Exposome - Biologie de l`évolution et médecine

Médecine et exposome
Ariane Giacobino
Médecin, généticienne
Quelques éléments de génétique humaine-diversité
Génome-environnement
Changements environnementaux et adaptation (ou non)
Epigénétique et adaptation
Exposome
Mesures de soi
ADN
James Watson et Francis Crick,
Modèle ADN, 1953
Nature, 23 avril 1953
2000: 1er brouillon du génome humain (codant)
Avril 2003: séquençage à 98% complet (codant et non codant)
2008: 2 génomes individuels totalement séquencés : James Watson, Craig J Venter
Qqes mois après : ♂ Nigérien (NA18507) + ♂ Chinois (Yang H)
2010: ♂ Coréen (AK1) = total de 5 génomes humains totalement séquencés
(codant et non codant)
La « Décennie génomique»
2014
2012
2009
2006
2006
2011
Nature, 2010
Périgord black truffle genome uncovers evolutionary
origins and mechanisms of symbiosis
► Le projet 1’000 génomes
Séquençage génomique complet de1’000 individus,
bases de données publiques
► U.K. Projet 100’000 Génomes : £300 millions pour
une fin prévue en 2017
1 August 2014 12:30 pm
BEIJING GENOMIC INSTITUTE : « THE SEQUENCE FACTORY »
NEWS FEATURE NATURE|2010
► Le « Human Genome Diversity Project »
52 groupes ethniques
Puis.. 127 groupes ethniques
260 génomes de127 populations: 39 Afrique, 23 Amérique (indiens), 27 Asie du centre Sibérie, 49 Asie de l’est, 27 Océanie, 38 Asie du sud, 71 Europe-Asie de l’ouest.
Evolution de la biodiversité humaine
> 60 000 years ago
60 000 years ago
40 000 years ago
30 000 years ago
different colors represent different genotypes
Phalanges doigt
Fragment de fémur
Femme adulte
Os
enfant
Plusieurs mélanges entre les
Néanderthaliens, Dénisoviens et
hommes modernes
Local ancestry assigned along the genome for a South African individual.
Using SNPs from the Illumina 550K platform, we use a principal component-based method to assign different
ancestries to segments of a genome
Howler et al., PNAS, 2011
Henn et al., Hum Mol Genet, 2010
Admixture analysis of worldwide populations and subpopulations.
Each individual is represented by a vertical stacked column of colour-coded admixture proportions that reflects genetic contributions
from putative ancestral populations.
Elhaik, Nat Commun, 2014
Extinction de groupes
Schéma illustrant le rôle de l’extinction de certaines
populations et l’expansion d’autres, qui acquièrent des
particularités.
Mirazon Lahr, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2016
Quintana-Murci, Genome Biology, 2016
Facteurs culturels, environnementaux et génétiques influençant l’évolution
La culture biaise l’évolution aussi via
tendance à l’homophilie culturelle
(appariement avec partenaire de la
même culture!)
Creanza, 2016
Exemples d’évolution-sélection génétique naturelle utile à l’environnement ?
Distribution globale de la mutation de l’anémie falciforme, comparée
à la distribution de la malaria.
L’anémie falciforme protège contre les complications sévères de la
malaria et représente ainsi un avantage évolutif pour les personnes
atteintes.
Fan et al, Science, 2016
Adaptation - lactase
La domestication du bétail en Europe de l’est et Afrique du nord (il y a
~10,000 ans), a apporté une forte sélection sur la capacité à digérer le lait
chez l’adulte: persistance de la lactase (chez l’humain et la plupart des
mammifères, le taux de l’enzyme lactase diminue après sevrage du lait
maternel).
Adaptation - petite taille
Un phénotype adaptatif à la forêt tropicale est la petite taille (pygmé) soit
<150 cm chez l’homme adulte.
Exemple d’adaptation convergente dans les forêts tropicales des
chasseurs-cueilleurs d’Afrique, Asie et Amérique du Sud. Peu de ressources
alimentaires, résistance à la chaleur, ..
Modifications dans les voies GH1-IGF1 dans les populations d’Afrique
centrale et Asie du sud-est.
Adaptation aux toxiques environnementaux
L’Arsenic est toxique mais naturellement présent dans les eaux souterraines
dans différentes régions du globe. En Argentine (San Antonio de los Cobres
(SAC)) a un sol riche en arsenic mais est habité par l’homme depuis ~11,000
ans.
