Cancer du sein et génétique

Cancer du sein et
l’approche génétique
Jocelyne Chiquette
12 janvier 2011
Préambule
• L’oncogénétique est
un domaine en
évolution constante et
il est exigeant de se
tenir à jour .
• L’évaluation du risque
est dépendante d’une
histoire familiale bien
faite et de modèles de
risque imparfaits.
Gènes et cancer
• Tous les cancers peuvent
être considérés comme
génétiques puisqu’ils
originent de
changements accumulés
ou mutations acquises
dans les gènes de
protection anticancer que
nous avons tous dans
nos diverses cellules.
www.genetics.edu.au
BRCA_____ _ _
www.genetics.edu.au
SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE AU CANCER DU SEIN
• Le cancer du sein tend à se retrouver
chez des familles; la maladie est
approximativement deux fois plus
fréquente chez les apparentées de premier
degré que chez les femmes de la
population générale.
• Le taux plus élevé de cancer du sein chez
les jumelles monozygotes ou dans la
fratrie suggère que des variations
génétiques, plutôt que le style de vie ou
les facteurs environmentaux soient
responsables de la plupart des histoires
familiales.
Pharoah PDP et al. 2008 NEJM 358:2796-2803
CUMULATIVE INCIDENCE OF BREAST CANCER FOR
WOMEN WITH A FAMILY HISTORY
Cumulative incidence of breast cancer (%)
# affected first-degree
relatives
up to age 50
up to age 80
None
1.3 %
7.3 %
One
2.5 %
12.0 %
Two
5.2 %
18.9 %
Probability that women who are free from cancer at age 40 will develop the
disease, according to the number of affected relatives
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2001 358:1389-1399
Penetrance to age 70 years of breast and ovarian cancer by numbers of affected relatives.
Metcalfe K et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2010;102:18741878
© The Author 2010. Published by Oxford University Press.
Risque de cancer du sein
fille 40 ans +mère avec cancer bilatéral 50 ans
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009 Jan; 18(1): 230-4
Cancer du sein
5-10%
g¸nes connus
familial
sporadique
20-30%
60-75%
BREAST CANCER SUSCEPTIBILITY
GENES
Familial breast cancers
Other unknown
susceptibility genes
(polygenic model)
All breast cancers
Other unknown
susceptibility genes
(polygenic model)
Susceptibility genes
BREAST CANCER SUSCEPTIBILITY GENES
TP53
Relative Risk
PTEN
10
CDH-1
LKB1
2
1.5
BRCA1
Do not exist
BRCA2
Rare high risk(0.6%)
9-10x
BRIP1
ATM
PALB2 CHEK2
Rare moderate risk(0.1%)
2-3x
Common low risk(5-50%)
1.2-1.4x
6q
FGFR2
TOX3
2q
1.1
MAP3K1
3p
5p
8q
LSP1
Too hard to find
0.1%
1%
10%
Minor allele frequency
30%
1p
CASP8
POLYGENIC MODEL OF BREAST CANCER RISK
0,45
0,4
0,35
Population
Cas
DENSITY
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
0,001
0,01
0,1
1
10
100
RISK
Although 12% of the population have a risk of 10% or more of developing
breast cancer by age of 70, about 50% of all breast cancers are diagnosed
in this subpopulation.
By contrast, 50% of the population have a breast cancer risk of 3%
or lower, and this subpopulation accounts for only 12% of all cancers.
Thus cancer risk is concentrated in a relatively small proportion
of the female population
Pharoah, P.D. et al (2002) Nature Genetics 31: 33-56
Risque familial
•
•
•
•
BRCA
Li-Fraumeni, Cowden
Autres gènes
Sans gènes connus …
en 2010
ÉTUDE EN COURS
• IDENTIFICATION ,
ÉVALUATION ET
COMMUNICATION
DES FACTEURS DE
RISQUE DE
CANCER DU SEIN
• PORTEUSES BRCA
Histoire familiale
• Risque augmenté 2x
pour parente 1e degré
avec cancer du sein
avant 50 ans
• Comment évaluer plus
précisément le risque?
Histoire familiale
L’histoire familiale, incluant le
côté paternel et maternel
jusqu’au 3e degré ,
est la clé de:
l
l
l
Une juste évaluation du
risque
Un conseil génétique
efficace
Un suivi médical approprié
SERVICE
D’ONCOGÉNÉTIQUE
• J. Chiquette pour les cas
de cancers sein/ovaires
• R. Laframboise pour les
cancers multiples et autres
syndromes
SERVICE
D’ONCOGÉNÉTIQUE
J.Chiquette:
cancer sein/ovaire
• Évaluation du risque de
mutation
• Évaluation du risque de
cancer sein/ovaire
• Recommandations de
suivi
• Options de diminution du
risque
• Suivi des porteuses
SERVICE
D’ONCOGÉNÉTIQUE
• Toutes ont un conseil
génétique et
• Une évaluation du risque
de mutation, mais toutes
ne sont pas testées
• Toutes ont une évaluation
du risque de cancer et des
• Recommandations de
suivi
Histoire familiale
• 3 générations:
Apparentés du 1e, 2e et 3e degré
• Tout cancer (site primaire)
• Âge au diagnostic du cancer
et au décès
Pedigree
Ca OV à 43
38
48
67
65
CA sein à 48
Ca ovaire à 49 CA à49
69
50
CA ov à 45
3
Ca sein à 71
50
+
Ca sein
38
Ca sein à 35
À 61
2
40
53
2
15
29
21
Flowchart of the management of women who are referred to family history clinics.
