Thrombose et Cancer

Thrombose et Cancer
Pr MA Sevestre
Médecine Vasculaire, Amiens
13 février 2015
Plan
• Thrombose et Cancer: les indices ou faut il
chercher un cancer en cas de MTEV ?
• Cancer et Thrombose: la mauvaise
fréquentation ou une interdépendance
délétère
• La thrombose au cours du cancer: portrait
robot ou comment la traiter
• Les RCP thrombose et cancer : un
déploiement nécessaire
Faut il rechercher un cancer en
cas de thrombose ?
« Lorsque vous hésitez sur la nature de la
pathologie gastrique, lorsque vous hésitez entre
une gastrique chronique, un ulcère banal ou un
A. TROUSSEAU
(1801-1867)
« De plus, cette phlébite oblitérante
carcinomes gastriques, elle peut
Lect ures in Clinical Medicine 1865
»
HOTEL DIEU
MTEV et Cancer
10% des patients qui présentent une TVP idiopathique
sont porteurs d’un cancer qui sera diagnostiqué dans les 12 mois
Le cancer X par 7 le risque de développer une MTEV
L’incidence annuelle de la MTEV chez les patients présentant un
cancer est de 1 / 250, 0,5 à 1/1000 en dehors du cancer.
Les patients atteints de cancer ont un risque plus important
de récidive de MTEV et d’hémorragie que les patients
sans cancer.
Les patients qui présentent une MTEV au décours
d’un cancer ont un risque de mortalité supérieur à
ceux qui n’ont pas de cancer.
Une question : comment rechercher un
cancer en cas de MTEV idiopathique ?
• Dans la littérature, 2 attitudes possibles :
- Le « screening » systématique et complet
- Une recherche guidée par la clinique, l’anamnèse etc…
Cancer and thrombosis: from molecular mechanisms to clinical
presentationsH. R. BULLER, F. F. VAN DOORMAAL, G. L. VAN SLUIS and P. W. KAMPHUISEN
J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 246–54.
2005
Résultat du screening complet
La prévalence du cancer occulte est entre
2.2% et 12% dans les 2 premières années
après la MTEV.
Avec un screening étendu on peut trouver des
cancers occultes, cependant on ne sait pas si
le pronostic clinique du cancer peut être
favorablement influencé
Screening for occult cancer in patients with acute venous
thromboembolism Manuel Monreal and Javier Trujillo-Santos
Current Opinion in Pulmonary Medicine 2007, 13:368–371
Finalement
Il n’est pas certain que la recherche extensive
d’un cancer dans une MTEV améliore le pronostic
Si un bilan est réalisé, il doit comprendre un TDM
thoraco abdomino pelvien
S’il n’y a pas de signe clinique évocateur, un
bilan peut être proposé si MTEV idiopathique et
âge >50 ans.
D’autres facteurs sont à considérer: sexe masculin,
TVP bilatérale, récidivantes
Au total
Une approche clinique complète
Bilan biologique
Homme : PSA
Femme : Contrôle gynécologique
Radiographie Pulmonaire
Les autres examens : scanner thoraco
abdomino pelvien, coloscopie etc…en fonction
de la clinique
Thrombose et cancer: une
interdépendance délétère
Le cancer est une maladie vasculaire !
Inflammation
Angiogenèse
Facteurs
Patient
Extrinsèques
HYPERCOAGULABILI
TE
Métastases
Facteurs
Elalamy et al Pathol Biol 2008
Procoagulants
Tumeur
D’Asti et al Semin Thromb Hemost 2014; 40: 284-295
D’Asti et al
Semin Thromb Hemost
2014; 40: 284-295
Activation de la coagulation
Prothrombine
Thrombine
Angiogenèse
Chgt forme Perméabilité Prolifération Protéolyse
Rickles et al, CHEST 2003
Angiogénèse
Prothrombine
Thrombine
↑ Angiogenèse
Fragments
Proangiogéniques
Prolifération Migration
↑
Métastases
Rickles et al, CHEST 2003
NETS ET THROMBOSE : Neutrophils Extracellular
Traps
Fuchs et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32(8): 1777-1783
NETS ET THROMBOSE : Neutrophils Extracellular
Traps
En plus de la fibrine et du FW => 3ème support du thrombus
Fuchs et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32(8): 1777-1783
NETS ET CANCER : RELATION PIÉGÉE
Facteur de progression tumorale et de majoration du risque
thrombotique
Demers et al Semin Thromb Hemost 2014; 40: 277-283
Au total
• Grande coopération entre cellule tumorale et
facteurs de coagulation / angiogénèse
• Explication de la thrombose au cours du
cancer?
