IRIHE_PFenichel - MSHS Sud-Est

Environment and ChrOnic Diseases
Pr. Patrick Fénichel (M.D., Ph.D.)
Endocrinology, Diabetology and Reproduction
Hospital Archet 2 /C3M Inserm
Pr. Albert Tran (M.D., Ph.D.)
Hepatology
Hospital Archet 2 / C3M Inserm
FHU project
Pr. Thierry Passeron (M.D., Ph.D.)
Dermatology
Hospital Archet 2 : C3M Inserm
Historique:
du projet FHU ECOD au projet IDEX UCA JEDI Institut de Recherche Intégré en Santé et Environnement
Les bases conceptuelles
La transition épidémiologique
Causes génétiques et causes environnementales des pathologies chroniques
Le concept DOHAD (Developmental Origin of Human Adult Diseases)
Interactions Gène/Environnement: l’épigénétique
L’Exposome
Le FHU ECOD (Environment and Chronic Dideases):
présentation
la cohorte prospective d’exposome HERACLES
Les principales thématiques de recherche fondamentale
Innovation et Valorisation
L’enseignement et la formation
Vers la constitution d’un Institut de Recherche Intégrée en Santé et Environnement (IRIHE)
Périmètre
Environnement, Santé, Citoyens
Pistes transdisciplinaires
Insertion dans le paysage territorial
Chronic diseases: the epidemiological transition
an increasing major public health concern
• Obesity 30% of the adult US population
• Diabetes 180 millions over the world
• Attention Deficit Hyperactivity Syndrome
(ADHD) 5% of children
• Hormone-dependent cancers
Breast cancer 1 out of 9 women
Prostate cancer 1.1 million new cases in 2012
Testicular germ cell cancer 2% increase/year
Diabète de type 2: une pandémie galopante
2000 previsions de l’OMS pour 2030
330 millions T2D
2013 estimation par IDF
380 millions
8% prevalence
USA 9.4%
France 5.4%
Coût médical et coût indirect
$ 245 billion
$ 15 billion
Coût individuel
€ 9800 year
€ 5400 year
in Chevalier & Fénichel , Diabetes Metab 2014
Académie des Sciences – 29-11-2016
Patrick Fénichel – PEEs et DT2
Nouveaux facteurs de risque de DT2
Microbiote
Génétique
Sedentarité
Suralimentation
Polluants chimiques
(PEEs)
Environnement
foetal
Vieillissement
Académie des Sciences – 29-11-2016
Patrick Fénichel – PEEs et DT2
Jeon et al. J Diabetes Investig 2015.
L’exposition à des polluants chimiques perturbateurs endocriniens
est-elle impliquée dans la progression explosive de l’obésité et du
diabète de type 2 ?
-
Arguments expérimentaux
in vivo
in vitro
mécanismes épigénétiques
•
Etudes épidémiologiques humaines
Expositions accidentelles
Etudes transversales de population
Etudes prospectives, longitudinales
Nurse Health Study Sun, Env Health Persp , 2014
Académie des Sciences – 29-11-2016
Patrick Fénichel – PEEs et DT2
Perturbateurs endocriniens environnementaux (PEEs):
de nouveaux diabétogènes?
Polluants organiques persistants (POPs)
Polluants non persistants
-
- Bisphenol A (BPA)
- Phtalates
- Tributyltin (TBT)
Dioxins
Furans
PCBs polychlorinated bisphenyls
OCPs organochlorine pesticides
(DTT, Transnonachlor…)
- Perfluorés (PFOS, PFOA)
Imperméabilisants , antitâche
- Perbromés (PBDE)
Retardateurs de flamme
Académie des Sciences – 29-11-2016
Patrick Fénichel – PEEs et DT2
- Métaux lourds
Arsenic, cadmium,
mercure
D’après Neel, Diabetes, 2011
Origine développementale des pathologies chroniques adultes DOHAD
David Barker, Lancet 1989
Nutrition inadaptée
Hypotrophie fœtale obésité, syndrome métabolique, DT2
Stress
pathologies cardio-vasculaires
Hyperglycémie maternelle
Toxiques environnementaux
Académie des Sciences – 29-11-2016
Patrick Fénichel – PEEs et DT2
Epigénétique et environnement
methylation des sites CPGs des promoteurs des gènes cibles
EDCs
Fetal BPA exposure in rats results in glucokinase gene promoter hypermethylation which contributes in insulin resistance in
adulthood Ma et al. Diabetologia 2013
Académie des Sciences – 29-11-2016
Patrick Fénichel – PEEs et DT2
Fetal exposure and adult obesity programming
Burgio et al. Mol Biol Rep 2014
L’exposome
L’exposome comprend l’ensemble des expositions environnementales auxquelles un individu est soumis depuis sa
conception jusqu’à sa mort.