Le métabolisme de l’arsenic implique la méthylation de l’arsenic inorganique
et
acide monomethylarsonic (MMA) puis en dimethylarsinic acid (DMA),
moins toxique. La fraction des métabolites de l’arsenic dans l’urine indique
l’efficacité du métabolisme de la substance (%DMA / %MMA urinaire).
Les habitants de SAC ont une très faible excrétion urinaire de MMA, ce qui
suggère une adaptation locale à l’arsenic. Il s’agit vraisemblablement de
variations régulatrices protectives en amont du gène AS3MT, impliqué dans la
méthylation de l’arsenic. Ces variants sont plus fréquents dans la population
de SAC que dans des régions voisines.
Adaptation aux exposition UV
La variation de couleur de peau est un des exemples les plus
caractéristiques d’adaptation humaine. Au contraire du primate, l’homme
n’a plus de poils, donc la peau est l’interface principale avec le dehors.
L’exposition aux radiations UV a influencé l’évolution de la pigmentation,
avec les pigmentation importantes dans les régions exposées au soleil et les
moins importantes dans les régions moins exposées (maintien de la synthèse
de vitamine D)
Gènes de pigmentation: OCA1-4 (albinisme), OCA2, TYRP1, TYR, SLC24A5, et
SLC45A2 ont été fortement sélectionnés.
Barsh, PLOS Biol, 2003
Génomes: tailles
Gènes: nombres
Génomes: homologies
Human-humain (99.5%)
Human-chimpanzée (98%)
Human-vache(90%)
Human-mouche(60%)
Santé humaine
Phénotypes/maladies
monogéniques
Phénotypes/maladies
« polygéniques »
« complexes »
« multifactorielles »
« hétérogènes »
~ 4’000-6’000 gènes
Le facteur génétique
Génome : 22’000 gènes
- Joue un rôle dans la physiopathologie
- Peut augmenter/diminuer le risque de..
- Est un des facteurs causatifs
Obesité, Diabète type II
Gènes
Maladies auto-immune
Environnement
Maladies psychiatriques
Maladies cardio-vasculaires
…
Cancer
Maladie kystique rénale
Chorée de Huntington
Mucoviscidose
…
Longévité
Maladies infectieuses
Intoxications
..
Environ 5 million de personnes vivaient sur Terre il y a 10,000 and; en 2050, il y en aura
9 milliards.
Toutes ces mutations — environ 100 milliards par génération pour la
population entière — accelèrent le processus d’évolution en offrant du
matériel “brut” sur lequel l’évolution peut travailler. Un petit % peut être
bénéfique !
Alison Mackey/Discover. Source: U.S. Census Bureau
Un scénario communément simulé est celui d’un goulet avec une
population qui diminue drastiquement en nombre avant de se
redévelopper. De nombreuses études suggérent un tel goulet durant la
colonisation des continents Eurasiens, reduisant le nombre de la nouvelle
population fondatrice à moins de 1’000–2’500 individus
Dans un environnement changeant ?
(changements tels qu’induit par l’homme)
Les espèces avec des temps intergénérationnels brefs et une haute
fécondité peuvent montrer des réponses rapides aux environnements
nouveaux. Une réponse évolutive rapide.
Mais pour de nombreux organismes, le temporalité des changements
environnementaux par rapport à l’évolution est grande, ce qui suggère
que les réponses développementales doivent être importantes.
Réponse évolutive ↔ Réponse (plasticité) développementale
Changements environnementaux (comme le climat)
déplacement
Même génotype, même
phénotype, les individus se
déplacent (changement de
distribution des espèces)
adaptation
Changement de génotype
(sélection naturelle), avec
adaptation de la population
au nouvel environnemnt au
fil des générations
ajustement
Plasticité phénotypique sans
changement de génotype
Beldade, Mol Ecol, 2011
Déplacement : exemple
Oiseaux migrateurs et climat
Sans migration communautés
Changements
reproduction
oiseaux résidents: adaptation (ou non) et restructuration des
climatiques..
question
de
température,
de
nourriture,
de
Le 20ème siècle a été le plus chaud depuis le dernier millénaire, avec 0.5° > en
moyenne de plus sur Terre et des phénomènes météo parfois extrêmes
La migration permet à certains oiseaux d’échapper au froid et au manque de
nourriture (hiver). Les points d’arrêt au cour de la migration sont stables en principe.
