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RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE Standards, Options et Recommandations 2006 pour la prise en charge des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale gastro-intestinale Mise à jour Validation du document initial : 1995 Validation de la dernière mise à jour : mars 2006 Membres du groupe de travail Comité de rédaction B.-N. Bui, oncologue médical, Institut Bergonié, Bordeaux (coordonnateur) J.-Y. Blay, oncologue médical, Hôpital Édouard Herriot, Lyon F. Bonichon, médecin nucléaire, Institut Bergonié, Bordeaux S. Bonvalot, chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif A. Chevalier-Place, gynécologue, Centre Oscar Lambret, Lille J.-M. Coindre, pathologiste, Institut Bergonié, Bordeaux M. Delannes, oncologue radiothérapeute, Centre Claudius Regaud, Toulouse A. Le Cesne, oncologue médical, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Morice, chirurgien gynécologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif I. Ray-Coquard, oncologue médical, Centre Léon Bérard, Lyon P. Pautier, oncologue médical, Institut Gustave Roussy, Villejuif C. Le Péchoux, oncologue radiothérapeute, Institut Gustave Roussy, Villejuif E. Stöeckle, chirurgien, Institut Bergonié, Bordeaux S. Taieb, radiologue, Centre Oscar Lambret, Lille Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 2 Contributeurs Date de la relecture : décembre 2005 A. Adenis, oncologue médical, Centre Oscar Lambret, Lille H. Begueret, pathologiste, Hôpital Haut-Lévêque, Pessac C. Bergeron, pédiatre, Centre Léon Bérard, Lyon G. Bertrand, pathologiste, Centre Paul Papin, Angers A. Bertrand-Vasseur, radiothérapeute, Hôtel Dieu, Nantes R. Blondet, chirurgien, Centre Léon Bérard, Lyon E. Bompas, oncologue médical, Centre René Gauducheau, Nantes Saint-Herblain C. Bouvier, pathologiste, Hôpital de la Timone adulte, Marseille F. Collin, pathologiste, Centre Georges-François Leclerc, Dijon T. Conroy, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy J. Cuisenier, chirurgien oncologue, Centre Georges-François Leclerc, Dijon A. Cussac, radiothérapeute, Centre René Gauducheau, Nantes Saint-Herblain C. Delcambre, oncologue médical, Centre François Baclesse, Caen J.-B. Dubois, oncologue radiothérapeute, Centre Val d’Aurelle, Montpellier F. Duffaud, oncologue médical, Hôpital de la Timone, Marseille T. El Hayek, chirurgien, Hôpital Archet, Nice J.-C. Eymard, oncologue médical, Institut Jean Godinot, Reims P. Fargeot, oncologue, Centre Georges-François Leclerc, Dijon J. Fayette, oncologue médical, Hôpital Édouard Herriot, Lyon D. Genet, oncologue médical, CHU, Limoges C. Gennigens, oncologue médical, CHU du Sart Tilman, Liège J.-P. Ghnassia, pathologiste, Centre Paul Strauss, Strasbourg F. Gouin, chirurgien, Hôtel Dieu, Nantes C. Guillemet, oncologue médical, Centre Henri Becquerel, Rouen J.-C. Horiot, oncologue radiothérapeute, Centre Georges-François Leclerc, Dijon N. Isambert, oncologue médical, Centre Georges-François Leclerc, Dijon P. Kerbrat, oncologue médical, Centre Eugène Marquis, Rennes Y. Kirova, oncologue radiothérapeute, Hôpital Henri Mondor, Créteil J.-L. Lagrange, radiothérapeute, Hôpital Henri Mondor, Créteil B. Laguerre, oncologue médical, Centre Eugène Marquis, Rennes C. Lebreton, radiothérapeute, Hôpital Raymond Poincaré, Garches S. Le Mouel, chirurgien, Hôpital Henri Mondor, Créteil C. Lebbe, dermatologue, Hôpital Saint-Louis, Paris J.-P. Lotz, oncologue médical, Hôpital Tenon, Paris P. Maingon, oncologue radiothérapeute, Centre Georges-François Leclerc, Dijon J. Malghem, radiothérapeute, Clinique Saint-Luc, Bruxelles B. Marques, pathologiste, Institut Claudius Regaud, Toulouse P. Martel, chirurgien, Institut Claudius Regaud, Toulouse B. Megy, chirurgien, CHU Caremeau, Nîmes J.-J. Michels, pathologiste, Centre François Baclesse, Caen F. Mishellany, pathologiste, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand A. Moreau, pathologiste, Hôtel Dieu, Nantes P.-M. Pabot du Chatelard, oncologue radiothérapeute, Centre Paul Papin, Angers F. Penault-Llorca, pathologiste, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand F. Pene, radiothérapeute oncologue, Hôpital Tenon, Paris N. Penel, oncologue médical, Centre Oscar Lambret, Lille T. Pignon, oncologue médical, Hôpital de la Timone, Marseille S. Piperno Neumann, oncologue médical, Institut Curie, Paris L. Renard, radiothérapeute, Clinique Saint-Luc, Bruxelles F. Ringeisen, oncologue médical, Hôpital Michallon, Grenoble M. Rios, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy B. Roullet, oncologue radiothérapeute, CHU, Poitiers Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 3 N. Salem, oncologue radiothérapeute, Institut Paoli-Calmettes, Marseille X. Sastre-Garau, pathologiste, Institut Curie, Paris P. Scalliet, radiothérapeute, Clinique Saint-Luc, Bruxelles J. Stines, radiodiagnosticien, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy M.-P. Sunyach, radiothérapeute, Centre Léon Bérard, Lyon M.-J. Terrier-Lacombe, pathologiste, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Terrier, pathologiste, Institut Gustave Roussy, Villejuif P. Thiesse, radiologue, Centre Léon Bérard, Lyon A. Thyss, oncologue médical, Centre Antoine Lacassagne, Nice B. Tomeno, chirurgien, Hôpital Cochin, Paris M. Trassard, pathologiste, Centre René Huguenin, Saint-Cloud P. Troufleau, radiodiagnosticien, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy I. Valo, pathologiste, Centre Paul Papin, Angers O. Verola, pathologiste, Hôpital Saint-Louis, Paris C. Vincent, oncologue radiothérapeute, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand L. Zelek, oncologue médical, Hôpital Henri Mondor, Créteil Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 4 Comité d’organisation des SOR T. Philip, directeur des SOR, pédiatre, FNCLCC, Paris B. Fervers, directeur adjoint des SOR, oncologue médical, FNCLCC, Paris A. Bataillard, coordinatrice des SOR spécialistes, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) L. Bosquet, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) G. Gory-Delabaere, méthodologiste, pharmacien, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) D. Kassab-Chahmi, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) F. Planchamp, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Rousmans, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) C. El Guerche-Seblain, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) E. Luporsi, méthodologiste associé, oncologue médical, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Theobald, méthodologiste associé, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) F. Farsi, référent réseau, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) H. Cazeneuve, chargé de projet, sociologue, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) J. Carretier, responsable des SOR SAVOIR PATIENT, méthodologiste, chargé de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) L. Leichtnam-Dugarin, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) S. Brusco, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) M. Déchelette, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) V. Delavigne, linguiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) S. Guillo, documentaliste scientifique, FNCLCC, Paris (Documentation) A.-G. Guéganic, documentaliste, FNCLCC, Paris (Documentation) H. Borges-Paninho, responsable éditoriale, FNCLCC, Paris (Service éditorial) D. Gouvrit, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Service éditorial) E. Sabatier, secrétaire, FNCLCC, Paris (Service éditorial) L. Pretet, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Service administratif) V. Millot, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 5 Table des matières 1. INTRODUCTION ........................................................................................................................................ 18 2. DIAGNOSTIC DES SARCOMES DES TISSUS MOUS .......................................................................... 20 2.1. Introduction.................................................................................................................................................. 20 2.2. Place de l’imagerie....................................................................................................................................... 20 2.2.1. Apports attendus de l’imagerie ................................................................................................................. 20 2.2.2. Bilan initial ............................................................................................................................................... 20 2.2.2.2. Imagerie par résonnance magnétique (IRM) ................................................................................................... 20 2.2.2.1. Échographie et Doppler couleur...................................................................................................................... 21 2.2.2.3. Tomographie par émission de positons (TEP)................................................................................................. 21 2.2.3. Bilan de l’extension locorégionale et à distance ....................................................................................... 22 2.2.3.1. Au niveau des membres .................................................................................................................................. 22 2.2.3.1.1. Clichés standard ........................................................................................................................................... 22 2.2.3.1.2. Échographie ................................................................................................................................................. 22 2.2.3.1.3. TDM ou IRM ?............................................................................................................................................. 22 2.2.3.2. Autres localisations ......................................................................................................................................... 22 2.2.4. Bilan de l’extension générale .................................................................................................................... 23 2.2.5. Guidage des prélèvements à visée diagnostique ....................................................................................... 23 2.2.6. Conclusion ................................................................................................................................................ 24 2.2.7. Recommandations..................................................................................................................................... 24 2.3. Prélèvements à visée diagnostique............................................................................................................... 24 2.3.1. Introduction............................................................................................................................................... 24 2.3.2. Biopsie chirurgicale versus biopsie percutanée......................................................................................... 25 2.3.3. Biopsie : recommandations techniques..................................................................................................... 25 2.3.3.1. Écueils à éviter ................................................................................................................................................ 25 2.3.3.2. Microbiopsies guidées..................................................................................................................................... 26 2.3.3.3. Biopsie chirurgicale ........................................................................................................................................ 26 2.3.3.3.1. Biopsie incisionnelle .................................................................................................................................... 26 2.3.3.3.2. Biopsie exérèse............................................................................................................................................. 26 2.3.3.4. Recommandations ........................................................................................................................................... 27 2.4. Place de l’histopathologie ............................................................................................................................ 27 2.4.1. Introduction............................................................................................................................................... 27 2.4.2. Objectifs du pathologiste .......................................................................................................................... 27 2.4.3. Diagnostic histopathologique du sarcome................................................................................................. 27 2.4.4. Détermination des facteurs pronostiques histopathologiques et biologiques liés à la tumeur................... 29 2.4.4.1. Objectifs du pathologiste................................................................................................................................. 29 2.4.4.2. Conditions préalables à l’évaluation................................................................................................................ 29 2.4.4.3. Facteurs pour le pronostic locorégional, la survenue de métastases et la survie globale ................................. 29 2.4.5. Classification histogénétique, définition de la ligne de différenciation du sarcome ................................. 29 2.4.6. Compte rendu histopathologique .............................................................................................................. 30 2.4.7. Conclusion ................................................................................................................................................ 31 2.5. Stadification de la maladie........................................................................................................................... 33 2.5.1. Objectifs.................................................................................................................................................... 33 2.5.2. Critères de l’évaluation ............................................................................................................................. 33 2.5.3. Facteurs pronostiques................................................................................................................................ 33 2.5.3.1. Pronostic sur le contrôle locorégional ............................................................................................................. 33 2.5.3.1.1. Âge............................................................................................................................................................... 33 2.5.3.1.2. Sexe.............................................................................................................................................................. 33 2.5.3.1.3. Taille de la tumeur ....................................................................................................................................... 33 2.5.3.1.4. Localisation.................................................................................................................................................. 33 2.5.3.1.5. Grade histologique ....................................................................................................................................... 34 2.5.3.1.6. Type histologique......................................................................................................................................... 34 2.5.3.1.7. Marges chirurgicales .................................................................................................................................... 34 2.5.3.1.8. La réalisation d’une radiothérapie ................................................................................................................ 34 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 6 2.5.3.2. Les facteurs pronostiques pour la survenue de métastases et pour la survie globale ....................................... 35 2.5.3.2.1. Grade histologique ....................................................................................................................................... 35 2.5.3.2.2. Type histologique......................................................................................................................................... 36 2.5.3.2.3. Taille de la tumeur ....................................................................................................................................... 36 2.5.3.2.4. Profondeur.................................................................................................................................................... 36 2.5.3.2.5. Caractère compartimental............................................................................................................................. 39 2.5.3.2.6. Envahissement vasculonerveux et osseux .................................................................................................... 39 2.5.3.2.7. Marqueurs de prolifération........................................................................................................................... 39 2.5.3.2.8. Anomalies génétiques et moléculaires ......................................................................................................... 39 2.5.3.2.9. TEP et pronostic........................................................................................................................................... 40 2.5.3.3 Conclusion ....................................................................................................................................................... 40 2.5.4. Systèmes de staging.................................................................................................................................. 40 2.5.4.1. Système AJCC et UICC .................................................................................................................................. 40 2.5.4.2. Système SSS ................................................................................................................................................... 40 2.5.4.3. Système de Hajdu............................................................................................................................................ 41 2.5.5. Comparaison entre différents systèmes..................................................................................................... 41 2.5.6. Nouvelles propositions de classification................................................................................................... 43 2.5.6.1. Système SIN.................................................................................................................................................... 43 2.5.6.2. Nomogramme pronostique .............................................................................................................................. 43 2.5.7. Conclusion ................................................................................................................................................ 43 3. TRAITEMENT DES SARCOMES DES TISSUS MOUS (STM)............................................................. 45 3.1. Chirurgie ...................................................................................................................................................... 45 3.1.1. Objectifs de la chirurgie............................................................................................................................ 45 3.1.2. Critères d’évaluation................................................................................................................................. 45 3.1.3. Traitement chirurgical de la tumeur.......................................................................................................... 45 3.1.3.1 Introduction...................................................................................................................................................... 45 3.1.3.2 Règles générales de l’exérèse chirurgicale ....................................................................................................... 46 3.1.3.3 Types d’exérèses chirurgicales......................................................................................................................... 47 3.1.3.3.1. Introduction.................................................................................................................................................. 47 3.1.3.3.2. Exérèse large : le standard chirurgical.......................................................................................................... 47 3.1.3.3.3. Exérèse intracapsulaire (effraction tumorale)............................................................................................... 48 3.1.3.3.4. Exérèse marginale (ou énucléation ou biopsie exérèse) ............................................................................... 48 3.1.3.3.5. Exérèse extracompartimentale...................................................................................................................... 48 3.1.3.3.6. Amputations ou désarticulations .................................................................................................................. 48 3.1.3.4. Reconstructions............................................................................................................................................... 49 3.1.3.5. Compte rendu opératoire type ......................................................................................................................... 49 3.1.3.6. Recommandations ........................................................................................................................................... 49 3.1.4. Reprise d’exérèses élargies ....................................................................................................................... 50 3.1.4.1. Données de la littérature.................................................................................................................................. 50 3.1.4.2. Recommandations ........................................................................................................................................... 50 3.1.5. Appréciation de la qualité de la chirurgie ................................................................................................. 51 3.1.5.1 Évaluation des marges chirurgicales par l’anatomopathologiste ...................................................................... 51 3.1.5.2 Résultats obtenus par la chirurgie sur le contrôle local et sur la survie ............................................................ 51 3.1.5.3 Complications .................................................................................................................................................. 52 3.1.5.3.1. Introduction.................................................................................................................................................. 52 3.1.5.3.2. Incidence des complications......................................................................................................................... 52 3.1.5.3.3. Facteurs de risque des complications ........................................................................................................... 52 3.1.5.3.4. Moyens de prévention des complications..................................................................................................... 53 3.1.5.4 Résultats fonctionnels ...................................................................................................................................... 53 3.1.6. Conclusions............................................................................................................................................... 53 3.1.7. Recommandations techniques................................................................................................................... 54 3.2. Radiothérapie externe .................................................................................................................................. 54 3.2.1. Objectifs.................................................................................................................................................... 54 3.2.2. Critères de l’évaluation ............................................................................................................................. 54 3.2.3. Radiothérapie exclusive ............................................................................................................................ 55 3.2.3.1. Données de la littérature.................................................................................................................................. 55 3.2.3.2. Conclusion ...................................................................................................................................................... 55 3.2.4. Radiothérapie adjuvante............................................................................................................................ 55 3.2.4.1. Introduction..................................................................................................................................................... 