Ce concept cherche à mettre en évidence et mieux comprendre les relations entre un organisme vivant et son
environnement et le développement potentiel des pathologies humaines chroniques
Wild C. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers 2005 Complementing the genome with an « exposome »: the
outstanding challenge of environmental exposure measurement in molecular epidemiology.
Gayle DeBord et al. Am. J. Epidemiol. 2016
Les voies d’exposition: aérienne / digestive / cutané
Aérienne: pollution atmosphérique / particules / tabac / polluants chimiques
Digestive : alimentation: diététique déséquilibrée / polluants chimiques / microbiote
Peau: barrière semi-perméable: radiations / polluants / cosmétiques / tabac / /température
The skin ageing exposome Krutman & Passeron J Derm Science 2017
Aérienne: pollution atmosphérique / particules / tabac / polluants chimiques
Digestive : alimentation: diététique déséquilibrée / polluants chimiques / microbiote
Peau: barrière semi-perméable: radiations solaires / polluants / cosmétiques / tabac / /température
The skin ageing exposome Krutman & Passeron J Derm Science 2017
Environment and ChrOnic Diseases
Pr. Patrick Fénichel (M.D., Ph.D.)
Endocrinology, Diabetology and Reproduction
Hospital Archet 2 /C3M Inserm
Pr. Albert Tran (M.D., Ph.D.)
Hepatology
Hospital Archet 2 / C3M Inserm
FHU project
Pr. Thierry Passeron (M.D., Ph.D.)
Dermatology
Hospital Archet 2 : C3M Inserm
ECOD program
Nutrition
Endocrine disrupting chemicals (EEDs)
Pathogens (microbiota)
Physical agents (radiations)
Axis 1
Nutrition, Growth &
Development
Repro-developmental,
Neuro-developmental
diseases
dysimmunity
Axis 2
Obesity / Insulin-resistance
Metabolic syndrome
Type 2 Diabetes
NAFLD
Low grade inflammation
Inflammatoy bowel diseases
Axis 3
Cancer/metabolism
breast, prostate
testes,
liver, colon
melanomas
hemopathies
liposarcomas
Axis 4
Host/Pathogens
Bacterial toxins
oncogenic HPV
Leshmania
Gut microbiota
Skin ageing
Clinical research teams
C1
C2
C3
C4
C5
C6 C11
C7 C12
C8
C9
C10
C19
C20
C13
C14
C15
CAL
Pasteur
Archet
Lenval
C16
C17
C18
C1- Fénichel
Endocrinology / Diabetology / Reproduction
C2- Tran
Hepatology
C3- Passeron
Dermatology
C4- Piche
Gastro-enterology
C5- Legros
Malignant haematology
C6- Pradier
Public Health Department
C7- Michiels
Pathology
C8- Marty
Parasitology
C9- Ruimy
Microbiology
C10- Giordanengo Virology
C11- Delotte
Mother & child
C12- Lacour
Pediatric dermatology
C13- Pedeutour Solid tumor
C14- Amiel
Urology
C15- Gibelin
Cardiology
C16- Caci
C17- Wagner
C 18- Chami
Pedopsychiatry
Pediatric Endocrinology
Pediatric medicine
C19 Ferrero
Medical Oncology
C20- Barranger Breast cancer surgery
Basic research teams
R1 R4
R2 R5
R3 R6
R1bis
R7 R8
R9 R10
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
C10
R15
C13
C14
IRCAN
C10
C11
C12
CAL
C3M
IBV
R8 R12
R9 R13
R10 R14
R11
Archet
C15
C16
R16
Lenval
IPMC
R17
ISA INRA
17 teams A or A+ AERES
17/21
Pasteur
R1- Tanti
Cellular and molecular pathophysiology of obesity
R1 bis Bost
R2- Tran
Hepatic complications in obesity (NAFLD)
R3- Ricci
Metabolic control of cell death
R4- Auberger
Cell deaths, differentiation, inflammation and cancer
R5- Lemichez
Microbial toxins in host pathogens interaction
R6- Trabucchi
