Lymphomes associés à l`infection par le VIH

DOSSIER THÉMATIQUE
Actualités dans le VIH
Lymphomes associés
à l’infection par le VIH
Lymphoma associated with HIV infection
V. Martinez*
D
epuis 1996, date de l’introduction des
trithérapies antirétrovirales, l’incidence
des lymphomes non hodgkiniens (LNH) est
en diminution, alors qu’il semble que l’incidence
des lymphomes hodgkiniens (LH) augmente (1,
2). L’étude française OncoVIH a mis en évidence
que les LNH représentent la première tumeur chez
le patient infecté par le VIH (21,5 %) et les LH la
cinquième (7,6 %) [3].
Les lymphomes des patients infectés par le VIH
doivent être considérés comme des entités à part
entière ayant leurs propres caractéristiques sur le
plan anatomopathologique, physiopathologique,
pronostique et thérapeutique. Trois facteurs principaux sont impliqués dans la lymphomagenèse :
le dysfonctionnement immunitaire, les virus oncogènes (virus d’Epstein-Barr [EBV] et HHV-8) et les
anomalies moléculaires.
* Service de médecine interne et
d’immunologie clinique, Assistance
publique-Hôpitaux de Paris, faculté
Paris-Sud, hôpital Antoine-Béclère,
Clamart.
Lymphomes malins
non hodgkiniens
L’incidence des LNH chez les patients VIH est
estimée entre 120 et 150 cas/­an en France, soit
Tableau I. Classification des lymphomes associés au VIH selon l’OMS.
Lymphomes observés aussi chez le sujet immunocompétent
Lymphome de Burkitt classique
Lymphome de Burkitt à différenciation lymphoplasmacytoïde ou atypique
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphome B de la zone marginale et lymphome du MALT*
Lymphome T pléiomorphe
Maladie de Hodgkin
Lymphomes observés plus spécifiquement chez le sujet infecté par le VIH
Lymphome des séreuses
Lymphome plasmablastique de la bouche
Lymphomes observés aussi dans les autres causes d’immunodépression
Syndrome lymphoprolifératif B
* MALT : Mucosa-Associated Lymphoid Tissue.
180 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011 2,8 cas pour 1 000 personnes par an, c’est-à-dire
un risque 100 fois supérieur à celui de la population
générale. Les taux d’incidence standardisés dans
les dernières études en Suisse et aux États-Unis
varient entre 22,6 (IC95 : 20,8-24,6) et 24,2 (IC95 :
15-37,1) [4, 5]. La diminution actuelle de l’incidence
de ces lymphomes depuis les HAART (highly active
antiretroviral therapy) suggère l’implication de la
restauration immunitaire (6).
Sur le plan anatomopathologique, il n’existe pas
de classification histologique spécifique des LNH
des patients VIH, mais l’Organisation mondiale
de la santé (OMS) les a répartis en 3 catégories
(tableau I). Les LNH associés au VIH sont principalement des LNH agressifs de type B, diffus, à grandes
cellules (de sous-type centroblastique, immunoblastique ou anaplasique) et des lymphomes de Burkitt.
Les entités clinicobiologiques plus rares (< 10 %) sont
représentées par les lymphomes des séreuses, les
LNH plasmablastiques et les lymphoproliférations
similaires à celles observées après transplantation
d’organe de type PTLD (posttransplant lymphoproliferative disorders) [7].
Plusieurs mécanismes physiopathologiques interviennent dans le développement de ces lymphomes
B associés au VIH. Les 3 principaux facteurs impliqués sont :
➤➤ le dysfonctionnement immunitaire (diminution des capacités d’immunosurveillance vis-à-vis
des cellules infectées par l’EBV et de défense antitumorale, qui favorise l’apparition de la lympho­
prolifération) ;
➤➤ les virus oncogènes (EBV et HHV-8) ;
➤➤ les anomalies moléculaires et cytogénétiques
secondaires à l’infection par le VIH (activation polyclonale des lymphocytes B par stimulation antigénique chronique et dérégulation de la production
des cytokines) [8, 9].