55 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 7 3.2.4.2. Radiothérapie postopératoire........................................................................................................................... 55 3.2.4.2.1. Introduction.................................................................................................................................................. 56 3.2.4.2.2. Données de la littérature............................................................................................................................... 56 3.2.4.2.3. Analyse des facteurs de récidives locales..................................................................................................... 56 3.2.4.2.4. Analyse en termes de complications ............................................................................................................ 58 3.2.4.2.5. Recommandations techniques ...................................................................................................................... 62 3.2.5. Radiothérapie néoadjuvante...................................................................................................................... 64 3.2.5.1. Introduction..................................................................................................................................................... 64 3.2.5.2. Radiothérapie préopératoire ............................................................................................................................ 64 3.2.5.3. Radiothérapie et chimiothérapie concomitante ............................................................................................... 65 3.2.5.4. Radiothérapie après perfusion de membre isolé .............................................................................................. 65 3.2.5.5. Hyperthermie associée à la radiothérapie........................................................................................................ 65 3.2.5.6. Recommandations techniques ......................................................................................................................... 65 3.2.6. Autres modalités de radiothérapie............................................................................................................. 66 3.2.6.1. Radiothérapie et radiosensibilisants ................................................................................................................ 66 3.2.6.2. Neutronthérapie............................................................................................................................................... 66 3.2.7. Abstention de la radiothérapie ?................................................................................................................ 69 3.2.8. Conclusion ................................................................................................................................................ 69 3.2.9. Recommandations techniques................................................................................................................... 69 3.3. Curiethérapie................................................................................................................................................ 70 3.3.1. Objectifs.................................................................................................................................................... 70 3.3.2. Critères de l’évaluation ............................................................................................................................. 70 3.3.3. Réalisation technique ................................................................................................................................ 70 3.3.4. Curiethérapie adjuvante ............................................................................................................................ 71 3.3.4.1. Curiethérapie seule.......................................................................................................................................... 71 3.3.4.2. Curiethérapie associée à une irradiation externe ............................................................................................. 71 3.3.5. Curiethérapie dans le traitement des récidives .......................................................................................... 74 3.3.6. Conclusions............................................................................................................................................... 74 3.3.7. Recommandations techniques................................................................................................................... 74 3.4. Chimiothérapie............................................................................................................................................. 75 3.4.1. Chimiothérapie néoadjuvante ................................................................................................................... 75 3.4.1.1. Introduction..................................................................................................................................................... 75 3.4.1.2. Objectifs de la chimiothérapie néoadjuvante................................................................................................... 75 3.4.1.3. Quelles sont les cytotoxiques ou les combinaisons de choix en situation néoadjuvante?................................ 75 3.4.1.3.1. Les médicaments et les protocoles actifs...................................................................................................... 75 3.4.1.3.2. Quelle chimiothérapie optimale en situation néoadjuvante ? ....................................................................... 76 3.4.1.4. Modalités : voie intra-artérielle ou intraveineuse ? ......................................................................................... 77 3.4.1.4.1. Introduction.................................................................................................................................................. 77 3.4.1.4.2. Chimiothérapie intra-artérielle ..................................................................................................................... 77 3.4.1.4.3. Chimiothérapie systémique .......................................................................................................................... 78 3.4.1.4.4. Chimiothérapie systémique combinée à une hyperthermie locorégionale.................................................... 79 3.4.1.4.5. Perfusion de membre isolé ........................................................................................................................... 80 3.4.1.4.5.1. Efficacité ................................................................................................................................................... 80 3.4.1.4.5.2. Technique.................................................................................................................................................. 81 3.4.1.4.5.3. Complications ........................................................................................................................................... 82 3.4.1.4.5.3.1. Complications locales............................................................................................................................. 82 3.4.1.4.5.3.2. Complications générales......................................................................................................................... 82 3.4.1.4.5.4. Recommandations ..................................................................................................................................... 82 3.4.1.5. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs inopérables .......................................................... 83 3.4.1.5.1. Qu’est ce qu’une tumeur inopérable ?.......................................................................................................... 83 3.4.1.5.2. Tumeurs des membres.................................................................................................................................. 83 3.4.1.5.3. Tumeur du tronc et de la tête ou du cou ....................................................................................................... 83 3.4.1.6. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs des membres opérables d’emblée de manière carcinologiquement satisfaisante par une chirurgie non conservatrice......................................................................... 83 3.4.1.6.1. Définition d’un sarcome non accessible à un traitement conservateur ......................................................... 83 3.4.1.6.2. Efficacité ...................................................................................................................................................... 83 3.4.1.7. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs des membres opérables d’emblée de manière carcinologiquement satisfaisante par une chirurgie conservatrice................................................................................ 84 3.4.1.8. Conclusions et recommandations .................................................................................................................... 84 3.4.2. Chimiothérapie adjuvante ......................................................................................................................... 85 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 8 3.4.2.1. Objectifs de la chimiothérapie adjuvante ........................................................................................................ 85 3.4.2.2. Critères d’évaluation ....................................................................................................................................... 85 3.4.2.3. Chimiothérapies évaluées................................................................................................................................ 86 3.4.2.3.1. Doxorubicine seule....................................................................................................................................... 86 3.4.2.3.2. Les associations............................................................................................................................................ 86 3.4.2.3.2.1. CYVADIC ................................................................................................................................................ 86 3.4.2.3.2.2. National Cancer Institute (NCI) ................................................................................................................ 86 3.4.2.3.2.3. Mayo Clinic............................................................................................................................................... 86 3.4.2.3.2.4. Intercentre italien....................................................................................................................................... 87 3.4.2.4. Survie globale, survie sans rechute, récidive locorégionale et récidive métastatique...................................... 87 3.4.2.5. Qualité de vie .................................................................................................................................................. 88 3.4.2.5.1. Conservation de la fonction.......................................................................................................................... 88 3.4.2.5.2. Complications locorégionales du traitement ................................................................................................ 89 3.4.2.5.3. Complications générales............................................................................................................................... 89 3.4.2.6. Conclusion ...................................................................................................................................................... 91 3.4.2.7. Recommandations techniques ......................................................................................................................... 91 3.5. Recommandations........................................................................................................................................ 92 4. PRISE EN CHARGE DES SARCOMES RÉTROPÉRITONÉAUX (SRP) ............................................ 93 4.1. Introduction.................................................................................................................................................. 93 4.2. Histoire naturelle et circonstances de découvertes....................................................................................... 93 4.2.1. Incidence................................................................................................................................................... 93 4.2.2. Histoire naturelle....................................................................................................................................... 93 4.2.3. Symptomatologie, diagnostic.................................................................................................................... 93 4.3. Bilan préthérapeutique ................................................................................................................................. 94 4.4. Histopathologie............................................................................................................................................ 95 4.4.1. Types histologiques .................................................................................................................................. 95 4.4.2. Grades histopathologiques ........................................................................................................................ 95 4.5. Facteurs pronostiques................................................................................................................................... 95 4.5.1. Facteurs de le résécabilité ......................................................................................................................... 95 4.5.2. Facteurs pronostiques de la rechute locale................................................................................................ 96 4.5.3. Facteurs pronostiques de rechute métastatiques........................................................................................ 97 4.5.4. Facteurs pronostiques de la survie globale................................................................................................ 97 4.6. Stades de classifications............................................................................................................................... 97 4.7. Traitement des sarcomes rétropéritonéaux................................................................................................. 103 4.7.1. Place de la chirurgie................................................................................................................................ 103 4.7.1.1. Morbidité chirurgicale................................................................................................................................... 103 4.7.1.2. Taux de résection .......................................................................................................................................... 103 4.7.2. Place de la radiothérapie externe............................................................................................................. 103 4.7.2.1. Radiothérapie adjuvante................................................................................................................................ 103 4.7.2.2. Radiothérapie néoadjuvante .......................................................................................................................... 104 4.7.2.3. Recommandations techniques ....................................................................................................................... 104 4.7.2.4. Conclusion .................................................................................................................................................... 104 4.7.3. Place de la chimiothérapie ...................................................................................................................... 105 4.8. Conclusion ................................................................................................................................................. 105 4.9. Recommandations...................................................................................................................................... 105 5. PRISE EN CHARGE DES SARCOMES UTÉRINS (SU) ...................................................................... 106 5.1. Facteurs Pronostiques ................................................................................................................................ 106 5.1.1. Introduction............................................................................................................................................. 106 5.1.2. Facteurs cliniques et histologiques.......................................................................................................... 108 5.1.2.1. Toutes tumeurs .............................................................................................................................................. 108 5.1.2.1.1. Facteurs pronostiques pour la survie globale.............................................................................................. 108 5.1.2.1.2. Facteurs pronostiques pour la survie sans récidive..................................................................................... 111 5.1.2.2. Carcinosarcomes ........................................................................................................................................... 111 5.1.2.2.1. Facteurs pronostiques pour la survie globale.............................................................................................. 111 5.1.2.2.2. Facteurs pronostiques pour la survie sans progression ............................................................................... 112 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 9 5.1.2.3. Leiomyosarcomes ......................................................................................................................................... 115 5.1.2.3.1. Facteurs pronostiques pour la survie globale.............................................................................................. 115 5.1.2.3.2. Facteurs pronostiques pour la survie sans progression ............................................................................... 115 5.1.2.4. Sarcomes du stroma endométrial................................................................................................................... 115 5.1.3. Facteurs biologiques ............................................................................................................................... 118 5.1.3.1. Expression de p53 ......................................................................................................................................... 118 5.1.3.2. Autres marqueurs biologiques....................................................................................................................... 118 5.1.3.3. Analyse de l’ADN : ploïdie et pourcentage de cellules en phase S ............................................................... 118 5.1.4. Conclusion .............................................................................................................................................. 118 5.2. Traitement des sarcomes utérins ................................................................................................................ 119 5.2.1. Place de la chirurgie................................................................................................................................ 119 5.2.1.1. Introduction................................................................................................................................................... 119 5.2.1.2. Diagnostic connu ou suspecté ....................................................................................................................... 119 5.2.1.2.1. Voie d’abord .............................................................................................................................................. 119 5.2.1.2.2. Modalités chirurgicales en cas de tumeur limitée à l’utérus....................................................................... 119 5.2.1.2.3. Chirurgie annexielle ................................................................................................................................... 120 5.2.1.2.4. Omentectomie, lymphadénectomie ............................................................................................................ 120 5.2.1.2.5. Cas particulier des carcinosarcomes........................................................................................................... 120 5.2.1.2.6. Chirurgie des stades avancés ...................................................................................................................... 120 5.2.1.3. Diagnostic méconnu avant l’intervention chirurgicale .................................................................................. 121 5.2.1.4. Cas particulier de la chirurgie des métastases ............................................................................................... 121 5.2.2. Place de la radiothérapie externe............................................................................................................. 121 5.2.2.1. Introduction................................................................................................................................................... 121 5.2.2.2. Radiothérapie postopératoire......................................................................................................................... 121 5.2.2.3. Radiothérapie en situation palliative ............................................................................................................. 122 5.2.2.4. Modalités d’irradiation.................................................................................................................................. 122 5.2.2.4.1. Volumes d’irradiation ................................................................................................................................ 122 5.2.2.4.2. Dose d’irradiation....................................................................................................................................... 122 5.2.2.4.3. Techniques d’irradiation ............................................................................................................................ 122 5.2.2.4.4. Recommandations techniques .................................................................................................................... 123 5.2.2.5. Conclusions................................................................................................................................................... 123 5.2.3. Place de la curiethérapie ......................................................................................................................... 123 5.2.4. Place de la chimiothérapie ...................................................................................................................... 124 5.2.4.1. Introduction................................................................................................................................................... 124 5.2.4.2. Chimiothérapie en phase métastatique .......................................................................................................... 124 5.2.4.3. Chimiothérapie adjuvante ............................................................................................................................. 124 5.2.4.4. Conclusion .................................................................................................................................................... 124 5.3. Recommandations...................................................................................................................................... 126 6. PRISE EN CHARGE DES TUMEURS STROMALES GASTRO-INTESTINALES (GIST)............. 129 6.1. Introduction................................................................................................................................................ 129 6.2. Méthodologie ............................................................................................................................................. 129 6.3. Anatomopathologie et biologie moléculaire .............................................................................................. 130 6.3.1. Critères histologiques de diagnostic........................................................................................................ 130 6.3.2. Facteurs pronostiques des GIST localisées ............................................................................................. 130 6.3.3. Recherche de mutations KIT et PDGFRA : routine ou recherche ?........................................................ 130 6.4. Imagerie en situation localisée ou métastatique - Prise en charge diagnostique des tumeurs de petite taille131 6.4.1. Imagerie pour la stadification des GIST ................................................................................................. 131 6.4.2. Quel suivi après la résection complète (R0) d’une tumeur localisée ?.................................................... 132 6.4.3. Stratégie d’imagerie standard pour des tumeurs évoluées ...................................................................... 