration extracorporelle, soit environ 3,4 L/mn, ce qui correspond à 57 % de la clairance normale. Il faudra donc, une fois la concentration plasmatique désirée obtenue, administrer environ 60 % de la dose normale quotidienne pour maintenir cette concentration. Prenons l’exemple du fluconazole. Le dictionnaire Vidal indique qu’il a un volume de distribution de 0,6–0,7 L/kg avec une demi-vie d’élimination de 30 heures, une fixation protéique de 12 % et qu’il est éliminé essentiellement par les urines. On peut donc estimer sa clairance totale normale, pour un homme de 70 kg, à 0,693 × 45/30, soit environ 1 L/h. Sa clairance résiduelle chez un patient anurique est quasiment nulle. Sa clairance filtre en cas de CVVH avec débit d’ultrafiltration de 1500 mL/h peut être estimée à 1,5 × 0,88, soit 1,3 L/h. Ce calcul montre que la clairance du fluconazole due à l’EERC est supérieure à la clairance sanguine normale du médicament et il est donc recommandé d’administrer plus de fluconazole chez un patient anurique sous CVVH que chez un patient non hémofiltré et normorénal (130 % de la dose si le débit d’UF est de 1500 mL/h). Ces résultats sont corroborés par les études cliniques évaluant la pharmacocinétique du fluconazole sous CVVH [22–24]. La comparaison des clairances mesurées et calculées (Tableau 1) montre aussi des valeurs proches pour d’autres antibiotiques comme la vancomycine, le linezolide ou la lévofloxacine [11,25,26]. Ainsi, il semble que le calcul soit une méthode relativement fiable d’estimation de la clairance des médicaments chez les patients sous EERC. D’un point de vue pratique des adaptations posologiques sont proposées dans le Tableau 2 pour les antibiotiques les plus couramment utilisés en réanimation. Le Tableau 1 Comparaison des données pharmacocinétiques de la littérature à l’adaptation théorique Molécule Fluconazole Vancomycine Linézolide Levofloxacine (pré) Levofloxacine (post) Clairance calculée (L/h) 3,29 1,52 5,03 2,42 2,89 Clairance rapportée (L/h) 3,4 2,5 ± 0,7 9,3 ± 3,5 Non renseignée Non renseignée Clairance EERC calculée (L/h) 3,08 1,23 1,66 1,63 2,11 Clairance EERC rapportée (L/h) Non renseignée 1,8 ± 0,4 1,9 ± 0,8 1,66 ± 0,50 1,66 ± 0,50 Adaptation calculée (%) 316 52 97 31 31 Adaptation rapportée (%) 150 60 100 Aucune Aucune J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 525 Tableau 2A Adaptation posologique des antibiotiques en présence d’une clairance rénale de la créatinine nulle (patient anurique) Tableau 2A propose une adaptation des posologies pour une clairance rénale résiduelle nulle et le Tableau 2B pour une clairance rénale résiduelle de 50 ml/mn. 5.4. Estimation de la quantité de médicament éliminée par l’EERC Une autre façon de procéder consiste, une fois la dose de charge injectée, à estimer la quantité perdue par jour au niveau du filtre et à rajouter la même quantité à la posologie quotidienne normalement requise. L’estimation de la quantité éliminée s’effectue simplement selon le calcul suivant : Quantité éliminée (mg·j ) = ClEERC (L·j ) -1 × concentration sanguine (mg·L ) -1 -1 Prenons l’exemple de la vancomycine chez un patient anurique sous CVVH avec un débit d’UF de 1500 mL/h. Le Vd de la vancomycine est de 0,4 L/kg, elle est fixée aux protéines à 55 % et a une clairance uniquement rénale. Imaginons que l’on désire qu’un patient de 80 kg ait une concentration plasmatique stable de 25 mg/L. On calcule d’abord la dose de charge : 80 × 0,4 × 25 = 800 mg. La clairance filtre de la vancomycine peut être estimée à 0,45 × 1500 = 675 mL/h, soit 16,2 L/j. La quantité éliminée quotidiennement par l’EERC peut donc être estimée à 16,2 × 25, soit environ 400 mg/j (on suppose pour le calcul que la concentration sanguine est égale à la concentration souhaitée). Il est donc recommandé chez ce patient, après une dose de charge de 800 mg, d’administrer en continu 400 mg/j pour maintenir une concentration plasmatique de vancomycine proche de 25 mg/L. Les dosages plasmatiques effectués par la suite permettront d’adapter plus précisément cette posologie. Un travail a rapporté des besoins en vancomycine plus élevés chez deux malades hémofiltrés (de 500 à 1000 mg/j) mais les coefficients de partage mesurés dans cette étude étaient nettement plus élevés, proches de 0,90 [27]. Cela atteste de l’impérative nécessité d’effectuer des dosages plasmatiques pour les médicaments à index thérapeutique étroit. 