La luminosité-température et l’horloge interne sont les régulateurs du départ
Exemple d’inadéquation/mismatch liée à un changement environnemental (et
l’oiseau ne connait pas comment les conditions ont ou non changé dans son lieu
d’arrivée)
mismatch
bleu: premiers œufs pondus par un espèce d’oiseaux
rouge 1res éclosions
vert: grande abondance de chenilles
Charmantier, Evol Applic, 2016
Re-distribution et mouvements d’espèces (UK dans ce graphique)
This graph shows the observed latitudinal shifts of the northern range boundaries of species within 4 exemplar taxonomic groups, studied over 25 years in Britain. (A) Spiders (85
species), (B) ground beetles (59 species), (C) butterflies (29 species), and (D) grasshoppers and allies (22 species)
http://www.eea.europa.eu/
The map shows the temporal trend of bird and butterfly CTI for each country. A temporal increase in CTI
directly reflects that the species assemblage of the site is increasingly composed of individuals belonging
to species dependent on higher temperature. The height of a given arrow is proportional to the temporal
trend and its direction corresponds to the sign of the slope (from south to north for positive slopes). The
arrow is opaque if the trend is significant.
http://www.eea.europa.eu/
Acclimatation/adaptation
Les bénéfices individuels de l’acclimation sont maximaux quand
la capacité d’acclimation est exprimée en réponse à un signal
environmental durant le développement.
Epigénétique
Modifications épigénétiques: changements réversibles qui, sans
affecter la séquence ADN, peuvent affecter l’expression des gènes.
Ces changements (qui gouvernent l’expression génique) peuvent être
transmis de cellule à cellule.
Le mieux caractérisé, est la méthylation de
acétylation/phosphorylation des histones, miRNA, ..
l’expression génique …).
l’ADN (autres:
tous affectant
Les modifications épigénétiques peuvent expliquer comment
des facteurs environmentaux peuvent moduler l’expression des gènes
Maladie
Phénotype
(Epiphénotype)
Réponse
adaptative
Organisme
Expression génique
Génome
Environnement
Epigénétique
► Différents moments, différentes marques épigénétiques
T1
T2
ENVIRONNEMENT
in utero – bébé - enfance – adolescence - adulte…
Phénomène dynomique
Une entité ADN ? Un élément en changement permanent ?
Jackson, Ann Hum Biol, 2008
Divergence, sur un même génome
Temps
Auto-divergence !
Epigénome et vieillissement
Abeilles, larves nées « égales »
gelée royale
profil de
methylation
ADN spécifique
ouvrière
nourricière
reines
butineuse
profils de methylation de l’ADN
propres à chaque catégorie
Mise en situation inverse
(changement de rôle forcé)
Nouvelle fonction
Profil de méthylation ADN (cerveau) devenu celui de la fonction adoptée
(la fonction « sociale » agit sur l’épigénome)
Phénotypes distincts pour un même génotype
Si développement durant
saison humide
Si développement durant
saison sèche
Changements hormonaux
liés à la synthèse des
pigments
Différentes stratégies de dissimulation dépendant de la saison (pour
éviter les prédateurs). Aspect « feuille sèche » en été.
Beldade, Mol Ecol, 2011
● Méthylation et vieillissement
Exemple: paires de jumeaux
Différences de méthylation ADN
cohorte de 40 jumeaux âgés de 3 à74 ans
3-year-old
50-year-old
Jaune = méthylation identique
Vert-rouge = méthylation différente
“ Dérive” épigénétique avec le temps…
Plus le temps passe moins les marques de méthylation sont
congruentes entres les jumeaux d’une même paire…
Fraga et al., PNAS, 2005
Modes d’adaptabilité de l’homme - évolution
Changements épigénétiques
Gluckman et al, Lancet, 2009
Génétique
Génétique
Environnement
L’exposome
L'intégration des expositions pour la vie entière.
La totalité des expositions à des facteurs environnementaux (c'est-à-dire non
génétiques) que subit un organisme de sa conception à sa fin de vie en
passant par le développement in utero, complétant l'effet du génome.