Résumé
Depuis 1996, date de l’introduction des trithérapies antirétrovirales, l’incidence des lymphomes non
hodgkiniens (LNH) est en diminution, alors qu’il semble que l’incidence des lymphomes hodgkiniens (LH)
augmente. L’étude française OncoVIH a mis en évidence que les LNH représentent la première tumeur chez
le patient infecté par le VIH (21,5 %) et les LH la cinquième (7,6 %). Trois facteurs principaux sont impliqués
dans la lymphomagenèse : le dysfonctionnement immunitaire, les virus oncogènes (virus d’Epstein-Barr et
HHV-8) et les anomalies moléculaires. La prise en charge des patients infectés par le VIH se rapproche de
celle de la population générale quant au choix de la chimiothérapie, à la durée du traitement et au suivi.
La nécessité d’introduire ou de maintenir un traitement antirétroviral efficace parallèlement à la chimiothérapie tout en prenant en compte les problèmes de toxicité cumulée et d’interactions médicamenteuses
entre la chimiothérapie antitumorale et les antirétroviraux justifie une prise en charge multidisciplinaire
et concertée des ces patients, comme le recommande le rapport Yéni 2010.
Le VIH a un rôle indirect dans la lymphomagenèse,
car il n’infecte pas les cellules tumorales. Ces voies de
lymphomagenèse ne sont pas exclusives et peuvent
se combiner. Les lymphomes associés au VIH étant
très hétérogènes, la part de ces mécanismes varie en
fonction du degré d’immunodépression et du type
histologique du lymphome.
Au cours de l’infection par le VIH, le génome de
l’EBV est retrouvé dans 30 à 70 % des cellules
tumorales de LNH. Sa mise en évidence dans les
ganglions des hyperplasies folliculaires du VIH
précédant un LNH et son caractère clonal dans
les cellules tumorales montrent que l’infection par
l’EBV précède la prolifération lymphomateuse et
plaident en faveur du rôle pathogénique de celuici. L’EBV exprime des protéines virales oncogènes,
dont LMP-1, exprimé à la surface des cellules infectées, qui induit, via le facteur de transcription NF-κ
B, l’expression de gènes intracellulaires qui ont
pour effet de stimuler la prolifération et d’inhiber
l’apoptose. LMP-1 est exprimé dans les latences de
type 2 (observé dans les maladies de Hodgkin liées
à l’EBV) et 3 (celle des lignées lymphoblastoïdes
et des lymphoproliférations des sujets immunodéprimés) ; il n’est en revanche pas exprimé dans la
latence de type 1 (la forme de latence du lymphome
de Burkitt) [8].
Dans 50 à 60 % des cas, le lymphome survient
à un stade évolué, avec un taux de lymphocytes
CD4 inférieur à 200/mm3, et, dans près de 25 %
des cas, chez des patients asymptomatiques ou
présentant une polyadénopathie chronique et
ayant plus de 400 CD4/mm3. Dans 25 % des cas, la
charge virale du VIH est indétectable au diagnostic
du lymphome.
La présentation clinique classique est celle d’une
maladie extraganglionnaire avec des localisations
inhabituelles (cavité buccale, anus et rectum, nez,
peau, testicules et tissus mous).
Sur le plan pronostique, grâce à la trithérapie antirétrovirale, la survie s’est améliorée ces dernières
années, avec des médianes de survie atteignant 3 à
4 ans, proches de celles retrouvées chez les patients
non infectés par le VIH [10]. Les facteurs pronostiques sont bien identifiés : taux de lymphocytes
CD4 bas, charge virale du VIH élevée, âge avancé
et sexe masculin.
Sur le plan thérapeutique, grâce aux HAART, le
traitement est réalisé avec des doses standard
de chimiothérapie, sans augmenter la toxicité.