• La thrombose est un marqueur du cancer
La thrombose au cours du
cancer: portrait robot
Le Cancer se complique de MTEV
Le cancer X par 7 le risque de développer une
MTEV
L’incidence annuelle de la MTEV chez les patients
présentant un cancer est de 1 / 250, 0,5 à 1/1000 en dehors
du cancer.
Les patients atteints de cancer ont un risque plus
important de récidive de MTEV et
d’hémorragie que les patients sans cancer.
Les patients qui présentent une MTEV au
décours d’un cancer ont un risque de
mortalité supérieur à ceux qui n’ont pas de
cancer.
MTEV : 2° cause de mortalité en
cancérologie.
RISK of VTE according to cancer evolution
Rao et al., in Cancer-Associated Thrombosis. (Khorana and Francis, Eds) 2007
Cancer, MTEV , Risque de décès
Levitan N, Medicine 1999
MTEV et cancer
Deux événements associés
Première description de l'association entre MTEV et cancer
par Trousseau en 1865 (Hôtel-Dieu, Paris)1
Cancer
• Une thrombose veineuse (TVP,
EP ou liée à un CVC) survient chez
4 à 20% des patients cancéreux2
• Une TVP ou une EP est retrouvée
à l'autopsie chez 50% des patients
cancéreux décédés3
MTEV
• 20% des patients ayant une TVP
ou une EP ont un cancer actif4
• 4 à 12% des patients ayant
une TVP ou une EP sans cause
apparente ont en fait un cancer
non connu au préalable3
1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique médicale de l ’Hôtel-Dieu de Paris, 3. Paris: Ballière:1865;654–712.
2. Farge et al. Thromb Res 2010;125(Suppl2):S108-S116.
3. Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;16:696-701.
4. Monreal et al. J Thromb Haemost 2006;4:1950-1956.
Caractéristiques des TVP au cours du cancer
• 1. Association de TVP + TVS
• 2. TVP migrantes et récidivantes au niveau superficiel (V
Variqueuses/ Saines).
• 3. TVP à bascule
• 4. TVP survenant dans des territoires inhabituels ; pieds,
cou…
• 5. Association TVP MI + TVP MS
• 6. TVP du MS spontanée
• 7. TVP distales bilatérales
• 8. Absence de facteur déclenchant :
THROMBOSE IDIOPATHIQUE
• 9. Volontiers asymptomatiques
Caractéristiques des TVP au cours du
cancer
• Résistantes au traitement : il faut augmenter
les doses d’héparine de 20% environ souvent
• Récidivantes: craindre une évolutivité
tumorale
• Associées à des CI au traitement (risque
hémorragiques)
Prévalence de cancer en cas de MTEV
Cancer
(n)
(%)
MTEV (2869)
470
20,7
Témoins (5336)
756
5
Le risque de MTEV chez le patient
cancéreux est probablement sous-estimé
• Une TVP ou une EP est retrouvée à l'autopsie chez 50%
des patients cancéreux décédés1
• Un nombre important d'EP sont découvertes de façon fortuite lors de scanners
thoraciques de contrôle pour une autre raison (scanners multibarette)
– Etude rétrospective de 581 patients : 3,4% d'EP de découverte fortuite2
(prévalence plus élevée de cancer en cas d'EP fortuite : 64.7% vs. 35.3%, p<0,05)
– Etude prospective de 385 patients cancéreux : 2,6% d'EP de découverte fortuite3
– Dans 75% des cas de découverte fortuite d'EP, des symptômes évoquant
une EP sont retrouvés4
• La proportion d'ETEV de découverte fortuite chez des patients cancéreux
est importante
– Chez 135 patients ayant un cancer du pancréas, 33,3% des EP, 21,4% des TVP
et 100% des thromboses viscérales ont été découvertes fortuitement5
1. Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;16:696-701. 2. Storto et al. AJR 2005;184:264-7. 3. Sebastian & Paddon. Clin Radiol
2006;61:81-5. 4. O'Connell et al. J Clin Oncol 2008;24:4928-32. 5. Menapace et al. Thromb Haemost 2011;106:371-8.