133 6.4.3.1. Quels sont les critères morphologiques de réponse ? .................................................................................... 133 6.4.3.2. Fausses progressions : un problème fréquent ................................................................................................ 133 6.4.3.3. Progression sous traitement........................................................................................................................... 134 6.4.3.4. Conclusion .................................................................................................................................................... 134 6.4.3.5. Recommandations ......................................................................................................................................... 134 6.5. Chirurgie des GIST localisées et métastatiques ......................................................................................... 135 6.5.1. Quelle est la chirurgie standard pour les GIST non métastatiques? ........................................................ 135 6.5.1.1. Biopsie .......................................................................................................................................................... 135 6.5.1.2. Étendue de l’exérèse...................................................................................................................................... 135 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 10 6.5.1.3. Marges........................................................................................................................................................... 135 6.5.1.4. Reprises d’exérèses après chirurgie marginale.............................................................................................. 136 6.5.1.5. Lymphadénectomie ....................................................................................................................................... 136 6.5.1.6. Résection versus observation ........................................................................................................................ 136 6.5.2. Traitement néoadjuvant par imatinib ...................................................................................................... 136 6.5.2.1. Tumeurs résécables d’emblée ....................................................................................................................... 136 6.5.2.2. Tumeurs non résécables ................................................................................................................................ 136 6.5.3. Maladie métastatique .............................................................................................................................. 137 6.6. Traitement systémique des GIST avancées................................................................................................ 137 6.6.1. Définition d’une GIST avancée .............................................................................................................. 137 6.6.2. Quand initier le traitement par imatinib pour les GIST avancées ?......................................................... 137 6.6.3. Quelle est la posologie optimale d’imatinib pour les GIST avancées ? .................................................. 138 6.6.4. Durée optimale du traitement par imatinib ............................................................................................. 138 6.6.5. Stratégies après une progression sous traitement par imatinib ? ............................................................. 138 6.6.5.1. Résistance primaire ....................................................................................................................................... 138 6.6.5.2. Résistance secondaire.................................................................................................................................... 138 6.6.6. Traitement adjuvant par imatinib : quand ? ............................................................................................ 139 6.7. Discussion.................................................................................................................................................. 140 7. SURVEILLANCE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS .................................................................. 143 7.1. Introduction................................................................................................................................................ 143 7.2. Sarcomes de haut risque............................................................................................................................. 143 7.3. Sarcomes de bas risque .............................................................................................................................. 143 7.4. Rythme de la surveillance .......................................................................................................................... 144 7.5. Recommandations...................................................................................................................................... 144 ANNEXES ....................................................................................................................................................... 145 ANNEXE 1. COMPTE-RENDU ANATHOMOPATHOLOGIQUE ......................................................... 145 ANNEXE 2. PLACE DE LA TEP-FDG DANS LA PRISE EN CHARGE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS................................................................................................................................................ 147 ANNEXE 3. RÉSULTATS DU PROCESSUS DE RELECTURE.............................................................. 152 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES...................................................................................................... 157 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 11 Table des tableaux Tableau 1. Discordances pour le diagnostic de sarcome1 ...................................................................31 Tableau 2. Classification des lésions bénignes pseudosarcomateuses................................................31 Tableau 3. Anticorps les plus utiles au diagnostic et à la classification d’un sarcome .......................32 Tableau 4. Sarcomes avec translocation spécifique............................................................................32 Tableau 5. Systèmes de grade histologique des critères sélectionnés empiriquement........................37 Tableau 6. Systèmes de grade histologique utilisant des critères sélectionnés objectivement ...........37 Tableau 7. Système de grade histologique de la FNCLCC1 ...............................................................37 Tableau 8. Système de grade histologique du NCI1 ............................................................................38 Tableau 9. Système de grade histologique du Danemark1 ..................................................................38 Tableau 10. Comparaison des grades selon les gradings du NCI et de la FNCLCC1.........................38 Tableau 11. Classification TNM 1978................................................................................................42 Tableau 12. Classification TNM 1997................................................................................................42 Tableau 13. Classification TNM 2002................................................................................................42 Tableau 14. Stades AJCC/UICC.........................................................................................................43 Tableau 15. Efficacité de la chirurgie .................................................................................................52 Tableau 16. Radiothérapie exclusive ..................................................................................................55 Tableau 17. Résultats thérapeutiques : chirurgie et radiothérapie postopératoire...............................59 Tableau 18. Radiothérapie et curiethérapie : études randomisées ......................................................60 Tableau 19. Risque de rechute locale dans les sarcomes de bas grade ...............................................61 Tableau 20. Complications locales .....................................................................................................61 Tableau 21. Radiothérapie préopératoire des sarcomes des membres ................................................67 Tableau 22. Radiothérapie préopératoire versus postopératoire [OSULLIVAN2002].......................67 Tableau 23. Utilisation des neutrons...................................................................................................68 Tableau 24. Curiethérapie adjuvante : études de faisabilité................................................................73 Tableau 25. Curiethérapie adjuvante : essai randomisé ......................................................................73 Tableau 26. Association curiethérapie et radiothérapie externe .........................................................73 Tableau 27. Avantages et inconvénients des traitements néoadjuvants..............................................85 Tableau 28. Chimiothérapie adjuvante des sarcomes des tissus mous : SG et SSR ...........................90 Tableau 29. Chimiothérapie adjuvante des sarcomes des tissus mous : rechutes locorégionale et métastatique ........................................................................................................................................90 Tableau 30. Système à 2 grades : répartition des grades histologiques (sarcomes primitifs seulement) ............................................................................................................................................................98 Tableau 31. Système à 3 grades : répartition des grades histologiques (sarcomes primitifs seulement) ............................................................................................................................................................98 Tableau 32. Système à 4 grades : répartition des grades histologiques (sarcomes primitifs seulement) ............................................................................................................................................................98 Tableau 33. Taux de résection : sarcomes primitifs exclusivement....................................................98 Tableau 34. Progrès thérapeutiques par établissement .......................................................................99 Tableau 35. Facteurs pronostiques prédictifs de la résécabilité (analyse univariée)...........................99 Tableau 36. Facteurs pronostiques indépendants de résécabilité (analyse multivariée) ...................100 Tableau 37. Taux de résections complètes et R0 ..............................................................................100 Tableau 38. Taux de résections respectifs à la chirurgie initiale et à la rechute ...............................100 Tableau 39. Facteurs pronostiques indépendants prédictifs de rechute locale (analyse multivariée) ..........................................................................................................................................................101 Tableau 40. Facteurs pronostiques indépendants prédictifs de rechute métastatique (analyse multivariée).......................................................................................................................................101 Tableau 41. Facteurs pronostiques indépendants prédictifs la survie ...............................................102 Tableau 42. Sarcomes utérins : survie globale à 5 ans1 ....................................................................106 Tableau 43. Carcinosarcomes utérins : survie globale à 5 ans..........................................................107 Tableau 44. Léiomyosarcomes utérins : survie globale à 5 ans........................................................107 Tableau 45. Sarcomes du stroma endométrial utérins : survie globale à 5 ans.................................107 Tableau 46. Facteurs pronostiques pour la survie globale ................................................................110 Tableau 47. Facteurs pronostiques pour la survie sans récidive .......................................................113 Tableau 48. Carcinosarcomes : facteurs pronostiques pour la survie sans récidive..........................113 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 12 Tableau 49. Carcinosarcomes : facteurs pronostiques pour la survie globale...................................114 Tableau 50. Léiomyosarcomes utérins : facteurs pronostiques pour la survie globale .....................116 Tableau 51. Léimyosarcomes utérins : facteurs pronostiques pour la survie sans progression ........116 Tableau 52. Sarcomes du stroma endométrial : facteurs pronostiques pour la survie globale..........117 Tableau 53. Radiothérapie postopératoire dans les sarcomes utérins ...............................................123 Tableau 54. Monochimiothérapie dans les sarcomes utérins............................................................125 Tableau 55. Polychimiothérapie dans les sarcomes utérins ..............................................................125 Tableau 56. Groupes pronostiques1 ..................................................................................................131 Tableau 57. Modalités de surveillance au cours de la première année de traitement par imatinib ...134 Tableau 58. Résultats du processus de relecture en termes d’applicabilité, d’approbation et d’utilisation des recommandations....................................................................................................152 Tableau 59. Principaux commentaires issus de la relecture..............................................................153 Table des figures Figure 1.............................................................................................................................................140 Figure 2.............................................................................................................................................141 Figure 3.............................................................................................................................................142 Figure 4. Réponses des relecteurs aux items du questionnaire de la relecture..................................155 Figure 5. Répartition par spécialité des relecteurs ayant répondu.....................................................156 Figure 6. Répartition par mode d’exercice des relecteurs ayant répondu .........................................156 Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 13 Le programme SOR de recommandations pour la pratique clinique CONTEXTE Le programme « Standards, Options et Recommandations » (SOR) en cancérologie a été initié par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993 et est réalisé en partenariat avec la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de cancérologie des CHRU (FNCCHRU), la Fédération française de cancérologie des CHG (FFCCHG) et depuis 2005, en collaboration avec l’Institut national du cancer. Ce programme comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur actualisation, leur diffusion vers les cliniciens et l’évaluation de leur impact. L’actualisation des recommandations repose sur une veille technologique et scientifique. Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. OBJECTIF L’objectif du programme SOR est d’élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie. Ces recommandations pour la pratique clinique visent à améliorer la qualité de la prise en charge des patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable et actualisée. Les changements organisationnels qui pourraient être nécessaires pour appliquer les recommandations ne sont pas abordés dans les SOR. Ils doivent faire l’objet d’une discussion au niveau locorégional, notamment au sein des réseaux de soins en cancérologie. Les Standards, Options et Recommandations ne concernent pas l’évaluation des stratégies de dépistage. Les considérations médico-économiques ne sont pas abordées dans les SOR. MÉTHODES Méthode d’élaboration et d’actualisation La méthode d’élaboration et d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des meilleures données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d’un groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplines concernées par la prise en charge des patients atteints de cancer. Cette méthode dite « mixte » combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts. Le rapport intégral est revu par des experts indépendants à l’aide d’une grille de lecture basée sur la grille AGREE. Les commentaires sont compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le processus de revue. Méthode de veille technologique et scientifique La méthode de veille scientifique repose sur la recherche systématique des données susceptibles de modifier les recommandations pour la pratique clinique et sur l’avis argumenté des experts. PARTICIPATION DES GROUPES CONCERNÉS L’élaboration des recommandations pour la pratique clinique implique un groupe de travail constitué d’experts praticiens assistés par une équipe méthodologique, ainsi que des contributeurs dans le cadre de la relecture externe. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 14 Les opinions et les préférences des patients ne sont pas actuellement intégrées. Une méthode pour assurer la prise en compte de l’avis des patients est en cours de développement. PUBLICATION ET DIFFUSION DES DOCUMENTS SOR Ces recommandations pour la pratique clinique sont disponibles sous forme : de rapport intégral présentant l’ensemble des références bibliographiques, leur analyse et les conclusions sur lesquelles se basent les recommandations pour la pratique clinique établies ; de rapport abrégé présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique ; d’arbres de décision. Ces outils ont pour objectif de permettre une meilleure diffusion des recommandations pour la pratique clinique, afin d’optimiser leur application. Les SOR sont publiés sous format papier et sont accessibles gratuitement sur Internet (http://www.fnclcc.fr). La liste d’information des SOR permet d’alerter régulièrement sur les documents SOR (http://www.fnclcc.fr/fr/sor/specialiste/liste_de_diffusion.php ). DÉFINITIONS DES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS ET DES NIVEAUX DE PREUVE Une Recommandation est une proposition d’une ou de plusieurs attitudes cliniques pour l’aide à la décision du professionnel de santé, destinée à améliorer la prise en charge du patient atteint de cancer. Lorsque cela est justifié, une des attitudes cliniques proposées peut être d’inclure le patient dans un essai thérapeutique. Les Recommandations sont établies à partir de l’analyse critique des données actuelles de la science, et du jugement argumenté des experts en cancérologie. Il existe deux types de Recommandations : les Standards et les Options. Les Standards, Options et Recommandations Standards : Un Standard correspond à une attitude clinique reconnue à l’unanimité comme l’attitude clinique de référence par les experts. Options : Des Options correspondent à plusieurs attitudes cliniques reconnues comme appropriées par les experts. Une Option peut avoir la préférence des experts. La mise en œuvre des Standards et des Options doit tenir compte du contexte organisationnel de soin, de la situation particulière du patient et de l’expression de ses préférences. Les Standards et les Options sont toujours accompagnés de niveaux de preuve. Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées selon la classification suivante présentée dans le tableau 2 (pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR) [FERVERS1995] [FERVERS2001]. Les niveaux de preuve Niveau A : Il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents. Niveau B : Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l’ensemble. Niveau C : Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l’ensemble. Niveau D : Il n’existe pas de données ou seulement des séries de cas. Accord d’experts : Il n’existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des experts est unanime. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 15 Partenariat scientifique, conflits d’intérêts, propriété intellectuelle, sources de financement, remerciements et responsabilité PARTENARIAT SCIENTIFIQUE Ces recommandations pour la pratique clinique ont été élaborées conjointement par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), le Groupe sarcome français et le Groupe d’étude des tumeurs osseuses (GSF-GETO). CONFLITS D’INTÉRÊTS Les membres du groupe de travail ont effectué une déclaration auprès du comité d’organisation des SOR afin d’identifier les conflits d’intérêts potentiels. PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire des droits d’auteur sur cette œuvre et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l’existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR. SOURCE DE FINANCEMENT Le projet SOR bénéficie d’un soutien financier des Centre régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), du ministère de la Santé et des Solidarités, de la Ligue nationale contre le cancer, de la Fédération hospitalière de France (FHF) et depuis janvier 2005, de l’Institut national du cancer. Le partenariat avec l’industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique, financière ou logistique dans la phase d’élaboration. REMERCIEMENTS Nous remercions les membres du Groupe sarcome français et du Groupe d’étude des tumeurs osseuses (GSF-GETO), les membres de la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD), les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), le ministère de la Santé et des Solidarités, la Ligue nationale contre le cancer, l’Institut national du cancer, la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de cancérologie des CHRU (FNCCHRU) et la Fédération française de cancérologie des CHG (FFCCHG). RESPONSABILITÉS Les RPC-SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 16 CORRESPONDANCE Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac - 75654 Paris cedex 13 Tél. : 01.44.23.04.04 – Fax : 01.44.23.04.17 Site internet : http://www.fnclcc.fr/sor.htm Courriel : [email protected] Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 17 1. Introduction On entend par sarcomes des tissus mous l’ensemble des tumeurs originaires des tissus de soutien non osseux. Cette définition a priori simple cache en fait des difficultés nosologiques : mésothéliomes, sarcomes de Kaposi et sarcomes méningés représentent des entités cliniques et évolutives particulières qui sont étudiées à part ; pour les sarcomes viscéraux, l’organe d’origine peut imprimer des particularités cliniques et évolutives qui sont susceptibles de conduire à des stratégies thérapeutiques différentes ; en revanche, des tumeurs d’origine neuro-ectodermique et non pas mésodermique telles que les schwannomes malins ou neurofibrosarcomes, les neuroépithéliomes ou sarcomes d’Ewing des parties molles restent assimilées à des sarcomes des tissus mous. Il convient aussi de distinguer les sarcomes de l’enfant chez lequel le rhabdomyosarcome embryonnaire domine mais chez qui les sarcomes de type adulte évoluent aussi souvent de manière moins agressive. À côté des sarcomes des tissus mous proprement dits, existent des sarcomes viscéraux qui pour certains constituent des entités spécifiques. Il est ainsi apparu nécessaire d’incorporer dans cette édition des chapitres particuliers pour les sarcomes utérins et pour les tumeurs stromales digestives (GIST). Au-delà de ces considérations nosologiques, les sarcomes posent des problèmes à tous les stades de leur prise en charge. Leur rareté, la diversité des types histologiques, des localisations, l’hétérogénéité du risque évolutif tant sur le plan locorégional que sur celui de la dissémination font de leur diagnostic un des domaines les plus difficiles de l’anatomopathologie, et de leur traitement une entreprise dont toutes les étapes comportent encore des incertitudes et pour laquelle la concertation multidisciplinaire est une nécessité absolue. Les difficultés commencent dès le diagnostic anatomopathologique et se traduisent par des lectures souvent discordantes d’un examinateur à l’autre. Peu d’anatomopathologistes ont une expérience large et exhaustive de ces tumeurs dont la classification est en constant remaniement, d’où l’importance de lectures collégiales, des aides au diagnostic que sont l’immunohistochimie et, depuis peu des techniques de biologie moléculaire. Il faut donc que ces techniques soient rendues possibles par un prélèvement tumoral correct, une cryopréservation systématique et une fixation adéquate du prélèvement. Cela nécessite bien évidemment d’envisager la possibilité d’un sarcome devant une présentation clinique en général non spécifique. Il faut donc rappeler que ce diagnostic doit être évoqué systématiquement pour une tumeur supérieure ou égale à 5 cm de diamètre ou profonde (c’est-à-dire qui ne soit pas sous-cutanée) et, éventuellement, évolutive. Le contrôle de la tumeur primitive et la prévention des rechutes locales dans le lit opératoire et en marge de celui-ci nécessitent d’abord une exérèse chirurgicale complète ; cette exérèse doit avoir pour objectif aussi de préserver la fonction. Ce temps locorégional est d’une importance primordiale, dont dépend aussi le pronostic vital. La stratégie de traitement doit être définie en préalable à l’exérèse, après une imagerie performante de la région atteinte et non pas après l’exérèse ; les traitements complémentaires ne rattrapent pas une mauvaise chirurgie. Les difficultés du traitement local viennent de la difficulté pour chaque cas d’apprécier, au-delà des volumes tumoraux, souvent importants, les volumes de tissus apparemment sains mais susceptibles d’être déjà affectés par une atteinte microscopique de la maladie, de la nécessité de tenir compte des rapports contractés par la tumeur avec les organes de voisinage et aussi de la diversité des sites tumoraux : 50 à 60 % des tumeurs surviennent au niveau des membres, mais toutes les localisations sont possibles ; à cet égard, le site rétropéritonéal exprime des particularités cliniques, évolutives et thérapeutiques telles qu’il mérite d’être individualisé. Le traitement locorégional repose principalement sur l’exérèse chirurgicale et la radiothérapie. Cependant, leur mise en œuvre peut varier selon les présentations cliniques. Enfin, dans les situations pour lesquelles une exérèse conservatrice de la fonction ne peut pas s’envisager d’emblée, la mise en œuvre première d’une chimiothérapie néoadjuvante ou d’une procédure de perfusion isolée de membre par TNF et melphalan associée à une hyperthermie peut se discuter. Ces choix parfois complexes soulignent encore l’absolue nécessité d’une concertation pluridisciplinaire préalable. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 18 Le pronostic vital des sarcomes des tissus mous dépend pour l’essentiel du potentiel de diffusion métastatique de la maladie ; cette diffusion affecte environ 50 % des malades. La première difficulté ici réside dans l’appréciation du risque évolutif, très variable au sein même d’un type histologique donné. La deuxième se situe dans l’efficacité encore limitée de la chimiothérapie, telle qu’elle peut être appréciée dans le traitement des stades avancés de la maladie. La troisième est d’apprécier correctement l’efficacité d’un traitement adjuvant dans des essais thérapeutiques qui se heurtent à l’hétérogénéité tumorale et de la faible fréquence de la maladie Le caractère collégial de la prise en charge des sarcomes est donc une nécessité et ces SOR se veulent en être un instrument. Cet instrument doit être évalué. Un exemple de ce que peut être cette évaluation est fourni par une étude réalisée dans la région Rhône-Alpes qui visait à mesurer l’impact de la première édition sur les pratiques [BUI1995A]. Concernant la prise en charge initiale, seulement 42 % de patients ont bénéficié d’une biopsie diagnostique pré-chirurgicale, alors que la taille moyenne de tumeurs était de 90 mm [RAYCOQUARD2004] Par ailleurs, le type de résection (R0 versus R1 ou R2), le type de chirurgie, la spécialité du chirurgien, le site de prise en charge, la présence d’une concertation multidisciplinaire avant le geste chirurgical, la prise en charge dans le cadre du réseau de soins, et la mise en route d’une radiothérapie conforme aux recommandations ont été trouvés corrélés à la survenue de rechute locale. Le risque de chirurgie R2 (envahissement macroscopique des marges de résection) a été statistiquement plus important pour les patients pris en charge par un chirurgien nonspécialiste de cette pathologie, dans un centre non spécialisé et dont le cas n’a pas été discuté au préalable dans une concertation multidisciplinaire. En revanche, la conformité des traitements complémentaires, discutés en concertation pluridisciplinaire après la chirurgie initiale, atteint 79 %. Cette étude confirme donc l’importance des décisions médicales collégiales prises lors des concertations multidisciplinaires, même si elles sont « coûteuses » en temps et en ressources. Il n’est probablement pas possible d’organiser de telles concertations dans tous les hôpitaux concernés par ces prises en charge des cancers au vu du nombre limité de cas de sarcomes. Il est par contre possible que la prise en charge soit sinon entièrement effectuée, du moins discutée avec un centre de référence expérimenté dans ce type de tumeur. Le modèle scandinave montre qu’une telle centralisation pourrait permettre un traitement conforme aux standards prédéfinis dans la plupart des cas [RYDHOLM1998]. Le modèle montre également que les efforts consentis dans l’application des standards doivent être permanents puisque 20 ans après, 20 % des patients échapperaient encore aux attitudes standards. Cette seconde édition des RPC-SOR pour la prise en charge des sarcomes des tissus mous qui, plus encore que la première, et bien au-delà des rédacteurs, a été une œuvre collective du Groupe sarcome français (GSF), arrive dans un paysage médical différent de celui de la première édition. Les réseaux de cancérologie se sont développés avec une organisation qui permet les concertations, non seulement dans un site donné, mais aussi entre différents sites. Cette organisation doit ainsi permettre une gestion plus adaptée des maladies difficiles, avec des malades plus informés et plus enclins à se soumettre à une organisation complexe de soins délivrés éventuellement dans des sites différents. L’étude de Rhône-Alpes montre qu’une implémentation et une information autour de ces RPC-SOR sera nécessaire et qu’une évaluation régulière est nécessaire pour ajuster leur mise en œuvre. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 19 2. Diagnostic des sarcomes des tissus mous 2.1. Introduction Les sarcomes des tissus mous sont des tumeurs rares (1 000 nouveaux cas estimés par an en France) et variées, de diagnostic souvent difficile et de traitement habituellement complexe. Les patients porteurs d’une telle tumeur devraient être pris en charge par des équipes spécialisées dans le cadre d’une approche multidisciplinaire. Cependant, il n’existe pas de signes cliniques spécifiques de malignité et le rapport bénin/malin dans ces tumeurs des tissus mous est de 1/200. Si l’on considère les tumeurs profondes de plus de 5 cm et/ou symptomatiques, cette proportion s’élève à 1/7. Ainsi, le Groupe sarcomes scandinave (GSS) recommande d’adresser ces patients à un centre spécialisé avant la biopsie [ALVEGARD1999]. 2.2. Place de l’imagerie 2.2.1. Apports attendus de l’imagerie L’objectif de l’imagerie dans ce contexte est : de définir la méthode d’imagerie la plus sensible dans la détection des masses des tissus mous ; d’évaluer la méthode la plus spécifique quant à la différenciation entre un lésion bénigne et une lésion maligne, et quant à la possibilité d’approcher la nature histologique ; de préciser l’extension tumorale afin d’apprécier l’opérabilité et d’aider à définir la stratégie thérapeutique locorégionale. Le choix du type d’imagerie dépend : de la localisation anatomique (massif facial, rachis, thorax, abdomen, rétropéritoine, membres) ; de la fiabilité, de la sensibilité et de la spécificité de l’examen choisi ; de l’impact des résultats sur la thérapeutique ; de la reproductibilité des examens si des évaluations sous traitement sont nécessaires ; du poids respectif des avantages et des inconvénients de chaque méthode : irradiation, produits de contraste potentiellement allergisants, délai d’obtention des examens, coût. 2.2.2. Bilan initial 2.2.2.2. Imagerie par résonnance magnétique (IRM) Quatre articles de synthèse précisent les critères conduisant à suspecter un sarcome des tissus mous [KRANSDORF2000] [DESCHEPPER2000] [VARMA1999] [CEUGNART2002] : lésion de plus de 50 mm de diamètre ; localisation sous aponévrotique ; contours irréguliers ou lobulés ; parois et septa intratumoraux irréguliers et épais ; hétérogénéité sur les séquences en pondérations T1 et T2 ; une prise de contraste précoce et prolongée ; présence de zones nécrotiques. Les examens IRM doivent comporter des séquences dans les 3 plans de l’espace en pondération (au minimum un plan longitudinal (coronal ou sagital selon les cas) et surtout un plan axial transverse). Dans un plan, il faut disposer au minimum de séquences classiques en T1 et en T2, avec et sans saturation des graisses et éventuellement des séquences dites « dynamiques », c’est-à-dire minutées pendant l’injection de produits de contraste, puis tardives. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 20 2.2.2.1. Échographie et Doppler couleur Une seule étude prospective a comparé l’apport respectif de l’échographie morphologique, du Doppler couleur et de l’analyse spectrale et conclut à l’intérêt d’un examen échographique complet associant morphologie et étude vasculaire qualitative pour approcher la nature bénigne ou maligne d’une tumeur des parties molles [BELLI2000]. L’étude a porté sur 56 patients dont 36 tumeurs bénignes et 20 sarcomes des tissus mous. Les résultats en termes de sensibilité et spécificité ont été respectivement de 60 % et 55 % pour l’échographie conventionnelle versus 85 % et 88 % pour le Doppler couleur et 90 % et 91 % dans le cas de l’association des deux techniques d’imagerie. L’analyse spectrale n’a pas apporté d’éléments supplémentaires et les auteurs concluent à la nécessité d’une étude plus importante pour confirmer ces résultats. 2.2.2.3. Tomographie par émission de positons (TEP) La rétention tumorale du [18F]-FDG dépend de la nature histologique de la tumeur et de son grade. Certaines tumeurs bénignes comme les schwannomes peuvent fixer de façon très intense le [18F]FDG et la TEP-FDG ne sera donc pas fiable pour évaluer la transformation maligne dans les neurofibromatoses ou maladies de Recklinghausen [FERNER2000] [WATANABE2000] [AHMED2001] [CARDONA2003] [BEAULIEU2004]. Certaines lésions inflammatoires fixent de façon intense le [18F]-FDG et ne peuvent être distinguées des sarcomes des tissus mous [SCHWARZBACH2001]. Tous les auteurs s’accordent pour dire que les tumeurs de haut grade fixent de façon intense le [18F]-FDG et que la différenciation entre tumeur bénigne et sarcome de bas grade est souvent difficile, ces derniers fixant peu le traceur. En général les tumeurs de haut grade ont un rapport simple tumeur sur bruit de fond (TBR) supérieur à 3. En dessous de 1,5, les tumeurs sont en général bénignes et entre 1,5 et 3 on ne peut différencier une tumeur de bas grade d’une lésion bénigne [SCHULTE1999]. L’étude de Feldman et al. a retrouvé une spécificité de 100 % avec un seuil de SUV à 2 [FELDMAN2003]. La méta-analyse d’Ioannidis et al. a porté sur 15 études (213 patients évaluables) publiées jusqu’en février 2002 et a montré une sensibilité de 95 % (IC95 = [0,89-0,98]) et une spécificité de 95 % (IC95 = [0,38-0,78]) pour l’analyse qualitative des images [IOANNIDIS2003]. Cette étude comporte des diagnostics initiaux mais aussi des diagnostics de récidives. Dans la méta-analyse de Bastiaannet et al. qui a synthétisé 17 études sur 1 163 patients atteints de sarcomes des tissus mous (STM), la sensibilité, la spécificité et l’exactitude ont été respectivement de 88 % (83 % à 93 %), 86 % (81 % à 91 %) et 87 % (83 % à 90 %) [BASTIAANNET2004]. L’efficacité de la technique dépend aussi du type histologique de la tumeur mais du fait de la rareté des STM, il est difficile d’avoir de grandes séries prospectives pour chaque type histologique (liposarcomes, histiocytofibrome malin (MFH), léïomyosarcomes, schwannomes, etc.). Cette seconde méta-analyse plus exhaustive a montré une spécificité nettement supérieure que la première. Au total, il est recommandé d’inclure les patients dans des études prospectives par type de tumeur (tumeur graisseuse, tumeur nerveuse, etc.) pour évaluer l’intérêt de la TEP-FDG dans le diagnostic différentiel entre lésions bénignes et malignes. L’analyse de la littérature portant spécifiquement sur les performances de l’examen TEP-FDG dans le bilan initial des sarcomes des tissus mous est présentée dans le document SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie disponible sur le site internet des SOR (http://www.fnclcc.fr). Les principaux éléments de la synthèse sont présentés en annexe. En conclusion, la TEP-FDG n’est pas fiable pour déterminer la malignité d’une tumeur sarcomateuse en raison de la relation non univoque de la fixation du FDG. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 21 2.2.3. Bilan de l’extension locorégionale et à distance 2.2.3.1. Au niveau des membres 2.2.3.1.1. Clichés standard Tous les articles de synthèse parus depuis 1995 [KRANSDORF1997] [KRANSDORF2000] [VARMA1999] [CEUGNART2002] rappellent l’intérêt des clichés standard (accord d’experts) pour : éliminer une pseudo masse (exostose, cal osseux) ; rechercher des calcifications pouvant accompagner une tumeur (ostéosarcome extra-osseux, chondrosarcomes extra-osseux) ou évocatrices d’un diagnostic particulier (myosite ossifiante) ; éliminer une lésion primitivement osseuse bénigne ou maligne à extension extra-osseuse ; orienter vers un diagnostic (phlébolithes des hémangiomes) ; évaluer le retentissement osseux par contiguïté. 2.2.3.1.2. Échographie Pas d’études comparant l’échographie aux autres méthodes d’imagerie pour le diagnostic ou le bilan d’extension locorégionale. Un article de synthèse rappelle les avantages de l’échographie [VANDERWOUDE1999], à savoir un faible coût, une grande disponibilité mais aussi les limites liées à la faible spécificité. 2.2.3.1.3. TDM ou IRM ? Nombreux articles de synthèse [VANEL1997] [VARMA1999] [WEATHERALL2000] [DESCHEPPER2000] [KRANSDORF2000] [CEUGNART2002] s’accordent à montrer que l’IRM est la méthode de référence et que d’une part l’injection de produit de contraste (gadolinium) aide au diagnostic des hématomes, des lésions kystiques ainsi qu’à l’évaluation du volume de nécrose, et d’autre part permet de guider la biopsie en dehors des zones de nécroses (cf. infra). Une étude prospective publiée en 1997 sur 133 patients porteurs de sarcomes des tissus mous n’a cependant pas montré de différence en termes de sensibilité et de spécificité entre la TDM et l’IRM pour l’évaluation de l’extension locorégionale [PANICEK1997]. L’évaluation des performances de la TDM et de l’IRM a été réalisée par une double lecture indépendante. L’IRM a été réalisée sans injection de gadolinium. Au total, la supériorité de l’IRM avec injection de gadolinium est reconnue (niveau de preuve B) pour la mise en évidence et le bilan d’extension locale des STM et ce à moindre coût [BLOEM1997]. La TDM garde sa supériorité pour l’analyse des structures osseuses. 2.2.3.2. Autres localisations Les examens de référence sont la TDM pour les localisations thoraciques, l’IRM pour les localisations pelviennes et indifféremment la TDM ou l’IRM pour les localisations abdominales. Pour les tumeurs rachidiennes et parachidiennes, le bilan de l’extension locorégionale doit comporter des clichés radiologiques standard et une IRM. Une TDM peut être envisagée pour l’analyse des structures osseuses. Pour les tumeurs localisées au niveau du massif facial, une TDM doit être réalisée pour les structures osseuses et une IRM pour le bilan de l’extension dans les parties molles. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 22 2.2.4. Bilan de l’extension générale Le parenchyme pulmonaire est le site métastatique préférentiel des sarcomes des tissus mous : on estime que 20 à 38 % des patients développeront des métastases pulmonaires au cours de leur maladie. La TDM thoracique détecte des lésions de 0,2 à 0,5 cm contre 1 cm pour le cliché standard. La supériorité de la TDM par rapport à la radio de thorax est clairement démontrée en termes de sensibilité. La spécificité de la TDM est néanmoins médiocre. En cas de doute sur la nature d’un nodule pulmonaire isolé un contrôle à 4-6 semaines peut être recommandé. Deux études « coûtefficacité » du dépistage systématique de métastases pulmonaires synchrones en fonction de la taille et du grade tumoral ont montré un avantage pour la TDM plutôt que pour la séquence radiographie du thorax-TDM en cas d’anomalie [PORTER2002] [FLEMING2001]. Néanmoins, la réalisation en routine à la totalité des patients reste discutable et serait à réserver aux lésions de haut grade ou de plus de 5 cm. L’exploration des autres organes doit être envisagée uniquement en cas de signes cliniques d’appel. L’analyse de la littérature portant spécifiquement sur les performances de l’examen TEP-FDG dans le bilan de l’extension générale des sarcomes des tissus mous (STM) est présentée dans le document SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie disponible sur le site internet des SOR (http://www.fnclcc.fr). Les principaux éléments de la synthèse sont présentés en annexe. En conclusion, la TEP n’a pas montré de supériorité par rapport au scanner spiralé pour la détection des métastases pulmonaires qui sont les plus fréquentes dans les STM et n’est donc pas indiquée dans cette indication. 2.2.5. Guidage des prélèvements à visée diagnostique Les prélèvements à visée diagnostique peuvent être réalisés sous contrôle échographique ou tomodensitométrique. Pour prendre la décision thérapeutique, il est nécessaire d’obtenir une preuve histologique. Les biopsies percutanées radiologiquement guidées ou non sont généralement suffisantes, et ce à moindre coût ; il reste cependant 10 à 15 % de lésions pour lesquelles la biopsie chirurgicale sera nécessaire avant la décision thérapeutique, notamment pour les liposarcomes très bien différenciés. La décision de réaliser une biopsie sous guidage radiologique se fait conjointement entre le radiologue et le chirurgien et le pathologiste pour préciser les points d’entrée cutanée et leur marquage afin d’enlever le trajet de l’aiguille de prélèvement lors de l’intervention chirurgicale. Il existe une grande hétérogénéité de la fixation du FDG au sein de la tumeur, ceci correspondant à l’hétérogénéité tumorale fréquente des sarcomes des tissus mous. L’analyse de la littérature portant spécifiquement sur les performances de l’examen TEP-FDG dans le guidage des prélèvements à visée diagnostique des sarcomes des tissus mous est présentée dans le document SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie disponible sur le site internet des SOR (http://www.fnclcc.fr). Les principaux éléments de la synthèse sont présentés en annexe. En conclusion, la TEP-FDG peut ainsi être très utile pour guider la biopsie vers les zones potentiellement de plus haut grade [DIMITRAKOPOULOU2001] [HAIN1999] [SCHULTE1999]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 23 2.2.6. Conclusion Au total, l’imagerie ne permet pas un diagnostic de malignité ni de type sauf cas particulier. En revanche, elle permet de guider le choix du site de la biopsie et de la voie d’abord et de préciser l’extension locorégionale et à distance de la maladie. L’utilité de la tomographie par émission de positons a été étudiée dans le document SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie (mise à jour : novembre 2003), disponible sur le site internet des SOR (www.fnclcc.fr). À noter qu’un document explicatif pour les patients a également été publié et devra être remis aux patients au moment de la prise de rendez-vous (disponible sur le site). 2.2.7. Recommandations Standards, Options et Recommandations Diagnostic de sarcomes des tissus mous : place de l’imagerie Standard Clichés radiologique standards + TDM (ou IRM en fonction de la localisation de la masse suspecte (TDM pour les localisations thoraciques ; IRM pour les localisations aux membres, à la paroi du tronc ou tête et cou). Options Une échographie ou une IRM complémentaires peuvent être discutées en cas de localisation thoracique ou abdominale profonde. Une TDM complémentaire peut être indiquée en cas de localisation aux membres, à la paroi du tronc ou tête et cou. La TEP peut être utilisée pour le guidage de la biopsie d’une masse des parties molles (niveau de preuve B2). 2.3. Prélèvements à visée diagnostique 2.3.1. Introduction La réalisation de la biopsie s’intègre dans la stratégie thérapeutique globale. Elle doit être discutée en réunion multidisciplinaire au vu des examens d’imagerie, et réalisée par un opérateur expérimenté. La biopsie est indispensable dans la majorité des cas pour les raisons suivantes : savoir s’il s’agit d’une tumeur bénigne ou maligne ; confirmer qu’il s’agit bien d’une tumeur conjonctive (la moitié des tumeurs des tissus mous rétro-péritonéaux sont des lymphomes, des tumeurs germinales ou des métastases de carcinomes (ces tumeurs ne justifient pas systématiquement un traitement chirurgical d’emblée) ; définir d’emblée le type de chirurgie qui doit être réalisée. La plupart des tumeurs conjonctives bénignes peuvent être énucléées alors qu’un sarcome relève d’une chirurgie élargie. Les reprises d’exérèse élargies après chirurgie initiale inadaptée ne sont pas toujours possibles et ne permettent pas toujours de se replacer dans des conditions optimales en particulier quand il y a eu une effraction tumorale [DAVIS1997] [SIEBENROCK2000] ; discuter un traitement néoadjuvant (chimiothérapie intraveineuse, perfusion de membre isolé, radiothérapie préopératoire) lorsqu’il s’agit d’une tumeur localement évoluée. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 24 2.3.2. Biopsie chirurgicale versus biopsie percutanée Jusqu’à présent, le standard était de réaliser une biopsie chirurgicale dans l’axe du membre, à l’aplomb de la tumeur afin de pouvoir faire secondairement l’exérèse large de la tumeur. Depuis quelques années, la diffusion de la technique de biopsie percutanée permet, en collaboration avec le radiologue et l’anatomopathologiste, de réaliser cette biopsie sous anesthésie locale avec un trocart protégé par un mandrin. Les avantages et inconvénients respectifs de ces deux modalités techniques doivent être connus pour en poser l’indication. Seule la biopsie chirurgicale peut ramener un fragment suffisant qui permet de grader la tumeur et d’en congeler pour des études de génétique moléculaire. Les inconvénients de l’abord chirurgical sont le risque d’hématome, de surinfection et d’envahissement secondaire de la cicatrice cutanée [MARKHEDE1982] [RYDHOLM1991]. De plus, si la lésion est profonde, la réalisation de la biopsie chirurgicale impose une anesthésie générale, ce qui alourdit la prise en charge. Mais le risque essentiel, que la biopsie soit percutanée ou incisionnelle, est une voie d’abord ectopique de la biopsie par rapport à la cicatrice d’exérèse chirurgicale ultérieure (cicatrice « esthétique » dans le pli inguinal par exemple). Ces voies d’abord ectopiques peuvent définitivement compromettre un traitement fonctionnel ultérieur. L’alternative est de réaliser la biopsie par voie percutanée, sous scanner ou sous échographie si la lésion est profonde (ce qui évite une anesthésie générale), et de réserver la biopsie chirurgicale aux échecs de la biopsie percutanée. L’abord percutané évite les complications locorégionales de l’abord chirurgical et l’anesthésie générale. Cette technique est beaucoup plus simple dans le cas des tumeurs rétropéritonéales où elle évite d’une part le risque d’essaimage intrapéritonéal d’une biopsie chirurgicale transpéritonéale et d’autre part des laparotomies inutiles (près de la moitié des tumeurs rétropéritonéales ne sont pas des sarcomes et relèvent d’un traitement médical : lymphomes, tumeurs germinales). L’organisation est plus simple ce qui permet une mise en pratique et une divulgation plus large. L’inconvénient est qu’il n’est pas toujours possible de grader la tumeur car il y a moins de matériel biopsique qu’avec l’abord chirurgical ; elle permet cependant le plus souvent de faire le diagnostic de sarcome. Les équipes du Memorial Sloan Kettering de New York, du Royal Marsden de Londres et du Centre Léon Bérard de Lyon ont montré que la biopsie percutanée permettait le diagnostic de sarcome dans 95 à 100 % des cas et que le grade était correct dans 62 à 80 % des cas [HESLIN1997A] [HOEBER2001] [BARTH1992] [BALL1990] [RAYCOQUARD2003]. 2.3.3. Biopsie : recommandations techniques 2.3.3.1. Écueils à éviter Les écueils à éviter sont : faire la biopsie avant une imagerie adaptée ; prendre une décision thérapeutique sur un examen extemporané. Les tumeurs conjonctives exposent aux risques d’erreurs entre bénin et malin. S’il s’agit d’une tumeur maligne, c’est l’immunohistochimie sur l’examen définitif qui permet de s’assurer que c’est bien un sarcome et non une tumeur maligne qui ne justifierait pas d’un traitement chirurgical (lymphome par exemple). L’étude cytogénétique permet dans certains cas de préciser le sous type histologique ; compromettre ou compliquer le traitement ultérieur par une incision inadaptée (trop grande et se rapprochant d’un drainage tumoral, mal placée ou dans un axe inadéquat et pouvant nécessiter un lambeau lors de la chirurgie d’exérèse) ou par une complication (infection, hématome, envahissement de la cicatrice cutanée) ; réaliser un prélèvement insuffisant qui ne permettrait pas une étude histodiagnostique complète. Si une biopsie sous scanner a été effectuée, il faut soit la recommencer avec des trocarts d’un diamètre correct, soit effectuer une biopsie chirurgicale. L’extemporané peut permettre de s’assurer qu’il y a suffisamment de matériel biopsique. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 25 2.3.3.2. Microbiopsies guidées La biopsie sous scanner ou sous échographie se fait sous anesthésie locale. L’orifice de ponction doit être situé au niveau de la future cicatrice d’exérèse de façon à pouvoir être repris secondairement. Il faut donc en discuter préalablement avec le chirurgien qui fera l’exérèse. Ce point d’entrée doit être tatoué. Il faut : ponctionner dans l’axe du membre utiliser des aiguilles coaxiales d’un diamètre suffisant (14 à 18G selon les typographies) ; prendre plusieurs carottes pour rapporter suffisamment de matériel permettant le diagnostic et le stockage en congélation (en vue d’études ultérieures à but diagnostique complémentaire) ; ne pas ponctionner dans une zone nécrotique ; s’aider de l’examen extemporané pour s’assurer qu’il y a suffisamment de matériel. 