Amir E et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2010;102:680-691
© The Author 2010. Published by Oxford University Press.
Modèles de risque
Modèles empiriques
•
•
•
•
Myriad
Manchester
Australien*
Gail
*www.nbocc.org.au/Your risk and breast cancer
Modèles de prédiction de
risque génétique
•
•
•
•
BOADICEA
BRCAPRO
IBIS
Autres…
Définition du risque
•
Un risque élevé est habituellement
défini à plus de 10% de chance de
trouver une mutation,
et un risque faible est défini comme
moins de 10% .
•
Un risque à 5 ans* de développer
un cancer du sein de plus de
1.67% est élevé ,
et un faible risque est inférieur à
1.67%.
JNCI
*Les risques se calculent par tranches et à vie .
Indications IRM dépistage
Données probantes
• Porteuses de mutation BRCA ,
• Parente 1e degré d’une personne porteuse BRCA, non testée
• Présentant risque à vie > 20 à 25 % selon des modèles tels BRCAPRO
ou BODICEA
Consensus d’experts
• Radiations à la poitrine entre 10 et 30 ans
• Syndromes génétiques (Li-Fraumeni, Cowden) ou parents du 1e degré
atteints
American Cancer Society
Tests offerts
• Identification d’une mutation familiale:
( chez le plus jeune cas de la famille)
positif: mutation identifiée , porteuse
non-concluant: pas de mutation identifiée
variant : 5 classes (classification)
• Recherche de la mutation familiale
positif: porteuse
négatif: non- porteuse
BRCA1 & BRCA2
VARIANTS
•
•
•
•
5 classes de variants
Pas de tests pour la famille , sauf en recherche
Suivi donné par Myriad
Suivi selon calcul de risque
Modèles
• Ont tous des limites
• Recherche pour les
améliorer
• Intégration des facteurs
de risque personnel
Risque personnel
•
•
•
•
•
•
Hyperplasie canalaire
Néoplasie lobulaire
Radiation en bas âge
Densité mammaire ???
Exposition hormonale
Autres….
PREDICTED CUMULATIVE RISK OF BREAST CANCER FOR UNAFFECTED
BRCA1 MUTATION CARRIERS BY MAMMOGRAPHIC DENSITY
Cumulative risk
50 %
45 %
Density <50%
Density >50%
40 %
35 %
30 %
25 %
20 %
15 %
10 %
5%
0%
35
40
45
Mitchell G et al, Cancer Res 66: 1866, 2006
50
Age
55
60
65
Densité mammaire
•La densité mammaire est grandement prédictive du risque de cancer
du sein dans la population générale (RR: 4-6- fois entre la densité la
+ élevée et la + basse).
•Des facteurs génétiques influençant la densité mammaire peuvent
expliquer entre 5-8% du risque observé chez les apparentées de
premier degré.
•Le risque de cancer du sein
porteuses BRCA1 et BRCA2.
est
associé à la
densité chez les
•La densité mammaire n’est pas plus élevée chez les porteuses
BRCA1 ou BRCA2 , indiquant que les gènes influençant la densité
sont indépendants du statut BRCA1/2.
Prévention
Les facteurs de risque modifiables soit
la consommation d’alcool,
l’exercice et
la prise de poids
influencent le risque de cancer ,
mais le risque familial demeure
tout de même.
Classification pour cancers
familiaux
1. Risque général ou légèrement élevé:
( 95% de population )
•
•
Sans histoire familiale
1e ou 2e degré avec cancer du sein > 50 ans
•
1e ou 2e degré avec cancer du sein >50 ans mais des différents côtés
de la famille
2e degré avec cancer du sein peu importe l’âge
•
Risque à vie 1 sur 14 à 1 sur 8
NBOCC-Australie
World J Surg (2010) 34: 979-986
Classification pour cancers
familiaux
2. Risque modérément élevé:
(< 4% de population )
•
•
ou
apparentés 1e degré avec cancer du sein < 50 ans (sans facteurs de
risque élevé)
apparentés 1e ou 2e degré du même côté de la famille avec cancer du
sein ou ovaire (sans facteurs de risque élevé)
Risque à vie 1 sur 8 à 1 sur 4
NBOCC-Australie
World J Surg (2010) 34: 979-986
Classification pour cancers
familiaux
3. Risque élevé:
( < 1 % de population )
•
ou + apparentés de 1e ou 2e degré du même côté de la famille avec cancer
du sein ou ovaire
•
ou + apparentés 1e ou 2e degré du même côté de la famille avec cancer du
sein ou ovaire incluant au moins 1 des facteurs de risque élevé suivants:
cancer bilatéral,
diagnostic < 40ans ,
cancer ovaire et sein chez la même personne,
cancer du sein chez l’homme.