La MTEV chez les patient cancéreux
est associée à un mauvais pronostic
• La thrombose est la 2ème cause de décès au cours du cancer.1
• Le diagnostic d'un cancer lors d'un épisode de MTEV multiplie par 3
le risque de décès à un an par rapport à des patients cancéreux sans MTEV.2
• La MTEV multiplie par 2 le risque de décès hospitalier chez des patients
cancéreux neutropéniques.3
• La présence d'un cancer multiplie par 3,7 le risque de décès par EP
en postopératoire d'une chirurgie générale par rapport à des patients
non cancéreux subissant le même type de chirurgie.4
• La présence d'un cancer multiplie par 1,8 le risque de décès par EP chez
des patients hospitalisés.5
• Un patient cancéreux hospitalisé sur 7 décède d'une EP.5
1. Khorana et al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4. 2. Sorensen N Engl J Med 2000;343:1846-50. 3. Khorana et al. J Clin Oncol
2006;24:484-90. 4. Kakkar et al. Thromb Haemost 2005;94:867-71. 5. Shen & Pollack. South Med J 1980;73:841-3.
32
Les risques de récidives et d'hémorragies
sont augmentés chez les patients cancéreux traités par
anticoagulants pour MTEV
Etude prospective d'une cohorte de 842 patients ambulatoires ayant un 1er épisode de TVP
(dont 181 patients cancéreux) entre janvier 1986 et décembre 1997
Hazard ratio: 3,2
20
Hémorragies majeures
20,7%
Cancer
10
Pas de cancer
6,8%
0
0 1 2 3 4
181 160
129
661 631
602
5
6 7
92
161
8
9 10 11 12 Temps (mois)
73
64 Cancer
120
115 Pas de cancer
Prandoni et al. Blood 2002;100:3484-8.
Risque cumulé d'hémorragies majeures (%)
Risque cumulé de récidives de MTEV (%)
Récidive de MTEV
Hazard ratio 2,2
20
Cancer
12,4%
10
Pas de cancer
4,9%
0
0 1
181 170
661 636
2
3 4
141
615
5
6
102
170
7
8
9 10 11 12 Temps (mois)
81
68 Cancer
127
124 Pas de cancer
Pourcentage des patients qui développent un cancer dans les
2 mois qui suivent la MTEV en fonction de l’âge
Murchisson JT, B J Cancer 2004
Canthanox : 1° étude HBPM
Multicenter randomized open trial
Inclusion criteria : cancer and objectively confirmed VTE
Exclusion criteria : massive PE, contraindication to anticoagulants, severe renal or hepatic insufficiency, major
surgery planned within 3 months, more than 5 days anticoagulants
Enoxaparin :1.5 mg/kg SC OD 3 months
Warfarin: INR 2 - 3 + Enoxaparin until 2 consecutive INR > 2 followed by warfarin (INR 2-3) 3 months
Warfarin
(n = 75)
Major endpoint
reccurrences
major bleeding
Death
15/71 (21%)
4/71
Enoxaparin
(n = 71)
7/67 (10%)
(6%)
2/67
(3%)
12/71 (17%)
5/67
(7%)
17/75 (23%)
8/71 (11%)
Meyer et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35
P
0.09
0.07
TVP et Cancer : Étude CLOT
(Daltéparine, 6 mois vs Warfarine)
TVP + CANCER , HBPM : 3 à 6 mois : Grade 1 A
7° Consensus ACCP 2004
Étude CLOT. Lee A et coll.
Activité Anti Xa (M1)
N Engl J Med. 2003 Jul 10 ; 349(2) : 146-53
Kovacs MJ, Thromb Haemost 2005.