Le traitement repose sur une polychimiothérapie
de type rituximab (R)-CHOP (vincristine, adriamycine, cyclophosphamide, dexaméthasone tous
les 21 jours, réponse complète à 2 ans de 75 %),
éventuellement à dose densifiée (ACVBP : méthotrexate intrathécal, adriamycine, cyclophosphamide,
vindésine, bléomycine, prednisone, ou CHOP-14,
c’est-à-dire tous les 14 jours) ou selon le protocole EPOCH (étoposide, prednisone, vincristine,
cyclophosphamide et doxorubicine) à doses
adaptées (11-15). Les dernières données publiées
pour le protocole EPOCH montrent un bénéfice
d’une double dose de rituximab (68 % de survie
à 5 ans et 85 % des patients sans progression) en
comparaison au protocole CHOP dans les LNH B
à grandes cellules (16). Les données concernant
l’utilisation du rituximab mettent en évidence un
bénéfice en termes d’efficacité, mais un surrisque
d’infections a été montré dans certaines études
chez les patients très immunodéprimés avec un
taux de lymphocytes CD4 bas (12, 15, 16). Du fait
du mauvais pronostic des lymphomes de Burkitt,
la plupart des équipes utilisent des chimiothérapies dédiées de type COPADM (cyclophosphamide,
vincristine, doxorubicine, prednisone, méthotrexate
intraveineux et intrathécal), avec des résultats identiques dans une cohorte associant des patients
VIH négatifs et positifs (survie à 2 ans : 82 versus
73 % ; taux de rémission complète : 88 versus 84 %)
et d’autant meilleurs que les patients ont un bon
état général ou un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 100/mm3 (10, 17). La prise en charge des
lymphomes cérébraux repose sur une approche
classique associant des corticoïdes à forte dose à
des chimiothérapies comprenant du méthotrexate
ou de la cytarabine à forte dose. La radiothérapie
encéphalique ne se conçoit à faible dose qu’en vue
de la consolidation d’une rémission obtenue par
chimiothérapie.
En pratique, les patients VIH doivent être traités
comme des patients non infectés, pour atteindre
les mêmes courbes de survie, et bénéficier d’un
traitement antirétroviral dont il a été montré qu’il
améliore la survie des patients traités (6, 18).
Mots-clés
Lymphome
VIH
Maladie de Hodgkin
Chimiothérapie
Summary
Since 1996, when HAART was
introduced, the incidence rate
of non-Hodgkin’s lymphomas
has been decreasing while
an increase in the incidence
of Hodgkin’s lymphomas was
observed. The OncoVIH French
study shows that non-Hodgkin’s lymphomas represent
the first tumor (21,5 %) and
Hodgkin’s lymphomas the fifth
(7,6 %) in HIV-infected patients.
Three key factors are involved
in the lymphomagenesis: immunological dysfunction, prooncogenic viruses (Epstein-Barr
virus and HHV-8) and molecular
abnormalities. The care of HIVinfected patients is more and
more similar to that of the
general population regarding
choice of chemotherapy, duration of treatment and followup. The necessity of introducing
or maintaining an effective
antiretroviral treatment while
chemotherapy is being introduced, taking into account
the problems of accumulated
toxicity and drug interactions
between antitumoral chemotherapy and HAART, justifies a
multidisciplinary approach as
recommended in the Yéni 2010
report.
Keywords
Lymphome
HIV
Hodgkin’s disease
Chemotherapy
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011 | 181
DOSSIER THÉMATIQUE
Actualités dans le VIH
Lymphomes associés à l’infection par le VIH
Lymphomes hodgkiniens
L’incidence des lymphomes hodgkiniens est estimée
à environ 50 cas/an et a augmenté ces dernières
années (2). Les taux d’incidence standardisés varient
entre 11,5 et 36,2 dans les dernières études (4, 5). Le
risque relatif de développer un LH pour un patient VIH
par rapport à la population générale varie entre 5 et
25, avec une incidence de 1 cas pour 1 000 personnes
par an. Ce risque augmente quand le taux de lymphocytes CD4 est faible (entre 50 et 99/mm3), indépendamment de la charge virale du VIH. Dans l’étude
de E. Lanoy et al., le risque de développer un LH est
significativement plus élevé au cours des 3 premiers
mois de la mise sous HAART, plus faible entre 4 et 6
mois, avant de s’annuler (19). Ces données plaident
en faveur d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) [19].