miRNA-155 biogenesis and function in macrophages
R7- Passeron/Rocchi Pigmentation and melanoma
R8 –Ballotti
Biology and pathologies of melanocytes
R9 Tartare-Deckert/Deckert Microenvironment, Signaling and Cancer
R10- Verhasselt
Immunitary tolerance
R11- Dani
Stem cells and Differentiation
R12 Amri
Cellular and molecular regulation of fat mass
R13- Collombat Diabetes genetics
R14- Leopold
The genetics and physiology of growth in drosophilia
R15- Hueber
Death receptors signaling and cancer therapy
R16- Rochet
Bioingenery and osteo-articular physiopathology
R17- Delaunay
Circadian system biology
R18- Pagès
Angiogenesis/hypoxia and cancer metabolism
R19- Nahon
R20 – HonoréR21- Rahmani
Genomics and evolution in neuroendocrinology
Cellular & molecular toxicology of xenobiotics
Health Environment RivierA Cohort Lifetime Exposome Survey (HERACLES)
Construire une large cohorte prospective longitudinale sur une longue période (15 ans) reliant
l’exposome aux pathologies chroniques étudiées dans ECOD
Priorité à la balance énergétique ( nutrition, comportement alimentaire, excercice physique)
aux polluants chimiques perturbateurs endocriniens et métaboliques , aux agents physiques
(radiations) et aux pathgogènes (microbiote)
Liens avec troubles du développement dont neuro-et reproduction, métaboliques (obésité,
syndrome métabolique diabète, NAFLD, cancers hormono-dépendant , effets des radiations et
des polluants sur le vieillissement de la peau
Evaluation des facteurs de risque d’exposition, interactions environnement /génétique/ facteurs
d e susceptibilité
Recherche de marqueurs précoces dont épigénétiques et/ou d ecibles thérapeutiques
Health Environment RivierA Cohort Lifetime Exposome Survey (HERACLES)
Participants
couple accouchant à la maternité du CHU
mére/pére et fœtus/enfant
jeune adulte entre 20 et 40 ans :
recrutement volontaire / dédommagement
n= 1000 dans les 4 premières années
Data et collections CRC Archet 1/an
Questionnaire:
soci-économique, instruction, géolocalisation
expositions professionnelle, domestique, solaire
style de vie, habitus, stress, enquête alimentaire
Examen clinique
Antécédents médicaux personnels et familiaux
Traitements anciens ou en cours
IMC / tour de taille / masse graisseuse
Examen physique
prélèvements pour biobanques
sang / urines / cheveux / féces /salive/ dent de lait,
cordon sang de cordon placenta lait maternel méconium
Atouts
unité de lieu : hôpital de l’Archet
services cliniques dont maternité
laboratoires
Centre de Recherche Clinique
Département de Santé Publique
Expérience des protagonistes
Collaborations interdisciplinaires
Cliniciens
Biologistes
chercheurs
épidémiologistes
Collaborations transdisciplinaires
Dentaire
Staps
géographe
SHS
Data sciences
Collaboration internationale
International study network for clarification
of mother and child physical and mental
halth influence factors and for health prmotion
AXIS 1: Developmental origin of adult diseases (DoHAD)
Nutrition, EDCs, microbiota
Pancreatic beta
cell regeneration
Materno-fetal exposure to
endocrine disruptors
R10,C1,C16
C1,C5,C13,C14,C16
R14,R1,R7,R10,R17
Growth, nutrition
and development
Critical role of Breast-feeding ,
maternal diet on microbiota
R11,C1,C16
R7,C3,C2,C1
Attention deficit with
hyperactivity disorder