2.3.3.3. Biopsie chirurgicale 2.3.3.3.1. Biopsie incisionnelle Elle doit obéir à des règles strictes [SHIVES1993] [SIMON1982] dont le non-respect peut compromettre le traitement [MARKHEDE1982] voire être à l’origine d’amputations iatrogènes [SIMON1982] [MANKIN1982] : l’abord tumoral doit être le plus direct possible, à l’aplomb de la tumeur pour permettre une exérèse de l’ensemble du trajet cutané et profond lors du temps thérapeutique par une incision ogivale circonscrivant la cicatrice de biopsie ; l’incision doit être réalisée dans l’axe des membres ou des côtes. Dans le cas des tumeurs rétropéritonéales, la difficulté de reprendre une cicatrice de biopsie rétropéritonéale lors du temps d’exérèse (la voie d’abord n’est pas forcément la même) fait privilégier les biopsies sous scanner car le trocard de ponction est protégé par un mandrain et on peut se passer de reprendre le trajet de biopsie ; la cicatrice de la biopsie doit être la plus petite possible (incision de 1 à 2 cm) pour pouvoir facilement passer à distance lors de l’exérèse chirurgicale (une grande incision se rapproche d’un « drainage » chirurgical) ; les plans anatomiques ne doivent pas être disséqués ou décollés. Il faut traverser l’aponévrose puis les muscles en divisant dans leur axe les fibres jusqu’à la tumeur ; l’hémostase doit être soigneuse afin d’éviter une diffusion de cellules tumorales par l’hématome, au besoin tasser un hémostatique ; seul le compartiment atteint doit être abordé afin de ne pas contaminer un compartiment adjacent par la biopsie (exemple : effraction d’une membrane inter-osseuse d’un membre) ; éviter de biopser à proximité d’un pédicule vasculonerveux majeur ; éviter de drainer. Si un drainage est nécessaire, faire sortir le drain par la cicatrice ou à proximité afin que son trajet puisse être enlevé ultérieurement ; si besoin, faire réaliser une analyse extemporanée des tissus prélevés, non pas pour obtenir un diagnostic dans l’immédiat, mais pour s’assurer que le tissu prélevé contienne des fragments tumoraux analysables (et pas seulement de la nécrose ou du stroma réaction périphérique). 2.3.3.3.2. Biopsie exérèse La biopsie exérèse peut être pratiquée uniquement pour les petites tumeurs (< 5 cm) avec un abord chirurgical aisé. Elle correspond à l’énucléation de la lésion. Il faut faire attention à ne pas procéder à une effraction tumorale. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 26 2.3.3.4. Recommandations La biopsie doit être réalisée par une petite incision sur le trajet et dans l’axe de la future exérèse. L’abord et le trajet doivent être directs et le drainage de proximité doit tenir compte de l’exérèse ultérieure (accord d’experts). 2.4. Place de l’histopathologie 2.4.1. Introduction L’étude des discordances de diagnostic entre différents observateurs permet de mettre en évidence la difficulté du diagnostic histologique du sarcome. Elle révèle des discordances entre observateurs allant, dans certaines études, jusqu’à 1 cas sur 4 (Tableau 1). Il faut donc adopter une attitude sceptique en procédant par étapes afin de répondre aux questions suivantes [BROOKS1994] : s’agit-il d’une tumeur maligne ? si la tumeur est maligne, est-ce un sarcome ? s’il s’agit d’un sarcome, comment le classer ? Affirmer le sarcome, c’est répondre positivement aux deux premières questions en sachant que de nombreuses lésions bénignes, correspondant à une lésion réactionnelle ou à une tumeur bénigne atypique, peuvent ressembler à un sarcome (Tableau 2) et doivent être formellement identifiées. La reconnaissance de telles lésions bénignes pseudosarcomateuses repose sur le contexte clinique et sur l’aspect histologique en coloration standard. Quand la malignité est certaine, il faut éliminer la possibilité d’une tumeur non conjonctive, comme un carcinome, un mélanome ou un lymphome. Dans ces cas, la connaissance des antécédents du patient, l’échantillonnage correct de la tumeur et surtout l’immunohistochimie constituent les arguments majeurs pour résoudre ce problème. 2.4.2. Objectifs du pathologiste Les objectifs du pathologiste à cette étape sont : d’établir le diagnostic de sarcome, c’est-à-dire affirmer qu’il s’agit d’une tumeur maligne et authentifier son origine mésenchymateuse ; d’aider à préciser le pronostic ; de classer le sarcome, c’est-à-dire définir sa ligne de différenciation ; d’aider à la décision thérapeutique. 2.4.3. Diagnostic histopathologique du sarcome Les principaux éléments du diagnostic sont les informations cliniques, l’étude histologique, l’étude immunohistochimique et l’étude génétique moléculaire. Les éléments secondaires du diagnostic sont l’étude histochimique, l’étude ultrastructurale et l’étude cytogénétique. Il faut connaître la difficulté du diagnostic histopathologique d’une telle tumeur. Les sarcomes sont rares (moins de 1 % des cancers de l’adulte) et d’une grande variété histologique (plus de 50 types et sous-types) [FLETCHER2002]. Il est donc indispensable pour le pathologiste d’être familiarisé avec ce type de tumeur. Il faut avoir connaissance de certaines informations cliniques, notamment l’âge et les antécédents du patient, le siège, la profondeur, la taille et l’évolutivité de la tumeur. Il est donc indispensable que le pathologiste travaille dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire. Il faut également disposer d’un échantillon représentatif de la tumeur. Dans la mesure du possible, le prélèvement doit être programmé et le pathologiste doit être prévenu afin qu’il puisse prendre toutes les mesures nécessaires à la bonne prise en charge du prélèvement. La microbiopsie au trocart est de Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 27 plus en plus utilisée pour le diagnostic initial [HOEBER2001] [HAU2002] (voir chapitre 2.3.2. Biopsie chirurgicale versus biopsie percutanée ». Le pathologiste doit être familiarisé avec ce type de prélèvement et en connaître les limites. L’Association américaine des directeurs de chirurgie d’anatomie pathologique (ADASP) émet les principes suivants à son sujet [ANON1998] : le rôle principal de ce type de prélèvement est d’affirmer le diagnostic de malignité et si possible de dire s’il s’agit d’un sarcome ou non. Préciser le type histologique du sarcome et le grade est souvent impossible ; ce type de prélèvement est sujet à erreur d’échantillonnage et peut fournir un matériel non adapté au diagnostic. Le pathologiste ne doit pas hésiter à demander une biopsie chirurgicale quand cela est nécessaire ; à cause des problèmes d’échantillonnage, le grade est souvent sous-estimé, à moins qu’il ne s’agisse à l’évidence d’une tumeur de haut grade ; ce type de prélèvement effectué avant une première chimiothérapie peut conduire à des erreurs de diagnostic, à un diagnostic par excès de sarcome inclassé ou d’histiocytofibrome malin, et ainsi à une perte de certaines informations concernant le type histologique et le pronostic. En pratique, l’interprétation d’un tel prélèvement est plus difficile en cas de tumeur adipeuse bien différenciée [HOEBER2001]. Il a été montré une efficacité plus importante de la microbiopsie par rapport à l’aspiration cytologique à l’aiguille [HAU2002]. La biopsie incisionnelle reste de ce fait le standard pour le diagnostic, la classification et le pronostic d’un sarcome mais demande une technique de réalisation rigoureuse (voir chapitre 2.3. Prélèvements à visée diagnostique). Le pathologiste devrait pouvoir disposer du prélèvement à l’état frais, ce qui permet : d’encrer les limites en cas de biopsie exérèse ; de réaliser des prélèvements pour d’éventuelles techniques spéciales (en particulier congeler un fragment qui permettra une étude en biologie moléculaire, mettre un fragment dans un milieu de culture pour permettre une étude cytogénétique, etc.). Des empreintes sur lames, toujours possibles à réaliser lorsqu’on dispose du matériel à l’état frais, sont parfois très utiles, en particulier dans le cas de tumeurs à petites cellules rondes ; de mettre dans un fixateur un fragment représentatif de la lésion qui permettra les études histologiques et immunohistochimiques sur coupes en paraffine, souvent suffisantes pour le diagnostic histologique de la tumeur. Si l’examen en microscopie optique après coloration standard permet le plus souvent le diagnostic histologique précis de la tumeur, les techniques spéciales évoquées ci-dessus, en particulier l’immunohistochimie, mais également de plus en plus les techniques de biologie moléculaire, sont souvent nécessaires pour arriver à une classification précise du sarcome en cause. L’immunohistochimie occupe actuellement une place importante, parfois pour affirmer le diagnostic de sarcome et souvent pour le classer de manière précise [ORDONEZ1998A] [COINDRE2003]. Les anticorps commercialisés, utilisables sur coupes de tissu inclus en paraffine sont nombreux et indiqués dans le Tableau 3 et sont particulièrement utiles pour l’identification de certains types histologiques : rhabdomyosarcome [TRUONG1990] [CUI1999] [DIAS2000], synovialosarcome [PELMUS2002], tumeur vasculaire maligne [AZIZA1993] [MIETTINEN1994], sarcome épithélioïde [CHASE1984] [MIETTINEN1999], sarcome à cellules claires [LUCAS1992] [CHUNG1983], sarcome d’Ewing [STEVENSON1994], dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand [TEMPLETON1995]. Ils peuvent aider à reconnaître un léiomyosarcome, une tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques, un chondrosarcome extrasquelettique. Aucun marqueur n’est cependant absolument spécifique et l’immunomarquage doit être interprété selon le contexte clinique et l’aspect morphologique de la tumeur. La biologie moléculaire et la cytogénétique : les techniques de biologie moléculaire comme la RT-PCR principalement et la FISH plus accessoirement tendent à supplanter la cytogénétique classique. Elles sont actuellement d’un grand intérêt pour la classification de certains sarcomes porteurs d’une translocation spécifique [LADANYI2000] [BRIDGE2000] (Tableau 4) : sarcome d’Ewing [LADANYI1993] [DELATTRE1994], synovialo-sarcome [GUILLOU2001] [KAWAI1998] [LASOTA1998] [TSUJI1998], liposarcome myxoïde [KNIGHT1995] Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 28 [HISAOKA1998A], rhabdomyosarcome alvéolaire [REICHMUTH1996] [ANDERSON1997], sarcome à cellules claires [ANTONESCU2002], chondrosarcome myxoïde extrasquelettique [SCIOT1995], dermato-fibrosarcome de Darier et Ferrand [PEDEUTOUR1996] [WANG1999], tumeur desmoplastique à petites cellules [RODRIGUEZ1993] [LAE2002]. L’étude cytogénétique ou mieux l’étude de biologie moléculaire en technique d’hybridation génomique comparative (CGH) montre souvent des signes spécifiques pour le diagnostic de liposarcome bien différencié [CHIBON2002]. Ces analyses sont au mieux réalisées à partir d’un prélèvement congelé mais peuvent de plus en plus être utilisées à partir du matériel inclus en paraffine à condition que la fixation n’ait pas été réalisée avec du liquide de Bouin standard [SHIPLEY1998] [GUILLOU2001]. L’examen en microscopie électronique est en pratique moins important du fait des contraintes techniques, des problèmes d’échantillonnage et d’interprétation. Il peut être particulièrement intéressant pour les cas non résolus par l’immunohistochimie [FISHER1990] [KANDEL1998] [ERLANDSON1995]. 2.4.4. Détermination des facteurs pronostiques histopathologiques et biologiques liés à la tumeur 2.4.4.1. Objectifs du pathologiste Ces objectifs sont : l’évaluation du risque de métastase, l’évaluation du risque de récidive locale et par conséquent le risque global de la maladie ; l’évaluation de la probabilité de réponse à un traitement, notamment à la chimiothérapie et à la radiothérapie. 2.4.4.2. Conditions préalables à l’évaluation Le pathologiste doit disposer d’un prélèvement chirurgical représentatif de la tumeur primitive non antérieurement traitée. La pièce d’exérèse entière doit être transmise orientée par le chirurgien, intacte (non ouverte), les zones suspectes badigeonnées à l’encre de Chine et avec un schéma explicatif. 2.4.4.3. Facteurs pour le pronostic locorégional, la survenue de métastases et la survie globale (voir chapitre 2.5.3. Facteurs pronostiques) 2.4.5. Classification histogénétique, définition de la ligne de différenciation du sarcome La classification utilisée est celle d’Enzinger et Weiss (adaptée d’après l’Organisation mondiale de la Santé) [FLETCHER2002] [WEISS2001]. Il s’agit d’une classification histogénétique fondée sur l’aspect morphologique (ou type) des cellules qui prolifèrent, en comparaison avec les cellules normales : Liposarcome ; Fibrosarcome ; Myxofibrosarcome ; Histiocytofibrome malin ; Léiomyosarcome ; Rhabdomyosarcome ; Angiosarcome ; Sarcome de Kaposi ; Schwannome malin ; Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 29 Tumeur maligne à cellules granuleuses ; Ostéosarcome extrasquelettique ; Synovialosarcome ; Sarcome épithélioïde ; Sarcome à cellules claires ; Chondrosarcome extrasquelettique ; Mésenchymome malin ; Sarcome alvéolaire des parties molles ; Sarcome d’Ewing extrasquelettique/PNET ; Tumeur rhabdoïde maligne extrarénale ; Tumeur desmoplastique à cellules rondes ; Sarcome inclassé. Les sarcomes les plus fréquents ayant une ligne de différenciation définie sont le liposarcome, le léiomyosarcome, le synovialosarcome, le rhabdomyosarcome et la tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques [HASHIMOTO1992] [COINDRE2001]. Ces tumeurs représentent à peu près la moitié de l’ensemble des sarcomes des tissus mous de l’adulte. D’autres sarcomes sont beaucoup plus rares et représentent environ 10 % de l’ensemble des sarcomes. Il s’agit principalement du sarcome d’Ewing, de l’angiosarcome, de l’ostéosarcome, du chondrosarcome, du sarcome épithélioïde, du sarcome à cellules claires, du sarcome alvéolaire des parties molles. L’histiocytofibrome malin est de plus en plus considéré comme un sarcome à cellules pléomorphes, peu différencié, et pour lequel une ligne de différenciation n’a pu être mise en évidence [FLETCHER1992] [AKERMAN1997]. Cette tumeur, qui représente environ 30 % de l’ensemble des sarcomes des tissus mous de l’adulte dans la plupart des séries, peut donc correspondre soit à un sarcome véritablement indifférencié, soit à un sarcome ayant une ligne de différenciation qui n’a pu être mise en évidence par manque d’investigations adaptées. Ainsi, dans le rétropéritoine, la plupart des cas correspondent en fait à un liposarcome dédifférencié [COINDRE2003A]. Cinq à 15 % des cas restent inclassés en dehors des tumeurs étiquetées histiocytofibrome malin. Les types histologiques observés varient en fonction de l’âge du patient, du siège de la tumeur et de certains antécédents tels qu’une radiothérapie antérieure. La classification d’un sarcome repose principalement sur l’examen histologique standard. Elle reste très délicate, avec des discordances entre observateurs allant de 16 à 33 % des cas (Tableau 1). En cas de difficulté de classification, des techniques spéciales peuvent aider à préciser la ligne de différenciation d’un sarcome (voir chapitre 2.4.3. Diagnostic histopathologique du sarcome). 2.4.6. Compte rendu histopathologique Des recommandations pour la prise en charge anatomopathologique des sarcomes des tissus mous de l’adulte et pour le compte rendu histopathologique ont été publiées [ANON1998] [COINDRE1998]. Les éléments à faire apparaître dans le compte rendu varient suivant qu’il s’agit d’une micro-biopsie, d’une biopsie chirurgicale ou d’une pièce d’exérèse, et bien entendu de la qualité du prélèvement. En cas de pièce d’exérèse, les éléments suivants doivent figurer explicitement : la taille de la tumeur ; la situation de la tumeur par rapport à l’aponévrose superficielle et aux différentes structures anatomiques présentes sur la pièce ; le type histologique et si besoin le sous-type ; le grade histologique, en indiquant le système de grading utilisé ; la présence et l’importance de la nécrose tumorale ; la présence éventuelle d’emboles néoplasiques, d’envahissements de troncs nerveux, d’axes vasculaires ou de pièces osseuses ; l’état des limites d’exérèse en précisant la distance séparant la tumeur des sections chirurgicales les plus proches lorsqu’elle est inférieure à 1 ou 2 cm ; les techniques complémentaires mises en œuvre et leur résultat. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 30 La retranscription des résultats sous forme d’un compte rendu standardisé est souhaitable. L’annexe 1 montre une version actuellement discutée parmi les pathologistes français. 2.4.7. Conclusion Le diagnostic et la classification histologique d’un sarcome sont difficiles (et peu reproductibles pour un pathologiste non expérimenté ou non spécialisé dans ce domaine). Toute tumeur des tissus mous de 5 cm et plus, profonde, et tout syndrome de masse évolutif doit faire évoquer le diagnostic de sarcomes des tissus mous et doit amener à un diagnostic histologique. Tableau 1. Discordances pour le diagnostic de sarcome 1 Discordances1 Références Effectifs [PRESANT1986] Globale Sarcome versus autre tumeur Type histologique de sarcome 216 33 % 6% 27 % [SHIRAKI1989] 488 26 % 10 % 16 % [HARRIS1991] 468 57 % 24 % 33 % [MEISKINDBLOM19 99] 1000 30 % 10 % 20 % 1 discordances entre membres d’un panel d’experts. Tableau 2. Classification des lésions bénignes pseudosarcomateuses Type de lésion Lésions réactionnelles Tumeurs bénignes (ou borderline à agressivité locale) Classification descriptive fasciites nodulaires et prolifératives myosites prolifératives et ossifiantes nodule postopératoire du tractus génito-urinaire hyperplasie papillaire endothéliale tumeur desmoïde tumeur ténosynoviale à cellules géantes, forme diffuse schwannome et neurofibrome avec atypies nucléaires histiocytofibrome cellulaire ou avec atypies nucléaires Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 31 Tableau 3. Anticorps les plus utiles au diagnostic et à la classification d’un sarcome Cibles de l’anticorps Rôles Cytokératine, EMA différenciation épithéliale synovialosarcome, sarcome épithélioïde CD 45 différenciation lymphoïde Protéine S100, HMB45 marqueur des cellules de Schwann, des chondrocytes, adipocytes, mélanocytes différenciation mélanocytaire Desmine, Actine musculaire lisse α H-caldesmone, Myogénine différenciation musculaire CD 31, Facteur 8 différenciation endothéliale CD 99, Fli-1 différenciation endothéliale, dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand, tumeur fibreuse solitaire et autres tumeurs marqueur du sarcome d’Ewing CD 117 marqueur des tumeurs stromales du tube digestif HHV8 marqueur du sarcome de Kaposi CD 34 Tableau 4. Sarcomes avec translocation spécifique Type de sarcome Translocation Gène de fusion Sarcome d’Ewing / PNET t(11;22) (q24;q12) t(21;22) (q22;q12) t(7;22) (q22;q12) EWS/FLI1 EWS/ERG EWS/ETVI Synovialosarcome t(X;18) (q11;q11) SYT/SSX Liposarcome myxoïde / à cellules rondes t(12;16) (q13;p11) CHOP/FUS Rhabdomyosarcome alvéolaire t(2;13) (q35;q14) t(1;13) (q36;q14) PAX3/FKHR PAX7/FKHR t(11;22) (q13;q12) EWS/ATFI Chondrosarcome myxoïde extra-squelettique t(9;22) (q22;q12) EWS/CHN Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand t(17;22) (q22;q13) PGDF/COL1A Tumeur desmoplastique à cellules rondes t(11 ;22)(p13 ;q12) EWS/WT1 Sarcome alvéolaire des parties molles t(X ;17)(p11 ;q25) ASPL/TFE3 Fibrosarcome infantile t(12 ;15)(p13 ;q26) ETV6/NTRK3 Sarcome fibromixoïde de bas grade t(7 ;16)(q34 ;p11) FUS/BBF2H7 Sarcome à cellules claires 1 1 la prise en charge de ce type de sarcome n’est pas abordée dans ce document. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 32 2.5. Stadification de la maladie 2.5.1. Objectifs L’objectif du staging est de recueillir les informations relatives à l’extension de la maladie pour : établir un pronostic et aider au choix des modalités thérapeutiques ; évaluer les effets des traitements ; permettre une évaluation des risques relatifs liés à la maladie entre différents ensembles de patients et différentes séries. 2.5.2. Critères de l’évaluation L’efficacité et l’intérêt d’un staging seront d’autant meilleurs qu’il tiendra compte des paramètres les plus déterminants (facteurs pronostiques) tout en évitant une complexité trop grande qui nuirait à sa mise en œuvre pratique. Les critères retenus pour l’évaluation des facteurs pronostiques sont le contrôle locorégional, la survenue des métastases et la survie globale. 2.5.3. Facteurs pronostiques 2.5.3.1. Pronostic sur le contrôle locorégional 2.5.3.1.1. Âge L’âge a parfois été corrélé à un pronostic local avec un risque plus élevé pour les patients de plus de 50 ans [ZAGARS2003A] [RYDHOLM1984] [PISTERS1996]. Ce facteur n’est cependant pas retrouvé dans de nombreuses études. 2.5.3.1.2. Sexe Le sexe masculin a été rapporté comme facteur péjoratif dans une seule étude [RAVAUD1992], peut-être du fait d’une liaison statistique avec des tailles tumorales plus importantes [GUILLOU2004]. 2.5.3.1.3. Taille de la tumeur L’analyse du facteur taille a donné des résultats inconstants dans la littérature avec aussi des niveaux de coupures statistiques très variables : 5, 8 et 10 cm. Une taille supérieure à 8-10 cm augmente le risque de rechute locale en analyse univariée [PISTERS1996] [COINDRE1996] [ZAGARS2003A], mais pas en analyse multivariée [COINDRE1996]. 2.5.3.1.4. Localisation La localisation à la région tête et cou et surtout au tronc profond est fortement corrélée au risque locorégional [COINDRE1996] [ZAGARS2003A]. Ce facteur est rarement évoqué, les études sériant habituellement a priori les sarcomes selon leur localisation. Les localisations rétropéritonéales, par leur fréquence relative et leur évolution particulière méritent bien d’être individualisées (chapitre 4. Prise en charge des sarcomes rétropéritonéaux (SRP)). Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 33 2.5.3.1.5. Grade histologique Un grade tumoral élevé confère un risque plus élevé de rechute locorégionale [COINDRE1996] [ZAGARS2003A] [STOJADINOVIC2002] [KEUS1994] [TROVIK2000] [STEFANOVSKI2002] [EILBER2003], y compris dans des études prospectives avec des traitement homogènes [YANG1995] [BALDINI1999]. 2.5.3.1.6. Type histologique Le contrôle local apparaît peu affecté par le type histologique, même s’il a été rapporté un risque plus élevé pour les fibrosarcomes et les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques (MPNST) [HESLIN1996]. L’étude d’une telle corrélation reste délicate au vu de la variété des sarcomes. De nombreuses études multivariées ont mis en évidence l’influence du type histologique sur la rechute locale [KOEA2003] [STOJADINOVIC2002] [EILBER2003] [ZAGARS2003A] [KHANFIR2003]. 2.5.3.1.7. Marges chirurgicales La qualité des marges d’exérèse chirurgicale constitue le principal facteur prédictif des récidives locales [GAYNOR1992] [MANDARD1989] [MARKHEDE1982] [RAVAUD1992] [KOEA2003] [STOJADINOVIC2002] [GERRAND2001] [GRONCHI2005] [KEUS1994] [MCKEE2004] [TROVIK2000] [STEFANOVSKI2002] [ZAGARS2003A]. La qualité est au mieux appréciée par l’examen histologique macroscopique et microscopique. Il n’existe pas de méthode standardisée pour réaliser cette évaluation, mais on peut faire les recommandations suivantes : respect rigoureux des conditions préalables citées plus haut ; évaluation réalisée en collaboration avec le chirurgien ; utilisation de colorants comme l’encre de Chine pour matérialiser les limites au microscope ; évaluation des résultats en limites non saines (intratumorales), saines (à distance de la tumeur) et marginales ou douteuses (proches de la tumeur) ; report des résultats sur un schéma. Dans des situations particulières (tumeurs proches d’une structure fonctionnelle dont le sacrifice peropératoire peut être discuté), un examen extemporané peut être utile. L’examen extemporané systématique des marges reste cependant difficile car long, et même lorsqu’il est réalisé, son impact réel sur la qualité de l’exérèse reste à démontrer [MANDARD1989]. La qualité de l’exérèse tumorale est apparue comme un facteur significatif dans toutes les études qui l’ont considérée (voir définition du critère R dans le chapitre 3.1.5.1 Évaluation des marges chirurgicales par l’anatomopathologiste). Parmi les plus récentes, l’étude du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [PISTERS1996], l’étude scandinave [TROVIK2001] ou l’étude du MD Anderson [ZAGARS2003A] par exemple, ont retrouvé l’envahissement des marges d’exérèse prouvé microcospiquement comme premier facteur de risque locorégional ainsi qu’une incidence sur l’évolution générale de la maladie. Ce facteur a également été retrouvé en employant la classification des résultats chirurgicaux de l’UICC appliquée aux sarcomes [STOCKLE1997], avec un risque significativement supérieur en cas d’exérèse R1 [STOECKLE2005] [STOECKLE2006]. 2.5.3.1.8. La réalisation d’une radiothérapie La réalisation d’une radiothérapie a été retrouvée comme facteur indépendant favorable en analyse multivariée pour des patients dont le traitement locorégional, avait comporté une chirurgie non radicale dans 96 % des cas [COINDRE1996]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 34 2.5.3.2. Les facteurs pronostiques pour la survenue de métastases et pour la survie globale Mis à part les sarcomes rétropéritonéaux, le pronostic global des sarcomes des tissus mous est essentiellement lié à la constitution éventuelle de métastases. Des perturbations biologiques ont été notées chez 43 % des patients atteints de sarcomes. Aucune de ces perturbations n’était spécifique (neutrophilie, monocytose, thrombocytose, etc.). Leur fréquence a été plus élevée chez les patients présentant une maladie évoluée ; aucune corrélation pronostique indépendante n’a cependant été relevée [RUKA2001]. 