mutation identifiée dans la famille
•
Risque à vie: 1 sur 4 à 1 sur 2 ou + si mutation identifiée
NBOCC-Australie
World J Surg (2010) 34: 979-986
Indices pour le cancer du sein héréditaire
Edwards et al Advance Nurs Prac 15(5): 34, 2007
• Cancer du sein à un âge plus jeune < 50 ans
• Plusieurs membres ayant des cancers
(surtout sein et ovaire)
• Plusieurs cancers primaires chez un patient
ou un apparenté
• Cancers inhabituels
• Juifs Ashkenazes
Indications de référence
Variables selon les pays et provinces
Changent selon les découvertes
Doivent s’adapter à des situations particulières
Pour les risques 2 et 3
Score familial simplifié
• Calcul simplifié d’un score familial pour
consultation en oncogénétique
• Additionner les points dans une seule
branche (paternelle ou maternelle)
• Des exceptions peuvent être discutées
Score familial simplifié
Situation
Points
Mutation BRCA identifiée dans la famille
5
Cancer du sein femme avant 30 ans
4
Cancer du sein femme 30- 40 ans
3
Cancer du sein femme 40 -50 ans
2
Cancer du sein femme 50- 70 ans
1
Cancer du sein homme
4
Cancer de l ’ovaire
3
5 & + : excellente indication
3et 4 : indication possible
2 et moins : utilité médicale faible
Référence en génétique-2011
• Multiples cas de cancer du sein ou ovaires dans la famille
(surtout < 50 ans) dont 2 au 1e degré
• Cancer diagnostiqué à < 35 ans ( Alberta < 40 ans)
• Cancer triple négatif
• Cancer inflammatoire
• Cancer séreux de l’ovaire?
• Cancer sein et ovaire chez la même personne
• Cancer du sein bilatéral ( surtout si < 50 ans)
• Cancer du sein chez l’homme
• Origine juive ashkenaze
• Mutation familiale identifiée BRCA ou autre
• Autres cancers ou conditions suggestives de maladies
héréditaires: Li-Fraumeni ,Cowden , etc..
SERVICE
D’ONCOGÉNÉTIQUE
R. Laframboise :
cancers multiples et autres
syndromes
• Évaluation du risque de
mutation
• Évaluation de maladies
génétiques
• Pas d’évaluation de risque
de cancer ( BOADICEA)
Syndromes génétiques autres
• Li-Fraumeni (TP53)
• Cowden (PTEN)
• Cancer gastrique diffus héréditaire(CDH1) et cancers lobulaires
•
•
•
•
•
•
Ataxie -télangiectasie (ATM)
Bloom (BLM)
Peutz-Jeghers
Werner
Xeroderma pigmentosum ( risque 20x cancer sein)
HNPCC (Lynch)
seins ??
•
Klinefelter ,chez l’homme (7% risque à vie)
•
Gène CHEK- 2: 2x risque (non testé couramment encore)
Counseling about cancer,K.Schneider
Guide de référence générale en oncogénétique
A) Common
cancers
 t h re e o r m o r e ca n ce r s o f t he sam e ty pe o r r e la te d
t yp e s in cl o se bl o od rel a t ive s o n t he s a m e s id e of th e
family [ e g b re a s t c an ce r, b re as t an d / o r o va ri an c an ce r,
b o w e l ca n ce r , b ow e l a n d /o r u te ri ne ca n ce r , p ros ta t e
ca n ce r, m e la n om a ]
or
 t w o ca n ce rs o f th e s a m e t yp e or r e la t ed t yp e s in clos e
bl o od r e la ti ve s o n the s a m e si de o f t h e family , a t l ea st
o ne d iag no se d be fo r e a g e 50 .
or
 a n imm e di at e r e la ti ve (p a r en t , si b li n g) wi t h o ne o f
t h e comm o n "a d u lt ” ca n ce rs ( e g b re a s t ,
b o w e l)di a g n os ed b e lo w t h e a ge o f 40 .
B) Two or more less common cancers in the same
individual or in c lose blood relatives (eg brain, leukaemia
or sarcoma)
C) Cancer in the context of an associated genetic
syndrome (for example):
 gli o ma i n neu ro fib rom a tos is t yp e 1
 m e la n om a w it h dys p las t ic n a ev i
 r en al ca nc er w it h r e t in a l a n gi o ma t a (V o n Hip p e l
Lind a u )
 bil a t e r a l r e ti no blas t om a
www.g ene t ic s. e d u .au
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