and endocrine disruptors
C15,C1,C5,R14
AXIS 2: Nutrition,Metabolic syndrome,
Insulinresistance, low grade Inflammation
Regulation of energy
homeostasis and food
eating disorders
(R16,R1,R2,R14
C1,C2)
Cellular and molecular
regulation of adipose tissue
R8,R9,R1,R2
C1,C2
Pathophysiology
of NAFLD
Mechanisms of type 2 diabetes
and role of adipose tissue
R1,R2,R8,R9
C1,C2
R1,R2,C2,C6,C1,C5
AXIS 3: Cancer and metabolism:
environment and microenvironment
Myeloid malignancies:
Physiopathology
and drug resistances
Metabolic control of cell
death in lymphomas
R3,C4,C6,C5
R4,C4
myeloid malignancies,
bone marrow
microenvironment
and adipocity
Obesity , inflammation
and liposarcomas
R15,C6
R4,R12,R13,C4,C6
Endocrine disruptors
and testicular cancer
C10,R8,R9,C6
Metabolic disruptors
prostate, breast cancer & melanoma
C1,C6,R1
Angiogenesis/hypoxia
and cancer metabolism
R1,C13,C6,C11,C1
AXIS 4: Host / pathogens interactions
Mechanisms of action
of microbial toxins
Genetic characterization of
parasites and human
papilloma viruses
R5,C8
C7,C9,R5
Gut permeability and role
of environmental factors
Regulation of gene
expression by miRNAs
R6,R5,R7,C8
Innate immunity and
inflammation
skin ageing
R17,18, C19, 20
R6,C3,C2,C1
Teaching
To organize conferences , seminars, workshops for translation inside ECOD
To organize a multi- and trans-disciplinary university course in Nice on
Environmental Medicine (DU)
learning sessions and e-learning
to extend to an inter-university national DIU
To participate actively to the IDEX project UCAJEDI Academia 3: creation of a new
Master: Risk Management and Environment: to become an attractive place for
foreign pre-per and post-doctoral students in the field of Health and Environment
To develop a school-based program of youth education, information and
prevention on Health and Environment issues in collaboration with the local
school system and territorial authorities
ECOD network : added values
1
2
synergism
between the
clinical units
translation
between clinicians
and scientists of
3
innovative
therapeutic
CHU Nice
UCA
development
with industrial
Teaching
4
partners of
educational
program
Nice area
for Health and
Environment
UCA IDEXJEDI
5
Actions transdisciplinaires IDEX UCA JEDI
Vers la constitution d’un Institut de Recherche Intégrée en Santé et Environnement (IRIHE)
Périmètre
Environnement, Santé, Citoyens
programme d’éducation / information / prévention
Pistes transdisciplinaires
Odontologie I.Prêcheur/ Cl.Joseph
Motricité humaine Education, sport et Santé LAMAESS F. D’Arripe –Longueville
Bioinsecticides, Environment and Health A.Gallet ISA
Institut de chimie de Nice (polluants , substituts, médicaments)
laboratoire d’Anthropologie et de Psychologie Cognitives et Sociales LAPCOS.
Theorical Ecology and Application to protected Agrosystems: UMR ISA/INRA P.Coquillard
Mathematics UNSA (LJAD) modélisation
Data science IDEX
Géographe (Dept de Santé Publique) (géolocalisation et cancers)
Géoazur: gestion vulnérabilité pollution de l’eau et impacts biologiques
Economie d e la santé
Droit de l’environnement P.Steichen
Insertion dans le paysage territorial
coopération avec
IMREDD (Institut Méditérannéen du risque, de l’Environnement et du Développement Durable)
center of Health, Well-being and Aging,