2.5.3.2.1. Grade histologique Le grade de malignité est le facteur pronostique le plus important pour la prédiction d’une rechute métastatique et la survie globale. Cette valeur prédictive a été retrouvée quel que soit le système de grading employé [JENSEN1983] [GAYNOR1992] [COSTA1984] [TROJANI1984] [MEISKINDBLOM1999]. Toutefois, une comparaison entre les deux systèmes les plus utilisés (le système américain et le système français de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC)) a montré une discrimination pronostique supérieure en faveur du système de grading français [GUILLOU1997]. Les performances de celui-ci pourraient être améliorées par le remplacement de l’index mitotique, critère difficile à apprécier [COINDRE1986] par une évaluation immunohistochimique de Mib1, un marqueur de prolifération [HASEGAWA2000]. La prééminence du grade comme facteur pronostique a été confirmée par 2 autres études [PISTERS1996A] [ZAGARS2003]. Une réévaluation effectuée par les pathologistes du Groupe sarcome français (GSF) sur 1 240 patients a par ailleurs permis d’évaluer la valeur prédictive du grade sur la survenue de métastases en fonction du type histologique [COINDRE2001]. Dans cette étude, le grade a été retrouvé comme un facteur indépendant du risque métastatique pour les synovialosarcomes, les MFH, les sarcomes indifférenciés, les léiomyosarcomes et les liposarcomes. Il a d’ailleurs été retrouvé comme le facteur le plus discriminant pour les synovialosarcomes, les MFH et les sarcomes indifférenciés. En revanche, il n’est pas apparu comme un facteur indépendant en analyse multivariée pour les rhabdomyosarcomes et pour les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques (MPNST), dont le pronostic est globalement péjoratif. La valeur pronostique du grade est d’autre part considérée comme discutable pour des entités rares à évolution particulière comme les sarcomes épithélioïdes, les sarcomes alvéolaires, les sarcomes à cellules claires ou les chondrosarcomes mésenchymateux des tissus mous [ANON1998] [BROWN2000]. La plupart des études relatives au pronostic des sarcomes des tissus mous de l’adulte ont montré que le grade histologique constituait le facteur le plus important pour évaluer les risques de métastase et de décès [COINDRE1988] [COLLIN1987] [COSTA1984] [GAYNOR1992] [HASHIMOTO1992] [HEISE1986] [LACK1989] [LINDBERG1981] [MANDARD1989] [MARKHEDE1982] [JENSEN1991] [JENSEN1983] [RAVAUD1992] [ROOSER1988] [RUSSELL1977] [SUIT1985] [TROJANI1984] [TSUJIMOTO1988] [VANUNNIK1993]. Plusieurs systèmes de grade histologique ont été décrits [COINDRE1993] : certains utilisent des critères sélectionnés empiriquement (Tableau 5), d’autres des critères sélectionnés après études univariées et multivariées (Tableau 6). L’index mitotique et la nécrose tumorale sont les critères les plus souvent retenus. La reproductibilité du grade entre pathologistes a été testée pour l’un de ces systèmes [COINDRE1986] : la concordance brute était de 75 % pour le grade et de 61 % pour le type histologique (lecture de 15 cas différents par 15 pathologistes). La nouvelle classification histologique des tumeurs des tissus mous proposée par l’Organisation mondiale de la Santé [FLETCHER2002] [WEISS2001] recommande d’utiliser un système validé et donne le détail d’utilisation de 3 d’entre eux : le système du National cancer institute (NIH) [COSTA1984], le système danois [JENSEN1983] et le système de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) [TROJANI1984] [COINDRE1988] (Tableau 7, Tableau 8 et Tableau 9). Pour des tumeurs données, le grade attribué peut être sensiblement différent selon le système de grading utilisé [MANDARD1989] (Tableau 10). Un consensus serait donc nécessaire. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 35 2.5.3.2.2. Type histologique Le type histologique contient également une information pronostique propre [GAYNOR1992] [ZAGARS2003] qui reste difficile à quantifier, en raison du morcellement des types et sous-types et aussi des modifications du diagnostic survenues avec l’apport de l’immunohistochimie et des données moléculaires. Une étude systématique des principales entités, à partir des bases de données importantes comme celle du Groupe sarcome français (GSF) est donc nécessaire [LEDOUSSAL1996] [COINDRE2001]. Pour certaines tumeurs, le type histologique est plus informatif que le grade histologique. Ainsi, les tumeurs à malignité intermédiaire ou locale d’une part (fibroxanthome atypique, dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand, fibroblastome à cellules géantes, histiocytofibrome plexiforme, histiocytofibrome angiomatoïde, liposarcome bien différencié, hémangioendothéliome épithélioïde, hémangioendothéliome à cellules fusiformes, angioendothéliome papillaire endovasculaire) et les tumeurs à potentiel métastatique important d’autre part (liposarcome à cellules rondes, rhabdomyosarcome embryonnaire, rhabdomyosarcome alvéolaire, neuro-épithéliome, sarcome d’Ewing extra-osseux, tumeur rhabdoïde maligne extrarénale) ne doivent pas être gradées. Enfin, le grading est peu informatif pour les tumeurs très rares que sont les sarcomes alvéolaires, les sarcomes à cellules claires ou les sarcomes épithélioïdes [ENZINGER1988] [HASHIMOTO1992]. Pour l’ensemble de ces tumeurs qui représentent 15 à 20 % des sarcomes des tissus mous, il convient de prendre en compte le type histologique pour le pronostic. 2.5.3.2.3. Taille de la tumeur La taille tumorale est le second facteur pronostique sur lequel existe un consensus pour sa valeur prédictive de l’évolution générale. Ce critère est un facteur pronostique quel que soit le niveau de taille retenu pour la coupure statistique : 5 cm (taille retenue dans les classifications), 8 ou 10 cm (taille médiane des séries publiées) [RAMANATHAN1999] [PISTERS1996] [COINDRE1996] [WUNDER2000] [ZAGARS2003]. Il s’agit en fait d’une variable continue avec un risque relatif de métastase ou de décès qui augmente avec la taille, de 1,5 % par tranche de 5 cm pour Trovik et al. par exemple [TROVIK1994]. 2.5.3.2.4. Profondeur La profondeur, définie comme la position de la tumeur par rapport à l’aponévrose superficielle est aussi fortement corrélée à l’évolution générale avec un caractère indépendant en analyse multifactorielle, notamment vis-à-vis de la taille [COINDRE1996] [PISTERS1996] [WUNDER2000]. Cette indépendance a toutefois été remise en cause dans une étude publiée en 2003 qui a observé une forte liaison de ce facteur avec la taille tumorale et une prééminence de cette dernière dans une analyse multivariée [RYDHOLM2003]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 36 Tableau 5. Systèmes de grade histologique des critères sélectionnés empiriquement Références [RUSSELL1977] [HAJDU1979] [MARKHEDE1982] [JENSEN1983] Type histologique + - - + Index mitotique + + + + Nécrose + + - + Nécrobiose Cellularité + + + + + Différenciation + + - + Pléomorphisme cellulaire + - - + Cellules inflammatoires + - - + Hémorragies - - - + Tableau 6. Systèmes de grade histologique utilisant des critères sélectionnés objectivement Références [TROJANI1984] [COSTA1984] [VANUNNIK1993] Type histologique - + - Différenciation + - - Index mitotique + - + Nécrose + + + 1 Tableau 7. Système de grade histologique de la FNCLCC Scores Descriptions Différenciation tumorale Score 1 Sarcomes qui ressemblent à un tissu adulte normal Exemple : liposarcome bien différencié Score 2 Sarcomes pour lesquels le diagnostic de type histologique est certain Exemple : liposarcome myxoïde Score 3 Sarcomes embryonnaires, synovialosarcomes, sarcomes épithélioïdes, sarcomes à cellules claires, sarcomes alvéolaires des parties molles, sarcomes indifférenciés et sarcomes pour lesquels le type histologique est incertain Index mitotique Score 1 0 à 9 mitoses pour 10 champs2 Score 2 10 à 19 mitoses pour 10 champs2 Score 3 plus de 19 mitoses pour 10 champs2 Nécrose tumorale Score 0 pas de nécrose Score 1 moins de 50 % de nécrose tumorale Score 2 plus de 50 % de nécrose tumorale 3 Grade 1 : Scores 2-3 3 Grade 2 : Scores 4-5 3Grade 3 : Scores 6-8 1 d’après Coindre et al. et Trojani et al. [COINDRE1988] [TROJANI1984] ; 2un champ mesure 0,1734 mm² ; 3grade fonction de la somme des scores différenciation, index mitotique, nécrose. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 37 Tableau 8. Système de grade histologique du NCI Grades Types de tumeurs Grade I Liposarcome bien différencié Liposarcome myxoïde Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand Léiomyosarcome Chondrosarcome Schwannome malin Hémangiopéricytome Liposarcome à cellules rondes Histiocytofibrome malin Sarcome à cellules claires Angiosarcome Sarcome épithélioïde Tumeur maligne à cellules granuleuses Fibrosarcome Sarcome d’Ewing3 Rhabdomyosarcome Ostéosarcome3 Sarcome alvéolaire des parties molles Synovialosarcome Grades I-III1 Grades II-III2 Grade III 1 1 d’après Costa et al. [COSTA1984] ; 2La distinction entre grades I et II se fait sur l’aspect morphologique. La distinction entre grades II et III se fait principalement sur la nécrose. Le grade II est défini par une nécrose absente ou minime (< 15 %) et le grade III par une nécrose modérée ou marquée (> 15 %) ;3la prise en charge de ce type de sarcome n’est pas abordée dans ce document. 1 Tableau 9. Système de grade histologique du Danemark Grades Descriptions des scores Grade I Score A < 1 mitose pour 10 champs, score B = 1 Grade II Score A < 1 mitose pour 10 champs, score B = 2 ou 3 ou score A = 1-5 mitoses pour 10 champs, score B = 1 ou 2 Grade III Score A = 1-5 mitoses pour 10 champs, score B = 3 ou score A > 5 mitoses pour 10 champs, score B = 1, 2 ou 3 1 d’après Jensen et al. [JENSEN1983] ; score A : nombre de mitoses pour 10 champs (2,5 mm²) ; score B : score (1,2,3) fondé sur l’évaluation de la cellularité (relative au stroma), l’anaplasie, la nécrobiose 1 Tableau 10. Comparaison des grades selon les gradings du NCI et de la FNCLCC Grades selon le NCI Grades selon la FNCLCC II III 6 1 Total I I 9 II 18 24 10 52 III 0 10 12 22 Total 27 40 23 90 16 1 d’après Mandard et al. [MANDARD1989] et Guillou et al. [GUILLOU1997A]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 38 2.5.3.2.5. Caractère compartimental Dans une étude publiée en 2000, le caractère compartimental a été retrouvé comme un facteur pronostique indépendant défavorable, notamment vis-à-vis de la profondeur, de la taille et du grade tumoral [WUNDER2000]. 2.5.3.2.6. Envahissement vasculonerveux et osseux L’envahissement vasculonerveux et osseux a été retrouvé comme une facteur significatif et indépendant défavorable pour la survie sans métastase et la survie globale [COINDRE1996] [GUILLOU2004]. Le rôle pronostique de l’envahissement vasculaire a également été discuté par Gustafson et al. en 2003 [GUSTAFSON2003]. En 2004, une nouvelle appréciation des facteurs de risque microscopiques a été proposée par le Scandinave sarcoma group (SSG), avec l’appréciation de la nécrose tumorale, de l’envahissement vasculaire et de l’invasion en périphérie de la tumeur [ENGELLAU2004]. 2.5.3.2.7. Marqueurs de prolifération Si la ploïdie n’apparaît pas comme un facteur pronostique [LI1996] [PLAAT1997], l’étude de la prolifération tumorale par cytométrie de flux a montré une valeur pronostique indépendante de la fraction en phase S [HUUHTANEN1999] [COLLIN1997]. Dans l’étude du groupe sarcome français (GSF), le pourcentage de phase S s’est avéré supérieur au grade, ressortant comme seul facteur indépendant pour la survie globale dans un sous-groupe sans métastase initiale. Toutefois cette étude a été grevée par un taux d’échec élevé de mise en œuvre de la méthode (39 %) [COLLIN1997]. La mise en évidence d’antigènes spécifiques du cycle cellulaire tels que PCNA, Ki67 [CHOONG1995] [RUDOLPH1997] [HOOS2001] [WATANABE2001] ou Mib1 [HESLIN1998] [JENSEN1998] [HASEGAWA2002], sur tissus fixés en paraffine, a été trouvée corrélée au pronostic général des sarcomes des tissus mous. Le niveau de coupure pour la définition des groupes a varié de 10 à 30 % de cellules marquées. Ce facteur a été étudié en analyses multivariées et est apparu comme une variable pronostique indépendante [HASEGAWA2002] [ENGELLAU2004]. Hasegawa et al. ont par ailleurs proposé de reconsidérer le système de grading de la FNCLCC en utilisant Mib1 à la place de l’index mitotique [HASEGAWA2001] ; le grade ainsi modifié s’est avéré plus discriminant que le grade original [HASEGAWA2001]. 2.5.3.2.8. Anomalies génétiques et moléculaires Des gains en 1q et des pertes en 18p ont été corrélés à une aggravation du risque métastatique. La cytogénétique n’est toutefois pas une méthode pronostique applicable en routine. Une corrélation a été rapportée entre l’évolution et l’expression anormale de nombreuses protéines impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire comme p53, MDM2, CDK4, les cyclines A, D et E, la p21 et la p27 [TAUBERT1998] [WURL1998] [ORLOW1999] [ANTONESCU2000A] [ODA2003], ou dans celui de l’apoptose comme la survivine [KAPPLER2003]. À l’heure actuelle, aucune de ces anomalies ne semble apporter à elle seule une valeur pronostique utilisable en routine. Dans des cadres pathologiques définis, on peut également évoquer la possibilité d’un pronostic différent selon l’état d’un marqueur moléculaire, comme la corrélation pronostique décrite entre l’état muté et amplifié de p53 dans les sarcomes d’Ewing et dans les rhabdomyosarcomes embryonnaires. En cas d’anomalie génétique spécifique, la possibilité d’un pronostic différent selon les sous-types moléculaires a été évoquée pour certains types de sarcomes. Le pronostic différent conféré par les différentes mutations de c-KIT a été discuté par ailleurs. Dans les synovialosarcomes, SYT-SSX1 a été rapporté comme conférant un pronostic plus péjoratif que SYT-SSX2 [LADANYI2002], mais cette différence évolutive selon la protéine de fusion a été remise en cause par la suite [GUILLOU2004]. De même, dans les rhabdomyosarcomes embryonnaires alvéolaires, PAX3-FKHR confèrerait un pronostic plus péjoratif que PAX7-FKHR et dans les sarcomes d’Ewing des mutations Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 39 différentes de EWS6-FLI1 seraient de plus mauvais pronostic. Une caractérisation moléculaire précise des sarcomes, lorsqu’elle est possible, aura toutefois une valeur pronostique limitée, car elle pourra souvent être remplacée à cet effet par la détermination de marqueurs intermédiaires plus faciles à mettre en œuvre, comme les marqueurs de prolifération. À titre d’exemple, il existe une corrélation entre type de translocation et Mib1 dans les synovialosarcomes et les rhabdomyosarcomes alvéolaires [INAGAKI2000] [DEALAVA2000] [COLLINS2001]. Il existe également une possibilité de signature moléculaire de profil pronostique en micro-array [WATSON2004]. 2.5.3.2.9. TEP et pronostic La fixation du traceur étant plus intense dans les tumeurs de haut grade, il était attendu qu’une fixation intense du FDG serait un facteur pronostique significatif. L’analyse de la littérature portant spécifiquement sur la valeur pronostique de l’examen TEP-FDG dans les sarcomes des tissus mous (STM) est présentée dans le document SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie disponible sur le site internet des SOR (http://www.fnclcc.fr). Les principaux éléments de la synthèse sont présentés en annexe. En 2002, Eary et al. ont montré dans une étude rétrospective que le SUV max était un facteur pronostique indépendant sur la survie [EARY2002]. 2.5.3.3 Conclusion Le grade histologique, et dans certains cas le type histologique, constituent les principaux facteurs prédictifs de métastase ou de décès. L’état histopathologique des limites d’exérèse constitue le principal facteur prédictif de récidive locale. L’évaluation extemporanée des marges de résection n’est pas recommandée. 2.5.4. Systèmes de staging 2.5.4.1. Système AJCC et UICC Les systèmes de l’American Joint Cancer Committee (AJCC) et de l’Union internationale contre le cancer (UICC) [RUSSELL1977] [HERMANEK1988] (Tableau 11, Tableau 12, Tableau 13 et Tableau 14) prennent en compte la taille et l’extension de la tumeur primitive (T1, T2, T3), l’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux (N0, N1), la présence de métastases (M0, M1) et le grade du sarcome (G1, G2, G3). Avantage : ce système est applicable aux sarcomes des tissus mous quelle que soit leur localisation. Inconvénients : sa relative complexité, l’importance conférée à certains paramètres (N1 et T3). 2.5.4.2. Système SSS Le système de Enneking (Surgical Staging System : SSS) [ENNEKING1980] prend en compte la localisation anatomique de la tumeur (T1 : intracompartimentale, T2 : extracompartimentale) et le grade (deux grades : G1, G2). Ce système de staging définit trois stades : stade I : sarcome de bas grade sans métastase ; stade II : sarcome de haut grade sans métastase ; stade III : métastase, quel que soit le grade. Chaque stade est subdivisé en fonction de la présentation de la tumeur (T1 ou T2) (A : intracompartimental, B : extracompartimental). Avantages : insiste sur le caractère intra- ou extracompartimental et s’adapte mieux aux sarcomes des membres. Il convient pour la prévision chirurgicale. Inconvénient : ne tient pas compte de la taille et de la profondeur. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 40 2.5.4.3. Système de Hajdu Le système de Hajdu [HAJDU1986] prend en compte les paramètres suivants : le type histologique ; la taille (< 5 cm ou > 5 cm) ; la localisation (superficielle ou profonde) ; le grade de malignité (faible ou élevé) ; la présence de métastase. Il définit cinq stades (0, I, II, III, IV) en fonction du nombre de paramètres de bon ou de mauvais pronostic et subdivise les stades I et II en trois catégories (A, B, C). 2.5.5. Comparaison entre différents systèmes Les comparaisons effectuées entre les systèmes UICC de 1978 et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ont montré une supériorité du système UICC dans la prédiction de la rechute métastatique et la survie globale [RAVAUD1992]. Le système de l’UICC a également permis une meilleure corrélation avec la survenue éventuelle de rechutes métastatiques précoces [GAYNOR1992]. Une comparaison entre les systèmes de l’UICC 4ème et 5ème édition, du MSKCC et le SSS a été effectuée avec comme critère de jugement principal la survenue de métastases [WUNDER2000]. Dans cette étude, le caractère compartimental ou non, la profondeur, la taille et le grade ont été des indicateurs pronostiques indépendants dans leur système respectif. En revanche, en comparant les systèmes, seuls ont persisté le grade, la taille et la profondeur. Au final, le système MSKCC, qui était le seul qui intégrait le facteur profondeur, a été retrouvé comme plus performant [WUNDER2000]. La dernière classification proposée par l’UICC en 2002 a été testée par le Groupe sarcome français (GSF) et sa valeur pronostique a été comparée à celle des éditions précédentes de 1978 et de 1997 en utilisant les données de 971 patients de la base de donnée du GSF [GUILLOU1997]. Dans cette étude, la dernière version s’est avérée moins performante dans la discrimination pronostique entre les différents stades que les versions précédentes. Cette dégradation est apparue liée à l’emploi d’un grading à 2 niveaux. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 41 Tableau 11. Classification TNM 1978 T,N,M Descriptions T (tumeur primitive) T1 < 5 centimètres de diamètre T2 > 5 centimètres de diamètre T3 extension au squelette et/ou aux gros vaisseaux et/ou aux nerfs N (adénopathies satellites) N0 pas d’adénopathie N1 envahissement des ganglions régionaux M (métastases à distance) M0 pas de signes de métastases M1 présence de métastases G (grade histopronostique) : G1, G2, G3 Tableau 12. Classification TNM 1997 T,N,M Descriptions T (tumeur primitive) < 5 centimètres de diamètre T1a tumeur superficielle T1b tumeur profonde sous aponévrotique > 5 centimètres de diamètre T2 T2a tumeur superficielle T2b tumeur profonde sous aponévrotique N (adénopathies satellites) T1 N0 pas d’adénopathie N1 envahissement des ganglions régionaux M (métastases à distance) M0 pas de signes de métastases M1 présence de métastases G (grade histopronostique) : G1 (bien différencié), G2 (moyennement différencié), G3 (peu différencié) Tableau 13. Classification TNM 2002 T,N,M Descriptions T (tumeur primitive) T1 ≤ 5 centimètres dans son plus grand diamètre T1a tumeur superficielle T1b tumeur profonde T2 > 5 centimètres dans son plus grand diamètre T2a tumeur superficielle T2b tumeur profonde N (adénopathies régionales) N0 pas d’atteinte ganglionnaire N1 Atteinte des ganglions lymphatiques régionaux M (métastases à distance) M0 pas de signes de métastases M1 présence de métastases Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 42 Tableau 14. Stades AJCC/UICC Stades D’après TNM 1978 D’après TNM 1997 D’après TNM 2002 Stade I G1, T1-T2, N0, M0 Stade IA : G1, 2, T1N0 Stade IB : G1, 2, T2aN0 Stade IA : T1a-T1b, N0, M0 bas grade Stade IB : T2a-T2b, N0, M0 bas grade Stade II G2, T1-T2, N0, M0 Stade IIA : G1, 2, T2bNO Stade IIB : G3, 4, T1NO Stade IIC : G3, 4 T2a NO Stade IIA : T1a-T1b, N0, M0 haut grade Stade IIB : T2a, N0, M0 haut grade G3, 4, T2bNO T2b, N0, M0 haut grade Stade IVA : Tous G, tous T, N1 Stade IVB : Tous G, tous T, N1 Stade IVA : Tous T, tous N1 M0 tout grade Stades IVB : Tous T, tous N, M1 tous grade Stade III Stade IV Stade IIIA : G3, T1-T2, N0, M0 Stade IIIB : Tous G, T1-T2, N1, M0 Stade IVA : Tous G, T3, N0-N1, M0 Stade IVB : Tous G, tous T, tous N, M1 2.5.6. Nouvelles propositions de classification 2.5.6.1. Système SIN Le système SIN scandinave est une proposition de classification anatomoclinique basée sur l’évaluation de la taille tumorale (valeur seuil à 8 cm), de l’envahissement vasculaire microscopique et de la nécrose tumorale [GUSTAFSON2003]. Les patients à haut risque sont définis par la présence de deux de ces facteurs au moins. Ce système nécessite une appréciation difficile et peu reproductible de l’envahissement vasculaire ; par ailleurs, si le caractère pronostique de ce facteur est reconnu, son poids a été insuffisant pour être retenu comme facteur microscopique indépendant dans l’établissement des systèmes de grading les plus utilisés. Enfin, ce système est en cours de remaniement, avec d’une part l’appréciation du pronostic histologique sur une section tumorale entière et, d’autre part, la prise en compte de l’invasivité en périphérie de la tumeur [ENGELLAU2004]. 2.5.6.2. Nomogramme pronostique Ce système d’évaluation pronostique par nomogramme est le fruit d’un travail associant le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) et l’Institut national des tumeurs de Milan [KATTAN2002]. Il propose une appréciation pronostique individualisée par un score représentant la somme de scores respectifs de 4 facteurs pronostiques : type histologique, taille, profondeur et localisation tumorale. En 2005, les auteurs ont apporté une modification avec la prise en compte du grade tumoral par la méthode française [MARIANI2005]. L’avantage du système tient dans l’individualisation du pronostic. Des facteurs pronostiques dont la pertinence est discutable sont cependant pris en compte (type histologique, localisation tumorale) et contribuent à la complexité du système. La « précision » apportée par le système de nomogramme a été vérifiée sur une cohorte de patients traités au MSKCC [EILBER2004]. Il serait souhaitable de confronter les résultats donnés par un tel nomogramme et ceux d’un système de staging habituel. 2.5.7. Conclusion Pour le risque locorégional, le facteur pronostique le plus important est la qualité de l’exérèse chirurgicale. Parmi les facteurs tumoraux, la taille tumorale et le grade de malignité sont les facteurs les plus évoqués, si l’on excepte la question particulière des localisations tumorales profondes du tronc (abdomen, pelvis, thorax), dans lesquelles l’évolution locorégionale domine toujours le Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 43 pronostic global de la maladie. Ces dernières localisations doivent faire l’objet de stratégies de prise en charge particulières. Pour le risque métastatique et général, le facteur pronostique le plus important reste le grade de malignité. Les systèmes de grading actuels restent valides. Une évolution du grade pourrait intervenir pour tenir compte de critères biologiques largement disponibles, en particulier les marqueurs de prolifération. La taille tumorale et la profondeur de la tumeur sont aussi essentielles dans la description du risque général. L’atteinte vasculonerveuse et osseuse reste aussi un critère pronostique important. Enfin, au sein de types histologiques bien définis, l’évaluation pronostique peut être affinée par de nouveaux critères moléculaires. Pour la classification tumorale, l’emploi d’un système standard international est nécessaire pour permettre communication et comparaison entre les différents groupes qui étudient et prennent en charge la recherche clinique sur ces tumeurs. Toutefois, la dernière version de la classification de l’UICC apparaît moins performante que les versions précédentes. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 44 3. Traitement des sarcomes des tissus mous (STM) 3.1. Chirurgie Le risque essentiel de ces tumeurs rares est de méconnaître initialement le diagnostic, ce qui entraîne des gestes inadaptés (drainage sur un diagnostic d’hématome, effraction tumorale, liposuccion, énucléation) qui peuvent compromettre un traitement conservateur ultérieur [SIEBENROCK2000] [DAVIS1997]. La chirurgie initiale conditionne l’avenir du patient et les reprises chirurgicales élargies ne permettent pas toujours de replacer le patient dans des conditions optimales. Afin d’éviter des gestes inadaptés sur une tumeur des tissus mous, il est nécessaire de réaliser avant toute chirurgie une imagerie adaptée, puis une biopsie sur le trajet de la future exérèse afin d’adapter d’emblée le geste chirurgical et la démarche thérapeutique au diagnostic histologique définitif (un examen extemporané ne permet pas toujours de trancher entre bénin et malin, ni de certifier s’il s’agit bien d’une tumeur conjonctive). 