Sur le plan anatomopathologique, les 2 types histologiques les plus fréquents, le type à cellularité mixte
et celui à déplétion lymphoïde, sont riches en cellules
de Reed-Sternberg et leur pronostic est défavorable.
Les patients VIH présentent plus fréquemment un
sous-type défavorable, des symptômes B, un stade
avancé de la maladie et une maladie extraganglionnaire (50 % d’atteinte médullaire rendant indispensable la biopsie ostéomédullaire).
Sur le plan physiopathologique, l’EBV joue un
rôle important, avec 80 à 100 % de détection in
situ de l’EBV chez les patients VIH. Les cellules
de Reed-Sternberg infectées par l’EBV expriment
des EBER (ARN codés par l’EBV), EBNA-1, LMP-1
et LMP-2. Comme nous l’avons déjà vu, LMP-1 est
un oncogène viral qui entraîne la production d’une
protéine transmembranaire qui active des voies
de signalisation intracellulaire, ce qui confère à
la cellule une activité proliférative et antiapoptotique. L’immunodépression contribue à la survenue
des LH en inhibant le contrôle des cellules infectées
par l’EBV.
Ces LH ont une localisation initiale souvent extraganglionnaire et disséminée.
Tableau II. Chimiothérapies utilisées dans la maladie de Hodgkin.
ABVD (22)
ABVD
MOPP-ABVD
Standford V
BEACOPP (21)
Effectif
62
31
59
12
Stade III-IV (%)
100
60
71
92
Médiane de CD4 (/mm3)
129
183
238
205
Âge médian (ans)
37
43
38
33
Réponse complète (%)
87
91
81
100
76 (5)
80 (3)
51 (3)
75 (3)
Survie (%, ans)
182 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011 Sur le plan pronostique, les critères utilisés dans la
population générale sont applicables : une maladie
de type “bulky”, l’existence d’un envahissement
médullaire et des LDH élevées. Le pronostic des
patients infectés par le VIH atteints d’un LH évalué
par le score international IPS (combinant sexe,
âge, stade, albumine, anémie, hyperleucocytose
et lymphopénie) est moins bon, car ce sont le plus
souvent des hommes, à un stade avancé et avec
une lymphopénie inférieure à 600/mm3. Les autres
facteurs pronostiques sont la réponse aux anti­
rétroviraux et l’obtention d’une rémission complète
à l’issue de la chimiothérapie (20). La médiane de
survie reste plus faible que celle de la population
générale – de l’ordre de 19 mois – et elle est stable
depuis l’introduction des HAART.
Sur le plan thérapeutique, plusieurs types de polychimiothérapies ont été proposés en association avec
les HAART, mais le traitement optimal n’a pas été
défini : BEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine
et prednisone), protocole Stanford V (doxorubicine,
méclorétamine, étoposide, vincristine, bléomycine,
prednisone) ou ABVD (doxorubicine, bléomycine,
vinblastine, dacarbazine) [21, 22]. Le tableau II
résume les différents types de chimiothérapie en
termes de réponse complète et de taux de survie.
L’ABVD est considéré comme le traitement standard
du LH VIH, avec une survie globale de 76 % à 5 ans
et un profil de toxicité acceptable.
En pratique
Bilan préthérapeutique et diagnostique
Il ne faudra pas oublier :
➤➤ la ponction lombaire pour les LNH ;
➤➤ la biopsie médullaire.
Précautions standard
avec les chimiothérapies
➤➤ Poursuite de la trithérapie antirétrovirale
avec surveillance des interactions médicamenteuses (cytochrome P450), comme le recommande
le rapport Yéni 2010 (tableau III) ;
➤➤ Pas de zidovudine, en raison de la toxicité hématologique cumulée ;
➤➤ Surveillance de la toxicité hépatique, notamment
chez les patients co-infectés par les virus des hépatites ou recevant des traitements hépatotoxiques ;
DOSSIER THÉMATIQUE
Tableau III. Interactions médicamenteuses entre antirétroviraux et chimiothérapie (D’après le rapport Yéni 2010).