526 J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 Tableau 2B Adaptation posologique des antibiotiques en cas de diurèse conservée. Ce tableau présente les résultats pour une clairance rénale de la créatinine résiduelle de 50 mL/mn 5.5. Étude pharmacocinétique complète Il est certain que la façon la plus précise de procéder est d’effectuer une analyse pharmacocinétique exhaustive en effectuant des dosages répétés dans le sang et dans l’ultrafiltrat, puis de modéliser la cinétique du produit à l’aide de logiciels spécialisés. Cette analyse nécessite une connaissance particulièrement pointue de la pharmacocinétique et n’est donc réservée qu’à des centres spécialisés ou requiert de travailler en collaboration étroite avec un service de pharmacologie clinique. 5.6. Faut-il modifier la dose unitaire ou l’intervalle entre chaque injection lors de l’introduction d’une EERC ? Selon le médicament, il peut être plus approprié de modifier l’intervalle ou la dose de chaque injection. Concernant les aminosides, par exemple, les effets bactéricides sont cor- rélés avec le pic de concentration (antibiotique concentration dépendant). Les effets toxiques sont eux corrélés aux taux résiduels, c’est-à-dire à la concentration plasmatique précédent la nouvelle injection. Chez les patients anuriques non hémofiltrés, seules de petites doses qui conduisent à des pics modestes peuvent être utilisées pour éviter les effets toxiques. Si le patient bénéficie d’une EERC, il vaut mieux conserver le même intervalle d’injection et augmenter les doses unitaires afin d’avoir des pics plasmatiques plus élevés et donc plus bactéricides. Au contraire, l’efficacité d’autres antibiotiques est corrélée au temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique reste supérieure à la CMI (antibiotiques temps–dépendant telles que les bêtalactamines), alors que certains effets toxiques peuvent apparaître au cours de pics plasmatiques élevés. Il paraît donc plus logique avec ces médicaments de diminuer l’intervalle d’injection plutôt que d’augmenter les doses unitaires. J. Levraut, J.-C. Orban / Réanimation 14 (2005) 519–527 6. Conclusion L’adaptation de la posologie des antibiotiques chez un patient en hémofiltration continue nécessite une connaissance pharmacocinétique minimale des molécules concernées. Certains calculs simples permettent le plus souvent d’estimer l’effet d’une EERC sur la pharmacocinétique d’un antibiotique. Le plus exact consiste à évaluer la part de la clairance du médicament par l’EERC dans la clairance sanguine totale. Il est cependant nécessaire de vérifier ces estimations par des dosages pharmacologiques, au moins pour les molécules à index thérapeutique étroit. Références [1] Kronofol NO, Lau AH, Barakat MM. Aminoglycoside binding to polyacrylonitrile hemofilter during continuous hemofiltration. Trans ASAIO 1987;33:300–3. [2] Böhler J, Donauer J, Keller F. Pharmakokinetic principles during continuous renal replacement therapy: drugs and dosage. Kidney Int 1999;72:S24–8. [3] Golper TA, Marx MA. Drug dosing adjustments during continuous renal replacement therapies. Kidney Int 1998;66:S165–8. [4] Forni LG, Hilton PJ. Continuous hemofiltration in the treatment of acute renal failure. N Engl J Med 1997;336:1303–9. [5] Schetz M, Ferdinande P, Van den Berghe G, Verwaest C, Lauwers P. Pharmakokinetics of continuous renal replacement therapy. Intensive Care Med 1995;21:612–20. [6] Golper TA. Drug removal during continuous renal replacement therapies. Dial Transplant 1993;22:185–8. 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