Eco-exposome
Endo-exposome
extérieur
intérieur
Exemple de l’asthme
Juarez et al., Int J Environ Res Public Health, 2014
Exposome et société … facteurs à prendre aussi en compte !
Environment type
Examples
Biological response
Health impact
Natural
• Quality of air, water, soil, food
• Chemical contamination
• Inflammation, reactive oxygen
species, protein/DNA adducts,
Chronic diseases including cancer
• Methylation and gene
and diabetes
expression changes
Built
• Quality of workplace and
housing
• Presence of educational
centers, places of worship,
playgrounds
• Access to fresh produce,
commercial businesses, public
transportation, greenery
• Proximity to roadways
• Increased responsiveness to
cortisol and “stressogen” on the
glucocorticoid receptor
• Changes in sex hormone levels
and receptor responses
Stress and chronic health issues
induced by poor living quality,
and lack of resources and social
interaction
Social
• Rates of discrimination,
poverty, crime, violence,
unemployment, gentrification,
de facto segregation
• Access to capital, loans, social
services, law enforcement,
education, and health care
• Increased adrenaline, resting
heart rate, and blood pressure
(vasoconstriction)
• Altered brain function,
structure and plasticity
• Increased pro-inflammatory
cytokine secretion
Psychological effects due to
unsafe settings and turbulent
activities near the home coupled
with a lack of economic and
community support
Policy
• Impacts of state and federal
regulations and laws
• Restrictive city ordinances
• Local rules
• Voting rights
• Housing laws
• Evident corruption
• Voice within town council
Emotional insecurity and feelings
• Changes in concentrations of
of hopelessness due to
neurotransmitters (ie. dopamine, inequality, disenfranchisement
serotonin, GABA)
and lack of political
representation
Smith et al., Environ Mol Mutagen, 2015
Exposome et santé publique
puis exposome et santé individuelle (médecine de précision) ?
Utile de se mesurer soi-même si l’environnement est inadéquat ?
Environment type
Examples
Natural
• Quality of air, water, soil, food
• Chemical contamination
Built
• Quality of workplace and housing
• Presence of educational centers, places of worship, playgrounds
• Access to fresh produce, commercial businesses, public transportation, greenery
• Proximity to roadways
Social
• Rates of discrimination, poverty, crime, violence, unemployment, gentrification, de
facto segregation
• Access to capital, loans, social services, law enforcement, education, and health care
Policy
• Impacts of state and federal regulations and laws
• Restrictive city ordinances
• Local rules
• Voting rights
• Housing laws
• Evident corruption
• Voice within town council
Smith et al., Environ Mol Mutagen, 2015
De même, pour le lien entre développement cognitif de l’enfant et
exposome..
Ruiz Jdel et al., PLoS One, 2016
Environnement : toxiques, alimentation, stress psychologiques, mode de vie ..
EPIGENOME
Durée de vie
Organisme
Information génomique statique
- Nature/type d’exposition ► QUOI ?
- Quelle quantité d’exposition ► COMBIEN ?
- Changements au cours du temps (dynamique) ► QUAND ?
Comment « disséquer » l’exposome ?
► Différents « domaines » ? Basés sur la nature des expositions
Fond génétique
Processus internes au corps
Factors individuels endogènes
+ environnement in utero
Wild, Int J Epidemiol, 2012
Bottom-up exposomique
Définir les exposition environnementales
Mesure des composés chimiques dans l’air, l’eau,..
Top-down exposomique
Découvrir + mesurer
Mesure des exposition individuelles
Considérer le fond génétique!
Epidémiologie
Pleil and Stiegel, Anal Chem, 2013
National Children’s Study (NCS)
100’000 enfants, toutes les régions - USA
Suivi longitudinal: conception…… 21 ans
Buts
Suivre la croissance, le développement, et la santé des enfants à travers
tout le pays
• Quels composés chimiques, quelles combinaisons ? Impact des expositions
précoces ...
• Effet comme fonction des polymorphismes génétiques ?
• Rôle de l’air, eau, alimentation, bruit, dynamique familiale,.…
Expositions directes en utilisant le monitoring personnel/à domicile. Mesure
des polluants dans l’air, l’eau, la nourritures, l’urine, le sang, les cheveux,..
Questionnaires et fichiers de données.
http://www.nationalchildrensstudy.gov
Quid de l’exposome à la préhistoire ?