Médicaments
antinéoplasiques
Voie métabolique
et d’élimination principale
Effets des antirétroviraux sur les concentrations
des chimiothérapies associées
Antinéoplasiques cytotoxiques
Taxanes
– Docétaxel (Taxotère®)
– Paclitaxel (Taxol®)
Alcaloïdes de la pervenche
– Vincristine (Oncovin®)
– Vinblastine (Velbé®)
– Vinorelbine (Navelbine®)
– Vindésine (Eldésine®)
Ritonavir :
Inhibition importante du métabolisme
et augmentation des concentrations des cytotoxiques
CYP 3A majoritaire
Étoposide, VP16 (Vépéside®)
INNTI :
Diminution modérée des concentrations des cytotoxiques
Conséquence clinique non évaluées
Corticostéroïdes
– Prednisolone
– Méthylprednisolone (Solumédrol®)
– Dexaméthasone
(Endoxan®)
– Cyclophosphamide
– Dacarbazine (Déticène®)
IP sans Ritonavir :
Augmentation modérée des concentrations
des cytotoxiques
Conséquences cliniques non évaluées
Autres CYP :
CYP 2B6, 3A4, 2C
CYP 1A2 > CYP 2E1
CYP 1A2
– Doxorubicine ( Adriamycine)
– Mitoxantrone (Novantrone®)
– Bléomycine
Autre :
(conjugaison, etc…)
– Méthotrexate
– Fluoro-uracile (fluoro-uracile*
et per os capécitabine*)
– Cisplatine
Voie rénale sous forme
inchangée
INNTI et Ritonavir* :
Diminution modérée des concentrations des cytotoxiques
Conséquences cliniques non évaluées
Interaction peu probables
Attention à la toxicité rénale du ténofovir
Anticorps monoclonaux antinéoplasiques
Rituximab
(MabThera®)
Dégradation peptidique
Interactions peu probables
IP : inhibiteur de protéase ; INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.
* L’effet inducteur potentiel du ritonavir sera renforcé lors de l’association à des IP inducteurs (tel tipranavir).
➤➤ Prophylaxie systématique des infections à Pneumocystis jirovecii (à poursuivre au moins 6 mois après
la fin de la chimiothérapie et à adapter classiquement
selon le chiffre de lymphocytes CD4) ;
➤➤ Prophylaxie des herpès virus et des infections
fongiques en cas de récurrences fréquentes antérieures à la chimiothérapie ;
➤➤ Facteurs de croissance hématopoïétiques
(G-CSF), du 6e au 11e jour après la chimiothérapie ;
➤➤ Surveillance de la PCR du cytomégalovirus pour
les chimiothérapies intensives.
Apport du TEP-scan
Dans la population générale, l’intérêt du TEP-scan
est démontré pour les lymphomes dans le bilan
d’extension au diagnostic et pour l’évaluation de la
réponse au traitement. Au cours de l’infection par le
VIH, du fait de l’activation immunitaire permanente,
son interprétation est délicate. Une étude a montré
son intérêt au cours des LNH B à grandes cellules en
tant que valeur prédictive négative sous traitement,
mais des données complémentaires sont nécessaires
pour inclure le TEP-scan dans la prise en charge des
patients infectés par le VIH (16).
Conclusion
La prise en charge des patients infectés par le VIH est
similaire à celle de la population générale. Cependant,
la nécessité d’introduire ou de maintenir un traitement
antirétroviral efficace parallèlement à la chimiothérapie, tout en prenant en compte les problèmes de
toxicité cumulée et d’interactions médicamenteuses
entre la chimiothérapie antitumorale et les antirétroviraux justifie une prise en charge multidisciplinaire
et concertée de ces patients, telles sont les recommandations du rapport Yéni 2010.
■
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des références
bibliographiques
sur le site :
www.edimark.fr
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011 | 183