3.1.1. Objectifs de la chirurgie Les objectifs de la chirurgie sont : établir le diagnostic par une biopsie adéquate (voir chapitre 2. Diagnostic des sarcomes des tissus mous) ; traiter la tumeur primitive en étant carcinologique (règles d’exérèse chirurgicale des sarcomes) et le plus fonctionnel possible ; réaliser une reprise d’exérèse élargie après une chirurgie initiale inadéquate. 3.1.2. Critères d’évaluation Les critères d’évaluation sont : qualité des marges chirurgicales, survie sans rechute locale ; morbidité ; séquelles fonctionnelles. 3.1.3. Traitement chirurgical de la tumeur 3.1.3.1 Introduction La chirurgie s’intègre dans le cadre d’un traitement pluridisciplinaire. La connaissance du mode évolutif et des possibilités respectives des autres modalités thérapeutiques permet d’adapter au mieux le geste chirurgical afin d’obtenir le meilleur contrôle tumoral avec le meilleur résultat fonctionnel. Les principes de la chirurgie des sarcomes des tissus mous, bien que généralement applicables, ne peuvent, pour des raisons anatomiques, être appliqués indifféremment à toutes les localisations. La connaissance du mode d’extension locale des sarcomes des tissus mous est indispensable pour comprendre les principes qui régissent l’exérèse chirurgicale. L’extension locorégionale des sarcomes des tissus mous a été particulièrement étudiée par Bowden et Enneking [BOWDEN1958] [ENNEKING1981]. Les sarcomes des tissus mous croissent par poussée centrifuge à l’encontre des tissus adjacents. Contrairement aux carcinomes, l’aspect macroscopique d’une tumeur primitive est rarement infiltrant ce qui donne une fausse impression de bénignité. Cette poussée entraîne en périphérie de la tumeur une compression des tissus, d’où l’apparence d’une délimitation nette. Dans la grande majorité des cas, les sarcomes sont, à l’échelon macroscopique (et donc chirurgical), nettement délimités des tissus avoisinants par une zone de clivage constituée par des modifications tissulaires qui sont le résultat d’une action mécanique (poussée de la tumeur, compression et Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 45 laminage des tissus normaux adjacents à la tumeur) et d’une réaction fibro-inflammatoire (secondaire à l’altération des tissus normaux et/ou de défense de l’hôte vis-à-vis de la tumeur). Il en résulte à l’échelon microscopique ce qui est désigné sous le terme de « pseudocapsule » c’est-à-dire une zone de transition souvent imprécise et d’épaisseur très variable, de composition fibreuse et inflammatoire mais qui correspond aussi « au front d’invasion » de la tumeur et d’une tumeur à une autre et d’identification plus ou moins aisée). Même si elle peut paraître macroscopiquement et techniquement rassurante, la pseudocapsule n’est donc pas une limite fiable et satisfaisante pour réaliser une exérèse complète avec une marge de sécurité. En périphérie de cette pseudocapsule, l’examen microscopique retrouve des éléments tumoraux. On comprend donc que l’énucléation simple en passant dans le plan de clivage naturel laisse en place des reliquats tumoraux microscopiques sources de récidives ; des nodules satellites tumoraux peuvent migrer à distance de la tumeur primitive (skip métastases), surtout en cas de haut grade de malignité tumorale. Un autre mode de propagation locorégionale, indépendant du grade de malignité, est la migration des cellules tumorales le long de plans anatomiques de résistance, tels les fascia et aponévroses musculaires, les cloisons intermusculaires, les gaines vasculaires et nerveuses, le périoste, le trajet constitué par un drain chirurgical. Les barrières anatomiques ne sont que rarement et tardivement traversées ; elles déterminent des compartiments et sont à la base de la classification de Enneking [ENNEKING1981]. L’existence de ces barrières anatomiques est l’une des raisons qui rendent difficile d’apprécier la qualité de l’exérèse chirurgicale uniquement sur des marges données en centimètres ou millimètres. La texture du tissu constituant la marge chirurgicale est probablement un facteur important mais cela n’a pas été démontré. La classification d’Enneking est avant tout chirurgicale et désigne le compartiment comme cible du traitement. Cette notion de compartiment s’applique essentiellement aux sarcomes des membres où des loges anatomiques bien délimitées sont décrites. Un sarcome situé dans une loge musculaire est intracompartimental ; en revanche un sarcome situé dans la graisse qui entoure le nerf sciatique est extracompartimental. Les sarcomes rétropéritonéaux sont également extracompartimentaux. L’extension ganglionnaire est rare dans les sarcomes des tissus mous : 5,8 % d’envahissement ganglionnaire pendant toute la durée d’évolution de la maladie chez 3 000 patients regroupés dans l’étude de Weingrad et al. [WEINGRAD1978], 3,2 % d’envahissement ganglionnaire au début de la maladie chez 6 000 patients recensés par Lawrence et al. [LAWRENCE1987], l’incidence de l’envahissement ganglionnaire est cependant plus élevée pour certaines formes histologiques, notamment le sarcome épithélioïde, le sarcome synovial, le sarcome à cellules claires et le rhabdomyosarcome [WEINGRAD1978]. Le traitement chirurgical ne doit pas se décider sans un bilan d’extension complet (scanner thoracique essentiellement). L’essaimage est hématogène : métastases pulmonaires essentiellement, et métastases dans les tissus mous et l’abdomen dans certains sous-types histologiques (liposarcomes myxoides, sarcomes à cellules claires). Il est recommandé de n’entreprendre aucun traitement chirurgical mutilant si le patient est métastatique. 3.1.3.2 Règles générales de l’exérèse chirurgicale La voie d’abord doit se faire dans l’axe des membres, de façon à pouvoir repérer en premier les structures éventuellement limitantes que sont les vaisseaux et les nerfs et à pouvoir sectionner le ou les muscles en amont et en aval de la tumeur. Dans le cas des sarcomes de la paroi thoracique, l’incision doit être faite dans l’axe des côtes de façon à pouvoir les réséquer si nécessaire. La cicatrice doit être axiale sauf dans les plis de flexion, de façon à pouvoir être reprise facilement en cas de récidive. Il faut donc proscrire les plasties types plasties en Z. La chirurgie doit être effectuée en un bloc, tumeur entourée de tissu sain d’emblée [TROVIK2000] [TANABE1994] [PISTERS1996A] [STOJADINOVIC2002]. Les zones de section étant bien définies sur l’imagerie préopératoire en fonction des contraintes anatomiques, il n’est donc pas indiqué de faire des recoupes musculaires (qui sous entendent que l’on a d’abord énucléé la tumeur puis effectué les recoupes pour réséquer le « coquetier » de la tumeur, ce qui expose en pratique à une contamination Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 46 du champ opératoire même si les marges définies in fine sur les recoupes par l’anatomopathologiste sont saines). Lors de l’intervention, des clips de repérage sont placés au niveau des sites où les marges sont minimales. On effectue le moins de décollements cutanés possibles afin de limiter les sites opératoires susceptibles de récidives. Dans les cas d’envahissement musculo-cutané important, il faut prévoir en préopératoire la mise en place d’un lambeau musculo-cutané de couverture. Dans certains cas, il existe des envahissements vasculaires pouvant amener à la réalisation de pontages [HOHENBERGER1999] [KARAKOUSIS1996]. Le curage ganglionnaire n’est pas systématique [GAAKEER1988]. Les drainages sont systématiquement placés dans l’axe et à proximité de la cicatrice afin de pouvoir être repris facilement en cas de récidive et limiter les champs d’irradiation postopératoire. La pièce d’exérèse est envoyée à l’anatomopathologie fixée sur un liège avec schéma permettant de parfaitement orienter la pièce et en ayant repéré les marges minimales par des fils. 3.1.3.3 Types d’exérèses chirurgicales 3.1.3.3.1. Introduction Les différentes modalités d’exérèse sont définies par rapport aux notions anatomiques d’extension tumorale énoncées préalablement et en fonction de la marge minimum d’exérèse. Toutes ne sont pas carcinologiques. Les anciennes publications comparaient traitement conservateur versus amputation. Depuis, il est clairement apparu que ce sont les marges histologiques qui sont le facteur thérapeutique essentiel. Or, une amputation peut être marginale sur le plan histologique et une chirurgie conservatrice peut être large avec des marges saines. Le standard actuellement est d’effectuer une exérèse avec des marges larges qui conduisent à des marges histologiques saines de manière circonférentielle. La quantité de cette marge n’est pas encore définie de manière précise. C’est la marge minimale qui compte. Le caractère dit « large » de la chirurgie ne préjuge pas du résultat de l’intervention mais du résultat de l’étude anatomopathologique des marges de l’exérèse chirurgicale. Les techniques de reconstruction par lambeaux et pontages vasculaires ont élargi les possibilités de chirurgie large mais conservatrice du membre dans les cas de tumeurs localement évoluées ou anatomiquement mal placées. Dans les séries récentes, les taux d’amputation pour des tumeurs primitives sont inférieurs à 10 % [PITCHER2000] [BALDINI1999] [PISTERS1996A]. 3.1.3.3.2. Exérèse large : le standard chirurgical Dans le cas d’une exérèse large, la tumeur est emportée en bloc, sans être vue au cours de la dissection avec une marge de tissu supposé sain sur toute sa surface. Le caractère « large » de la chirurgie ne dépend pas de ce qu’on enlève, mais de la qualité des marges chirurgicales définie par l’anatomopathologiste sur l’ensemble de la périphérie de la tumeur. Ce n’est donc pas parce que la pièce est volumineuse que l’exérèse est large. L’exérèse large a donc une définition clinique et anatomopathologique. Paradoxalement, une désarticulation iliaque peut être marginale si la tranche de section est envahie. La quantité de tissu sain à obtenir autour de la tumeur varie largement selon les auteurs. Par ailleurs, aucune publication ne tient compte de la nature du tissu qui constitue cette marge. L’exérèse large consiste à emporter 1 à 2 cm de tissu sain dans tous les plans et/ou une barrière anatomique (par exemple, l’aponévrose). Réaliser une exérèse large est évidemment plus simple et plus facilement fonctionnel lorsque la tumeur est petite ou intracompartimentale, située dans le chef musculaire d’un muscle volumineux comme le quadriceps que lorsqu’elle est extracompartimentale (par exemple rétropéritonéale) ou située à proximité de structures limitantes (vaisseaux, nerfs). Lorsqu’on réalise une exérèse large, on ne va pas « disséquer » la tumeur, on passe d’emblée à distance à des niveaux préalablement définis sur l’imagerie. De plus, disséquer la tumeur à son contact expose au risque de l’ouvrir car ces lésions souvent nécrotiques peuvent être friables. Ouvrir la tumeur ensemence le Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 47 champ opératoire de cellules tumorales, et faire des recoupes musculaires dans le même temps opératoire à la suite d’une effraction n’évite donc pas les reliquats microscopiques [TANABE1994]. 3.1.3.3.3. Exérèse intracapsulaire (effraction tumorale) L’exérèse intracapsulaire correspond à une exérèse par fragmentation de la tumeur ou à un drainage de la tumeur (sur un diagnostic préopératoire erroné le plus souvent, par exemple un hématome ou un abcès). Lorsqu’il n’est pas explicite dans le compte rendu opératoire, ce type d’exérèse peut être suspecté lorsque l’anatomopathologiste décrit dans son compte rendu plusieurs fragments tumoraux. Une effraction tumorale expose à une poursuite évolutive plus ou moins rapide en fonction du grade de la tumeur. Il est important de l’identifier, car il s’agit d’une indication formelle de reprise chirurgicale et la radiothérapie ne pallie pas une chirurgie inadaptée (mais peut compliquer la reprise). 3.1.3.3.4. Exérèse marginale (ou énucléation ou biopsie exérèse) L’exérèse marginale correspond à l’ablation de la tumeur sans tissu sain en périphérie en passant dans le plan de clivage naturel. Le plan de clivage se situe au niveau de la pseudocapsule, laissant toujours en place un reliquat tumoral microscopique dans les tissus adjacents. Pratiquée seule, l’énucléation expose le patient à un risque de rechute locale de 50 à 93 % [YANG1993]. Techniquement, la difficulté est de ne pas énucléer la tumeur qui spontanément glisse le long des plans musculaires. 3.1.3.3.5. Exérèse extracompartimentale L’exérèse extracompartimentale a été décrite par Bowden et al. [BOWDEN1958] et développée par Enneking et al. [ENNEKING1981]. Elle vise à enlever la totalité d’un compartiment avec ses structures anatomiques limitantes et la totalité du contenu, emportant les muscles et leurs aponévroses de leur origine à leur terminaison et emportant les troncs vasculonerveux et le squelette inclus ou au contact. Comme les tendons sont désinsérés au niveau des articulations, les champs d’irradiation qui incluent la cicatrice d’exérèse sont plus larges et comprennent les articulations. Les inconvénients de ce type d’exérèse sont donc l’importance des séquelles fonctionnelles [STOTTER1990A]. Ce type d’intervention ne correspond plus au standard chirurgical. 3.1.3.3.6. Amputations ou désarticulations Il s’agit d’un type d’intervention qui ne préjuge pas de son caractère large ou non. Des marges larges passant en tissu sain sont plus facilement obtenues par amputation (surtout si la lésion est distale) expliquant un taux de rechute locale de 0 à 20 % [BARTH1992] [SIMON1976] [POTTER1986]. Mais une désarticulation carcinologique (marges saines) n’est pas toujours possible car la tumeur peut s’étendre au niveau de section théorique (en particulier dans des cas de récidive). Par exemple, une tumeur de la racine de la cuisse s’étendant au dessus du niveau de section iliaque d’une désarticulation. Lorsque l’on réalise un traitement conservateur pour une récidive proximale de sarcome de membre, il faut faire attention de ne pas compromettre une amputation carcinologique ultérieure par des prolongations inadaptées d’incisions chirurgicales. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 48 3.1.3.4. Reconstructions L’apport du lambeau évite des décollements cutanés excessifs qui sont le site potentiel de récidive locale et permet l’exérèse de cicatrices initiales inadaptées, en particulier perpendiculaire à l’axe du membre ou à la suite de plastie en Z (la reprise d’exérèse dans ces cas impose la double contrainte d’effectuer l’exérèse de la cicatrice précédente et des zones de décollement et d’effectuer l’exérèse élargie dans l’axe du membre). L’apport de tissu sain sur ces sites d’exérèse étendus permet une cicatrisation rapide en évitant une fermeture sous tension ou un espace mort qui sont source de désunions cutanées et qui retardent l’irradiation postopératoire lorsqu’elle elle est nécessaire. Les lambeaux permettent des exérèses en territoire irradié. Les récidives en territoire irradié nécessitent l’apport de tissus bien vascularisés pour éviter le risque de désunion de la cicatrice en particulier lorsqu’elles exposent des axes vasculaires majeurs ou des pontages [LANGSTEIN1999] [BONVALOT2001] Par rapport aux lambeaux pédiculés sur leur axe vasculaire, l’utilisation de lambeaux libres (microanastomose de l’axe vasculaire du lambeau pris à distance avec un pédicule vasculaire situé à proximité du site d’exérèse) apporte plusieurs avantages qui doivent être discutés au moment du choix de la technique de couverture. Les lambeaux libres sont toujours réalisables même dans des régions ou les lambeaux pédiculés ne seraient pas disponibles ou bien lorsque les interventions précédentes ont éliminé cette solution locorégionale. Ils permettent de ne pas aggraver (par la prise du lambeau elle-même s’il est pédiculé) la fonction d’un membre déjà altérée par l’exérèse chirurgicale. Ils évitent de mettre en contact le site d’exérèse et le site de prélèvement, ce qui diminue l’aire de la cicatrice et permet de diminuer le champ d’irradiation, par ailleurs cela évite de devoir reprendre les deux en même temps en cas de récidive. 3.1.3.5. Compte rendu opératoire type Les objectifs du compte rendu opératoire sont de : décrire la topographie de la tumeur et les facteurs limitants de l’exérèse (vaisseaux ou nerfs) ; préciser les muscles réséqués et leur niveau de section ; préciser si la tumeur a été vue ou non ; préciser impérativement s’il y a eu ouverture de la pièce, ce qui serait un risque majeur de récidive locale ; informer, le cas échéant, sur la présence de résidus tumoraux laissés en place. 3.1.3.6. Recommandations Même en cas de chirurgie radicale (amputation de membre), environ 30 % des patients développent des métastases conduisant au décès dans la majorité des cas. Ceci explique que depuis 25 ans on assiste à une diminution du caractère mutilant de la chirurgie des sarcomes de membres rendue possible grâce au développement des techniques chirurgicales et aux associations thérapeutiques médico-chirurgicales. En 1975, Suit et al. obtenaient des taux de survie équivalents chez des patients irradiés après chirurgie extracompartimentale et chez des patients amputés [SUIT1975]. Ces résultats ont été confirmés en 1983 par Rosenberg et al. dans une étude randomisée [ROSENBERG1983]. Les anciennes publications comparaient traitement conservateur versus amputation. Depuis, il est clairement apparu que ce sont les marges histologiques qui sont le facteur thérapeutique essentiel. Le caractère dit « large » de la chirurgie ne préjuge pas du résultat de l’intervention mais du résultat de l’étude anatomopathologique des marges de l’exérèse chirurgicale. Les techniques de reconstruction par lambeaux et pontages vasculaires ont élargi les possibilités de chirurgie large mais conservatrice du membre dans les cas de tumeurs localement évoluées ou anatomiquement mal placées. Dans les séries récentes, les taux d’amputation pour des tumeurs primitives sont inférieurs à 10 %. De plus, il est clairement démontré que dans les quelques cas de récidives justifiant encore d’une amputation, Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 49 celle-ci ne modifie pas la survie globale [STOJADINOVIC2001]. L’objectif chirurgical est donc double : d’une part obtenir des marges histologiques saines et éviter toute effraction tumorale et d’autre part maintenir la fonction. Le standard actuellement est d’effectuer une exérèse large avec des marges histologiques saines de manière circonférentielle. La quantité de cette marge n’est pas encore définie de manière précise. C’est la marge minimale qui compte. 3.1.4. Reprise d’exérèses élargies 3.1.4.1. Données de la littérature Fréquemment, les patients sont opérés sans imagerie ni diagnostic histologique, sur des diagnostics d’hématomes ou d’abcès, ce qui entraîne des gestes inadaptés tels que drainage ou parfois liposuccion, favorisant ainsi l’essaimage local et le risque de récidive. Même si une tumeur est évoquée, l’absence de diagnostic précis peut conduire à des chirurgies inadaptées. Cela explique que les reprises systématiques après chirurgie première inadaptée, retrouvent des reliquats tumoraux microscopiques au moins dans 50 % des cas [GOODLAD1996] [GIULIANO1985] [ZORNIG1995] ; ce chiffre est certainement sous-évalué car les reliquats microscopiques sont difficiles à identifier dans la fibrose inflammatoire de l’intervention précédente. L’irradiation postopératoire ne rattrape pas une chirurgie inadaptée et expose alors aux récidives précoces en territoire irradié. La survie sans récidive locale est améliorée après reprise systématique. Pour porter l’indication d’une reprise d’exérèse, il est indispensable d’avoir le compte rendu opératoire et le compte rendu anatomopathologique. Une IRM est souvent utile pour la décision. 3.1.4.2. Recommandations Si le patient a été opéré d’emblée sans penser à une lésion maligne et qu’a été effectuée une énucléation (exérèse type R1) sans ouverture de la pièce, on sait que l’on a 60 % de risques de récidives locales si on ne fait pas de reprise élargie. Deux situations se présentent : soit la tumeur était au contact de structures vasculonerveuses et dans ce cas une reprise élargie serait difficile et on ne fait pas des résections « systématiques » de structure nobles comme les vaisseaux ou les troncs nerveux majeurs ; soit la tumeur n’était pas au contact de structures vasculonerveuses et, dans ce cas là, il faut envisager une reprise chirurgicale. S’il y a eu une ouverture de la pièce, ou bien un drainage sur le diagnostic d’hématome ou d’abcès, ou bien une « liposuccion » (qui peuvent être objectivés par la fragmentation de la pièce à l’anatomopathologie), il faut envisager systématiquement une reprise chirurgicale qui sera suivie de radiothérapie. Dans ces cas pourrait être discutée une perfusion de membre avant la reprise. Dans tous les cas, si une reprise d’exérèse systématique est envisagée, il faut attendre la cicatrisation de l’intervention précédente pour éviter de mettre en contact l’ancien site d’exérèse et le nouveau. La cicatrice précédente et les orifices de drainage doivent être réséqués. S’il y a eu une IRM avant la première intervention, on résèque les muscles situés initialement autour de la tumeur. S’il n’y avait pas eu d’imagerie avant la première intervention, la reprise est plus difficile à programmer car il faut empiriquement définir la topographie présumée de la tumeur en fonction de sa taille et de la description de la première intervention. Une IRM postopératoire effectuée avant la reprise chirurgicale peut aider à repérer précisément les contours du lit opératoire qui devient ainsi le volume cible de la reprise chirurgicale. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 50 3.1.5. Appréciation de la qualité de la chirurgie 3.1.5.1 Évaluation des marges chirurgicales par l’anatomopathologiste (Voir également chapitre 2.5.3. Facteurs pronostiques) Les marges chirurgicales sont appréciées de façon circonférentielle. Le mieux est d’avoir un schéma sur le liège de manière à orienter l’anatomopathologiste. Suivant la même idée, les surfaces considérées comme les plus à risque peuvent être passées à l’encre de Chine. C’est la marge minimale qui compte. La confrontation anatomochirurgicale (réalisée dans l’idéal en concertation pluridisciplinaire) définit la qualité de l’exérèse selon les critères de l’UICC (classification R de l’UICC dans la quatrième édition TNM) : R0 : marge microscopique saine, la marge minimum est définie en millimètres en précisant la qualité du tissu la constituant et le chirurgien a précisé dans le compte rendu opératoire le facteur limitant à ce niveau l’exérèse (structure vasculaire, nerveuse) ; R1 : existence d’un résidu microscopique, il existe une marge envahie sur le plan microscopique, c’est typiquement ce que l’on obtient après une énucléation ; R2 : existence d’un résidu macroscopique, c’est le chirurgien qui doit l’indiquer dans son compte rendu opératoire. 3.1.5.2 Résultats obtenus par la chirurgie sur le contrôle local et sur la survie En 1975, Suit et al. ont obtenu des taux de survie équivalents chez des patients irradiés après chirurgie compartimentale et chez des patients amputés [SUIT1975]. Ces résultats ont été confirmés en 1983 dans une étude randomisée [ROSENBERG1983]. Beaucoup d’équipes ont publié les résultats obtenus avec une chirurgie conservatrice avec des taux de récidives locales à 5 ans de 5 à 25 % [PITCHER2000] [ROSSI1996] [PISTERS1996A] (Tableau 15). Toutes ces études intègrent la radiothérapie qui reste un standard dans le traitement locorégional des sarcomes des membres et retrouvent la qualité des marges chirurgicales comme facteur pronostique thérapeutique déterminant [TANABE1994]. Dans une étude du MSK sur 2 084 patients porteurs d’un sarcome primitif, 78 % ont eu une exérèse large avec des marges saines et l’obtention de marges saines a nécessité dans 8 % des cas une amputation [STOJADINOVIC2002]. Les patients qui avaient une marge positive avaient un risque de récidive locale multiplié par deux. Proportionnellement les taux d’amputation sur des tumeurs primitives baissent à moins de 10 % et dépendent de la taille, de la topographie de la tumeur et des possibilités de reconstruction. Dans une étude portant sur des patients qui ont eu un traitement chirurgical conservateur sans irradiation, Baldini et al. ont montré que des marges supérieures ou égales à 1 cm permettaient un contrôle local significativement meilleur (100 %) par rapport à des marges inférieures à 1 cm (89 %) [BALDINI1999]. L’influence du contrôle local comme paramètre indépendant de survie reste très controversé. Sur l’ensemble des études publiées à ce jour, 3 seulement retrouvent le contrôle local comme paramètre indépendant de survie [LEWIS1997] [EILBER2003] [STOTTER1990]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 51 3.1.5.3 Complications 3.1.5.3.1. Introduction L’avènement des traitements combinés a augmenté les taux de complications. Il a aussi fait prendre conscience de l’impact des complications sur le déroulement du programme thérapeutique. On peut distinguer complications aiguës (hématome, lymphocèle, œdème, infection, nécrose cutanée, désunion cicatricielle, retard de cicatrisation) et complications tardives (lymphœdème, fibrose radique, infection tardive, fracture pathologique, douleur). Les complications tardives ont un impact essentiellement sur la qualité de vie [BELL1991A] [CHANG1989] et, pour les sarcomes des extrémités, sur le caractère fonctionnel du membre. Les complications aiguës mettent rarement en jeu la vie du patient sauf pour les sarcomes rétropéritonéaux. En revanche, les complications aigües : augmentent la morbidité postopératoire, prolongent le séjour hospitalier [BRENNAN1987] [GUSTAFSON1993] et peuvent déterminer des interventions itératives, voire des amputations de nécessité [BELL1991] [BUJKO1993] [TALBERT1990] [WIKLUND1993] ; retardent la mise en route des traitements complémentaires [GUSTAFSON1993], risquant de compromettre les chances de contrôle tumoral ; déterminent un risque de séquelles fonctionnelles. 