Ventilation insuffisante dans les grottes et fumée
Il y a 7’000-8’000 ans av JC, traces de plomb correspondant à l’époque
du travail du métal retrouvées aux USA.
Présence aussi dans des sédiments fluviaux de cette époque en
Jordanie.
De l’exposome à la quantification du soi..
En 2011 l’OMS a déclaré que“l’utilisation des technologies mobiles et
sans fil pour soutenir les objectifs de la santé (mHealth) a le potentiel
de transformer l’accès aux soins à travers le monde”
Le concept de Médicine P4
Prédictive
Préventive
Personalisée
Participatoire
Détecteurs digitaux +
Echantillons (sang, urine, salive, selles) chaque 3 mois
→ Opportunités d’action
Gibbs, Nature, 2014
Médecine personnalisée
Principe de mHEATLH (mobile health)
Applications sur le téléphone (160’000 applications de gestion de santé existent)
Mais après les mesures-stockage des données-analyse-action (il faut bien un professionnel !)?
Bhavnani et al., Eur Hart J, 2016
Un exemple
L’ Australian Tobacco, Exercise and Diet Messages (TEXT ME) a organisé un essai
clinique sur 710 malades en ciblant de multiples risques cardio-vasculaires
Patients dans l’étude TEXT ME recevaient 4 messages/semaine durant 6 mois
avec conseils, motivation, ... Messages personnalisés avec le nom du patient, et
des données précises (p ex si fumeur, état cardiaque,..)
Chow et al., Heart Lung Circ, 2016
App Limitation
●Need to own a smartphone and have sufficient Wi-Fi data plan.
●Most apps not yet peer reviewed by appropriately trained professionals.
●May not work for users with certain disabilities (visual or hearing impaired) or those
with insufficient intellectual capabilities.
●Smartphone needs to be present during activity (bulky, inconvenient, sweat/water,
and extremes of weather may result in smartphone failure).
●Technical problems and app malfunctions.
●Most physical activity apps are not developed on the basis of evidence-based
strategies or on established behavior change theories.
●Smartphone sensors may not be as accurate as other stand-alone sensor devices.
●Some apps do not sync with other health and fitness apps and devices.
●Lack of advice on hydration and when not to exercise (illness/fever, environmental
extremes).
●Apps require users to actively engage with it to benefit.
●Adults currently at retirement age or older may be less likely to adopt such
technology because they are less familiar with smartphone technology.
Higgins, Am J Med, 2016
Santé mentale « connectée » (téléphone)
Pour stress, anxiété, dépression
Une étude sur 6 semaines, avec une application myCompass
Application interactive, avec modules en ligne de type thérapie
comportementale
Amélioration des scores pour stress, dépression, anxiété
Harrison et al., J Mental Health, 2011
Ce pour quoi les téléphones mobiles (mHEALTH) sont le plus utilisés
Enquête sur publications
(A) type of disease, (B) types of users, (C) type of feedback, (D) type of
communication, and (E) usefulness of cellular phone-based medical
informatics for healthcare.
Kim et al., Telemed J E Health 2014
A réfléchir ...
Sécurité des données …
?
Expiration (air exhalé)
Expiromique
non invasive, quantité sans limites !
« Breath-print » (+ marqueurs pulmonaires, c-v, métaboliques, cancer ..)
Topol, Cell, 2014
Intégration de l’exposome à la quantification du soi
Topol, Cell, 2014
Qu’en pensez-vous ?
Que mesurez vous de vous-même ?
Exposome et équité ?
Entre environnement et santé
-pollution urbaine (lieux de vie)
-expositions professionnelles
-niveau socio-économique ?
-…
Exposome et .. limites de la vie
Il existe des « extrémophiles », procaryotes, capables de vivre dans des extrêmes
de temperature, pH, salinité (NaCl) et pression.
LUCA
Extrémophiles (la plupart sont des Archées)
Thermophiles
Halophile (environnements salins)
Méthanogènes (utilisent CO2 et produisent méthane)
..
Pourrions nous devenir (évolution-adaptation) des extrémophiles ?
Conséquences possibles d’un changement majeur rendant l’environnement
«extrême»
Winglfield, Current Zool, 2011
Développer un projet exposomique, que proposeriez vous ?
% de morts par maladies chroniques et causes
(2010, OMS).. ~50% non définies