MTEV et Cancer : LITE Trial
(Tinzaparine , 3 mois vs Warfarine)
HULL RD, Am J Med 2006; 119 : 1062-72
Méta analyse des AOD dans le cancer
AOD et MTEV du cancer ?
• Pas d’AMM ni de recommandations des AOD dans le cancer
• Dans les études AOD, patients avec MTEV et CANCER …
moins graves, stade non connu, pas de traitement adjuvant…
• Trop petits sous-groupes (4 à 5 % )
• Comparaison avec les AVK mais pas avec les HBPM
• Interactions potentielles médicamenteuses avec molécules
sollicitant les voies de CYP 450 et de PgP (vincristine, doxorubicine,
dexaméthasone, etc.)
Effet anti tumoral des HBPM ?
• Pas de preuve pour le moment
• Essais en cours
En prévention primaire, peu
d’indications
• ISTH ASCO
• Myélome multiple
• Cancer du pancréas localement avancé, cancer
pulmonaire métastatique
• Patient avec FdR importants et chimiothérapie
Score de Khorana avant
chimiothérapie
HBPM et Pentasaccharide : AMM en
préventif
Chirurgie
Orthopédie
Chirurgie
Cancer
Médecine
(Cancer)
Lovénox
0,4
10 j
35 j (PTH)
4à5
semaines
6 à 14 j
Fragmine
0,5
10 j
35 j (PTH)
Fraxiparine
0,3
10 j
Innohep
4500
10j
Arixtra
2,5
Chie
Abdominale
12 j
5à9j
+ 24 j (F H)
4 à 5 semaines
4 à 5 semaines
12 et 14 j
6 à 14 j
Guidelines IMWG
• FdR de MTEV ds le MM:
o Individuels
-IMC ≥ 30
-ATCD TEV
-Cathé central ou PM
-affection médicale aiguë
-chirurgie
-Thrombophilie
-EPO
o Liés au myélome
-Hyperviscosité
o Liés aux traitements
-Dexaméthasone à fortes doses
-Doxorubicin
-chimio multiple
≤ 1 FdR: ASPIRINE à faible dose
≥ 2 FdR: HBPM ou AVK (INR 2-3)
Si au moins 1 FdR lié au traitement,
HBPM ou AVK (INR 2-3)
Surveillance
• Plaquettes: en fonction de la chimio et pas de
surveillance sauf en chirurgie
• Anti Xa seulement pour accumulation
EN CAS DE THROMBOPENIE?
Lee et al Blood 2013; 22: 2310-231
Les recommandations
Extraits (page 50) :
Extraits (page 50) – suite- :
Extraits (page 50) – suite- :
Extraits (page 50) – suite- :
Extraits (page 50) – suite- :
Extraits (page 92) :
Extraits (page 92) – suite - :
Étude Carmen :conformité des
prescriptions
Les RCP thrombose et cancer: un
déploiement nécessaire
Les RCP: une nécessité
• Situations en dehors des recos fréquentes
• Optimisation du traitement
• Diminution de la morbi mortalité
• Augmentation des situations cliniques, des
diagnostics, des formes cliniques , des
traitements
L'association MTEV et cancer est coûteuse
et consommatrice de soins1,2
Etude rétrospective de deux cohortes de patients (appariés) initiant une chimiothérapie
pour tumeur solide entre janvier 2004 et décembre 2009 (durée de suivi : un an).2
Patients
avec MTEV*
(n=912)
Patients
sans MTEV*
(n=2736)
Nombre moyen d'hospitalisations / patient
1,38
0,55*
Nombre moyen de jours d'hospitalisation / patient
10,19
3,37*
Coût hospitalier moyen / patient (US$)
21 299
7459*
Coût total moyen / patient (US$)
74 959
41 691*
Coût et consommation
(toute cause)
*p<0,0001 vs. patients avec MTEV
1. Elting et al. Arch Intern Med 2004;164:1653-61. 2. Khorana et al. Clinicoecon Outcomes Res 2013;5:101-8.
MTEV et cancer
Une priorité de santé publique
Une association
• Fréquente
• Grave
– Morbidité et mortalité induite
• Coûteuse et consommatrice de soins
Nécessité d'une prévention efficace et d'un traitement
optimal de la MTEV chez le patient cancéreux
63