3.1.5.3.2. Incidence des complications L’enquête en 1984 de l’Institut national américain de santé rapporte des taux de complications allant de 10 à 50 % [NIH1985]. Ces chiffres ont également été retrouvés dans les publications récentes concernant des patients traités par associations thérapeutiques avec des taux de complication variant de 7 à 58 %, avec une moyenne de 27 %. L’écart important d’une étude à l’autre s’explique par la sélection des patients, les traitements réalisés différents, la prise en compte très variable des différentes complications. En revanche, un taux de complications sévères de 12 % a été retrouvé de façon plus constante : il s’agit des complications nécessitant une hospitalisation prolongée ou une réintervention avec des répercussions constantes sur le plan thérapeutique. 3.1.5.3.3. Facteurs de risque des complications La localisation au membre inférieur est un facteur de risque fréquemment retrouvé. Les régions correspondant à des aires de drainage lymphatique (régions axillaire et inguinale) sont particulièrement exposées aux complications de type lymphorhées puis lymphocèles [BELL1991A]. Les autres facteurs favorisants sont l’association de la radiothérapie et de la chimiothérapie à la chirurgie (voir chapitre sur la radiothérapie 3.2.4.2.4. Analyse en termes de complications). Tableau 15. Efficacité de la chirurgie Références périodes Effectifs Taux de récidives à 5 ans Taux d’amputations Survie globale à 5 ans [PITCHER2000] 1989-1995 439 26 % 4,8 % 60 % [PISTERS1996A] 1982-1994 1041 25 % 11 % 76 % [KARAKOUSIS1995B] 1977-1992 152 (primitifs) 16 % 6% 66 % [COINDRE1996] 1980-1989 331 29 % 6,6 % 69 % Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 52 3.1.5.3.4. Moyens de prévention des complications Les règles de bonne tolérance concernant la chimiothérapie et la radiothérapie doivent être respectées. Les complications attribuées à la curiethérapie ont pu être réduites de façon drastique en différant le chargement des tubes plastiques au cinquième jour postopératoire [ARBEIT1987]. Sur le plan chirurgical, les règles d’asepsie et le contrôle de l’hémostase doivent être rigoureuses, l’essentiel étant d’éviter une fermeture cutanée sous tension. L’analyse de la littérature retient comme élément le plus important le comblement du lit opératoire par un tissu d’une excellente vascularisation devant toujours s’interposer entre l’os, les éléments vasculonerveux et la peau sans laisser aucun espace mort [BELL1991] [BARWICK1992]. Afin de remplir cette exigence, il est très habituellement nécessaire de recourir aux techniques de reconstruction par chirurgie plastique [LOHMAN2002]. Le choix du type de lambeau (libre ou pédiculé) dépend des conditions anatomiques et de la topographie de la tumeur [BONVALOT2001]. L’utilisation d’un lambeau libre par rapport à un lambeau pédiculé permet de ne pas aggraver la fonction d’un membre déjà altérée par l’exérèse chirurgicale et éventuellement de réanimer le lambeau par une anastomose nerveuse avec le pédicule du muscle sectionné. La diminution de la taille de la cicatrice d’exérèse permet de diminuer le champ d’irradiation. Les lambeaux libres sont toujours réalisables même dans des régions où des lambeaux pédiculés ne seraient pas disponibles ou bien lorsque les interventions précédentes ont éliminé cette solution locorégionale. Le lambeau peut être orienté de façon optimale dans la perte de substance puisqu’il est libre de toute attache par un pédicule vasculaire. 3.1.5.4 Résultats fonctionnels L’avènement du traitement conservateur des sarcomes des membres en remplacement des procédés d’exérèses radicales par amputation ou désarticulation a très certainement constitué un progrès sur la qualité de vie des patients. La revue de la littérature montre que 68 à 83 % des patients obtiennent un résultat fonctionnel satisfaisant. Les causes d’échec sont attribuées à l’importance de la chirurgie et notamment les sacrifices nerveux [BELL1991], les doses et volumes d’irradiation [BELL1991A] [BELL1989A] [STEINAU1993]. Le siège de la tumeur au membre inférieur et surtout à son extrémité constitue un facteur de risque ainsi que la survenue de complications postopératoires [TALBERT1990] [STINSON1991] [ROBINSON1991] [BELL1991] [KARASEK1992]. Il est possible que ces différents facteurs soient tous dependants du volume tumoral mais aucune étude multivariée ne permet de l’affirmer. La comparaison entre ces études est difficile du fait de la variété des méthodologies adoptées. Les grands systèmes d’évaluation fonctionnelle sont : le système MSTS [ENNEKING1993] ; le système TESS [DAVIS1996] ; le système Lent-Soma [PAVY1995]. Des techniques de transfert tendineux permettent une récupération fonctionnelle après résection complète d’un groupe musculaire ou une exérèse nerveuse [RYDHOLM1991] [STEINAU1993]. 3.1.6. Conclusions La chirurgie constitue un temps essentiel dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous. Elle constitue la part déterminante du contrôle locorégional dans la maladie, sans laquelle aucune stratégie de traitement à visée curative ne peut être conçue. Les progrès de la prise en charge chirurgicale ont permis une amélioration du contrôle de la tumeur primitive mais aussi des résultats fonctionnels. La meilleure connaissance de l’histoire naturelle de la tumeur mais aussi la meilleure intégration de la chirurgie dans l’ensemble de la prise en charge tumorale ont permis ce résultat. L’optimisation de la prise en charge chirurgicale des sarcomes des tissus mous nécessite maintenant d’offrir aux patients un traitement parfaitement planifié et collégialement conçu d’emblée. Pour cela, il faut que les éléments cliniques qui permettent de suspecter un sarcome soient connus et que toute Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 53 tumeur profonde, et/ou de plus de 5 cm et/ou évolutive soit considérée comme suspecte, investiguée et prise en charge de manière collégiale voire adressée dans un centre de référence. La prise en charge chirurgicale des sarcomes des tissus mous est partie intégrante d’un traitement multidisciplinaire. 3.1.7. Recommandations techniques La prise en charge chirurgicale commence à la biopsie dont les modalités doivent être discutées selon la présentation clinique. Chaque fois que possible, en particulier pour les tumeurs potentiellement accessibles à une chirurgie d’emblée, un diagnostic par biopsie percutanée au trocart doit être tenté. Si le diagnostic n’est pas obtenu, la nécessité éventuelle d’une biopsie chirurgicale et ses conditions techniques doivent être discutées en comité pluridisciplinaire. Une exérèse chirurgicale première, après diagnostic anatomopathologique est justifiée chaque fois qu’une exérèse chirurgicale complète est a priori possible compte tenu des données du bilan préopératoire clinique et radiologique approprié. Le résultat chirurgical doit être présenté selon un compte rendu standardisé avec l’utilisation du système de classification R de l’UICC. Ce résultat doit suivre une discussion anatomo-chirurgicale. Le meilleur compromis entre contrôle tumoral et conservation de la fonction doit être recherché : une exérèse chirurgicale large, à marges microscopiques saines (R0) doit être privilégiée. Cette exérèse est parfois suffisante (tumeurs superficielles sans atteinte aponévrotique, par exemple) mais est habituellement associée à une radiothérapie postopératoire ; si une exérèse ne peut être large en tout point du pourtour tumoral, une curiethérapie peropératoire peut être planifiée (option). Les points douteux doivent être repérés par des clips non ferromagnétiques ; en cas de chirurgie non planifiée, sans diagnostic préalable, la reprise du lit opératoire doit être considérée systématiquement, selon le compte rendu opératoire, les données anatomopathologiques et radiologiques. 3.2. Radiothérapie externe (À l’exclusion des formes viscérales et rétropéritonéales) 3.2.1. Objectifs Les objectifs de la radiothérapie externe sont : le contrôle locorégional ; la préservation fonctionnelle maximale. 3.2.2. Critères de l’évaluation Les critères de l’évaluation pour la radiothérapie externe sont : la survie globale la survie sans récidive locale ; les complications locales et les séquelles fonctionnelles. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 54 3.2.3. Radiothérapie exclusive 3.2.3.1. Données de la littérature La radiothérapie seule a montré son efficacité avec un contrôle local des sarcomes primitifs ou récidivants de l’ordre de 45 % (Tableau 16). Dans la série des 51 patients du Massachussetts General Hospital, Tepper et al. ont montré que pour les 36 patients ayant reçu une dose supérieure ou égale à 64 Gy, il existait une relation inverse entre le contrôle local et la taille tumorale [TEPPER1985]. D’après les données expérimentales in vivo de Todoroki et al., plus la taille est importante, plus la dose à délivrer et les séquelles qui en découlent seront importantes, comparativement à l’association radiothérapie et chirurgie conservatrice [TODOROKI1986]. 3.2.3.2. Conclusion En pratique clinique, l’indication de radiothérapie exclusive est réservée aux patients avec une tumeur inopérable ou refusant tout autre traitement. Les indications sont donc rares et à discuter en réunion multidisciplinaire. Certains de ces patients pourraient être de bons candidats à la neutronthérapie ou aux traitements par faisceaux de particules chargées (protons, ions carbones). Tableau 16. Radiothérapie exclusive Recul Récidive M+ SSRb SGb [LINDBERG1980] 35 np 22 (63 %) np np np [TEPPER1985] > 4 ans 28a (55 %) 10 (20 %) 33 % 25 % Références Effectifs 51 np : non précisé ; M+ : métastases ; SSR : survie sans récidive ; SG : survie globale. a dont 2 récidives avec métastases b résultats à 5 ans 3.2.4. Radiothérapie adjuvante 3.2.4.1. Introduction La qualité de l’exérèse chirurgicale doit toujours être appréciée avant d’envisager tout traitement complémentaire. L’adjonction d’une radiothérapie après chirurgie inadéquate peut améliorer le contrôle local, mais sans pouvoir atteindre celui obtenu après chirurgie élargie. Selon les recommandations précisées au chapitre précédent, l’association chirurgie élargie et radiothérapie est maintenant devenue le traitement standard dans les sarcomes des membres. Trois études randomisées ont contribué à le valider [ROSENBERG1982] [PISTERS1996] [YANG1998]. La première est une étude randomisée comparant exérèse radicale (amputation) et exérèse conservatrice du membre avec radiothérapie complémentaire [ROSENBERG1982]. Même si cette étude n’a inclus que 43 patients, elle a contribué à diffuser l’approche conservatrice puisque le taux de contrôle local (100 % versus 85 %) ainsi que le taux de survie sans maladie (81 % versus 78 %) des patients amputés étaient équivalents à ceux des patients ayant eu un traitement conservateur. L’association exérèse non radicale et radiothérapie permet la préservation d’une bonne fonction du membre dans 85 % des cas [LINDBERG1981]. Elle est devenue un standard pour le traitement local des sarcomes des tissus mous des membres, même si des discussions persistent sur le temps optimal de la radiothérapie (pré-, per-, postopératoire). Dans certains cas, développés ci-après, l’intérêt de la radiothérapie postopératoire peut être discuté. 3.2.4.2. Radiothérapie postopératoire Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 55 3.2.4.2.1. Introduction C’est la séquence thérapeutique la plus utilisée avec une radiothérapie dont le volume et la dose dépendent des comptes rendus opératoires et anatomopathologiques ainsi que de l’imagerie préopératoire lorsqu’elle est disponible. Mais elle doit s’intégrer dans une séquence thérapeutique adaptée, ce qui impose une prise en charge multidisciplinaire si possible. Ainsi, pour les sarcomes de haut grade diagnostiqués chez des patients jeunes, une chimiothérapie adjuvante peut être proposée. L’intervalle entre le dernier cycle de chimiothérapie et le début de l’irradiation devrait varier entre 1 et 3 semaines. 3.2.4.2.2. Données de la littérature Les données de la littérature reposent surtout sur des études rétrospectives dont certaines sont résumées dans le Tableau 17. Malgré l’hétérogénéité des études rétrospectives et de probables biais de sélection de patients, on peut retenir un taux de rechute locale variant de 10 et 50 % sensiblement proche de celui observé dans les séries chirurgicales pures mais avec un taux de conservation du membre nettement supérieur. Le taux d’amputation, dans les séries utilisant préférentiellement un traitement conservateur, est inférieur à 10 % alors qu’il est de 33 % dans les séries chirurgicales. La majorité des patients (85 %) gardent un membre fonctionnel. Néanmoins, 2 études randomisées validant l’association chirurgie et radiothérapie (radiothérapie externe ou curiethérapie) par rapport à la chirurgie seule, sont actuellement disponibles. Ces deux études ont rapporté une amélioration significative du contrôle local dans le groupe traité. L’étude de Pisters et al. évaluant le rôle de la curiethérapie (45 Gy) dans les sarcomes de haut grade est détaillée dans le chapitre « Curiethérapie » [PISTERS1996]. Dans la seconde étude publiée par le National Cancer Institute (NCI), le contrôle local à 10 ans a été de 100 % dans le groupe ayant eu une radiothérapie à la dose de 63 Gy associée à une chimiothérapie adjuvante associant doxorubicine et cyclophosphamide, versus 78 % chez les patients ayant la même chimiothérapie sans radiothérapie [YANG1998]. Aucune différence significative n’a été observée en termes de survie dans ces 2 études (Tableau 18). 3.2.4.2.3. Analyse des facteurs de récidives locales L’analyse rétrospective de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) (série de 546 cas) a montré que la survie sans rechute locale chez les patients opérables était corrélée avec la localisation tumorale (mauvais pronostic des tumeurs rétropéritonéales), le grade histopronostique, la réalisation ou non d’une radiothérapie complémentaire, la profondeur, le caractère compartimental ou non des lésions ; en étude multifactorielle, seuls les trois premiers facteurs sont des déterminants de la survie sans rechute locale [COINDRE1996]. Dans l’étude des facteurs pronostiques publiée par Pisters et al. (1 041 patients), les facteurs associés à un risque plus élevé de rechute locale ont été l’âge de plus de 50 ans, le fait que la lésion soit déjà une récidive, la positivité des marges et l’histologie de fibrosarcome [PISTERS1996A]. Taille de la tumeur : si la taille a une valeur pronostique péjorative en cas de radiothérapie seule [TEPPER1985], elle perd cette influence pronostique au profit de la qualité d’exérèse en cas de chirurgie radicale seule [MARKHEDE1982], mais aussi en cas de chirurgie conservatrice large avec radiothérapie postopératoire [RAVAUD1992] [ABBATUCCI1986]. Néanmoins, plusieurs études récentes modulent également les indications en fonction de la taille. Ainsi, dans les tumeurs de moins de 5 cm, si l’exérèse a été réalisée avec des marges microscopiquement saines de 1 cm au moins, la radiothérapie est à discuter et plusieurs auteurs ont rapporté des résultats tout à fait satisfaisants avec la chirurgie seule [ALEKTIAR2002] [BALDINI1999]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 56 État des marges : l’état des marges est important pour le contrôle local. Une reprise chirurgicale élargie doit être toujours discutée avant de commencer la radiothérapie : si le diagnostic de sarcome a été porté après l’intervention (la chirurgie n’était pas réglée) ; si les marges d’exérèse sont insuffisantes. Ainsi, on retrouve de façon assez constante 50 % de reliquat tumoral sur les reprises d’exerèse [LEWIS2000] [ZAGARS2003B]. Le terme « qualité d’exérèse chirurgicale » prête à confusion. En effet, selon les études, il fait référence soit à une notion macroscopique de la largeur des marges d’exérèse et de la qualité des marges, soit à une notion anatomopathologique de l’atteinte microscopique des marges et de leur étendue. Ainsi certains considèrent les marges macroscopiques autour de la lésion, qui doivent être entre 1 et 4 cm selon les équipes. Néanmoins, il y a souvent discordance entre l’examen macroscopique et l’examen anatomopathologique, et c’est surtout l’atteinte microscopique des marges qui est pronostic comme le montrent des études avec un contrôle local à 5 ans autour de 60 % en cas de positivité des marges, alors qu’il varie entre 70 et 85 % en cas de négativité des berges [COINDRE1996] [PISTERS1996A] [VRAA1998]. La distance de tissu histologiquement sain (marges saines) autour de la tumeur, au-delà de laquelle la marge peut être considérée négative varie : 1 mm, 2 mm, 5 mm ou 10 mm. Parmi les patients ayant une exérèse R1 ou a fortiori R2, la radiothérapie doit être réalisée, mais elle doit l’être après reprise chirurgicale élargie si possible. Le contrôle local sera d’autant meilleur que les marges sont négatives. Dans l’étude de Tanabe et al., le contrôle local à 5 ans a été respectivement de 91 % et 62 % chez les patients ayant des marges négatives et chez les patients ayant des marges positives [TANABE1994]. Dans l’étude de Stotter et al. du Royal Marsden, les risques de rechute locale à 3 ans ont été respectivement de 11 % pour les patients ayant eu une chirurgie radicale ou large et une radiothérapie, 29 % en cas de chirurgie radicale ou large seule, 34 % en cas de chirurgie marginale et radiothérapie et 56 % en cas de chirurgie marginale seule (p < 0,001) [STOTTER1990]. En revanche, l’étude de Potter et al. du NCI n’a pas montré de différence en termes de contrôle local selon le statut des marges ; ces marges ont été définies comme limites lorsque la marge de tissu sain était inférieure ou égale à 1 cm et suffisante si la marge était supérieure à 1 cm [POTTER1986]. Dans une étude réalisée à l’Institut Gustave Roussy, tous les sarcomes des membres traités entre 1975 et 1996 ont été revus [KHANFIR2003]. Suite à une relecture histologique, seuls les 133 patients pour lesquels les marges ont pu être définies, ont été retenus pour l’étude. Si les marges d’exérèse étaient inférieures à 10 mm, l’exérèse était considérée comme limite. Avec un recul médian de 10 ans, le risque de rechute locale à 10 ans a été de 39 %, en l’absence de radiothérapie, alors qu’il a été significativement réduit (19 %) en cas de radiothérapie postopératoire. Cette différence en termes de contrôle local a été encore plus importante pour les patients ayant une exérèse limite ou pour ceux qui présentaient un reliquat tumoral après reprise chirurgicale systématique. En revanche, lorsque les marges d’exérèse sont supérieures ou égales à 10 mm, la radiothérapie améliore également le contrôle local, mais de façon non significative. Il est intéressant de noter que dans l’étude randomisée de Yang et al., les auteurs n’ont pas observé de rechute locale chez les patients pour lesquels les marges ont été supérieures à 10 mm [YANG1998]. Grade : l’analyse de la valeur pronostique du grade histologique a été réalisée dans plusieurs autres études, le grade élevé étant considéré comme un facteur de risque de rechute locale [COINDRE1996] [COLLIN1988]. Néanmoins la comparaison des études est rendue plus difficile par le fait que la classification est différente selon les études [COSTA1984] [GUILLOU1997]. Grade 1 : dans les sarcomes de grade faible de taille inférieure à 5 cm, la chirurgie seule est en général le traitement proposé, car le risque de rechute locale est faible (7 %) [GEER1992]. Le risque métastatique des sarcomes de bas grade, quelle que soit la taille, est faible et varie de 6 à 14 % [DONOHUE1988] [MARCUS1993] Pour les sarcomes de diamètre supérieur à 5 cm, les attitudes ne sont pas univoques. Le risque est en effet surtout local pour les sarcomes de bas grade. Ces récidives peuvent survenir tardivement avec des délais allant jusqu’à 10 ans. Une surveillance prolongée est donc nécessaire, des rechutes métastatiques pouvant survenir avec un délai supérieur à 10 ans. Une étude du NCI portant sur 80 patients dont 67 avaient un sarcome des membres, a montré l’intérêt de Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 57 la radiothérapie dans cette indication avec un risque de rechute locale qui est réduit de 30,7 % sans radiothérapie à 4,5 % avec radiothérapie [MARCUS1993] (Tableau 19). En revanche, Singer et al. ont rapporté de bons résultats en termes de contrôle local avec un recul de 12 ans (86 % et 83 %, respectivement avec ou sans radiothérapie) en précisant que les marges devraient être de 1 cm en cas de chirurgie seule [SINGER1994]. Dans une étude plus récente de la Mayo clinic, Fabrizio et al. sont parvenus aux mêmes conclusions [FABRIZIO2000]. Dans une autre étude de la Mayo clinic sur 132 patients porteurs d’un sarcome de bas grade, le risque de rechute locale a été de 10 % et les auteurs recommandent la radiothérapie dans les sarcomes de bas grade de plus de 5 cm ou chez les patients dont l’exérèse est limite [CHOONG2001] (Tableau 19). L’étude de Gaynor et al. sur 423 patients a observé que la rechute locale n’aggravait le pronostic que chez les patients porteurs d’une lésion de faible grade [GAYNOR1992]. Deux études randomisées sur les faibles grades sont actuellement disponibles [PISTERS1994] [YANG1998]. L’une a montré l’intérêt de la radiothérapie et l’autre a conclu à l’inefficacité de la curiethérapie dans ce sous-groupe de patients (mais l’effectif était très faible). L’étude de Yang et al. a évalué le rôle de l’irradiation postopératoire dans les sarcomes des membres quel que soit le grade et a montré une amélioration du contrôle local dans le sous-groupe de patients avec un sarcome de bas grade ayant une radiothérapie postopératoire (taux de rechute locale de 4,5 % versus 31,5 % dans le groupe contrôle (p = 0,067) [YANG1998] (Tableau 19). L’étude de Pisters et al. a porté sur un effectif faible et les auteurs ont conclu que la curiethérapie peropératoire à la dose de 45 Gy ne semble pas avoir d’indication dans les sarcomes de bas grade mais ce point est développé dans le chapitre « Curiethérapie » [PISTERS1994] (voir chapitre 3.3. Curiethérapie). Grade 2-3 : dans les sarcomes de haut grade, la radiothérapie est le plus souvent associée à la chirurgie. Deux études randomisées ont rapporté une amélioration significative du contrôle local dans le groupe traité. Ainsi dans l’étude de Pisters et al. évaluant le rôle de la curiethérapie (45 Gy) dans les sarcomes de haut grade, le contrôle local a été de 89 % dans le bras traité versus 69 % dans le groupe contrôle [PISTERS1996A]. Dans une étude randomisée du NCI, le contrôle local à 10 ans a été de 100 % dans le groupe ayant eu une radiothérapie à la dose de 63 Gy associée à une chimiothérapie adjuvante (doxorubicine et cyclophosphamide), alors qu’il a été de 78 % chez les patients ayant reçu la même chimiothérapie sans radiothérapie [YANG1998]. Localisation : les sarcomes profonds et les sarcomes localisés à la ceinture sont à plus haut risque de rechute, à cause de la proximité des vaisseaux et structures nerveuses. La survenue d’une rechute locale au niveau des ceintures est particulièrement difficile à traiter et peut obliger à une amputation [SUIT1988] [ALEKTIAR2002]. 3.2.4.2.4. Analyse en termes de complications Les principales complications sont le lymphœdème (surtout dans les sarcomes des racines de cuisse), une fibrose marquée, et plus rarement une radionécrose cutanée ou fracture osseuse. Les facteurs de risque de complications sont liés à la taille tumorale, à la localisation tumorale et à la présence de complications postopératoires (Tableau 20). Lindberg et al. ont rapporté un taux de complications de 6,5 % sur 200 patients (3 nécroses, 2 fractures, 3 fibroses limitant la fonction, 2 atteintes neurologiques, 1 atteinte viscérale, 1 œdème et 1 amputation) [LINDBERG1981]. Leibel et al. ont retrouvé 7 complications pour 29 patients traités dont 2 nécroses, 1 fracture, 3 fibroses sévères et 1 déficit fonctionnel après chirurgie de rattrapage [LEIBEL1982]. Pao et al. ont confirmé l’importance des séquelles fonctionnelles après des traitements de rattrapage avec 8 complications pour 50 patients (2 œdèmes, 1 nécrose, 5 déficits fonctionnels après traitement de rattrapage dont 1 amputation) [PAO1990]. L’irradiation adjuvante seule, ou associée à une curiethérapie en surimpression, a été accusée d’accentuer les complications postopératoires [BUJKO1993] [ARBEIT1987]. Nori et al. ont notamment rapporté un taux de complications de 12 % après curiethérapie dans le traitement de sarcomes récidivants [NORI1991]. Le mode de fractionnement de la radiothérapie et la réalisation d’une surimpression sont fréquemment retrouvés comme des facteurs de risque [BUJKO1993] Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 58 [BELL1991A] [FREZZA1992] [STINSON1991]. Afin de prévenir des complications ultérieures après exérèse élargie, la mise en place d’un lambeau est parfois nécessaire, et la radiothérapie est tout à fait possible [EVANS1997]. Globalement, le risque de fracture osseuse est faible (de 1 à 6 %) et dépend du volume d’irradiation utilisé et de la dose administrée [KEUS1994] [HOLT2005]. Tout geste chirurgical au niveau de la corticale serait un facteur de risque de fracture [BELL1991]. Au total, il y a préservation de la fonction dans 85 à 90 % des cas pour les sarcomes des membres traités par l’association chirurgie et radiothérapie complémentaire [LINDBERG1981] [PAO1990]. Il est donc primordial de réaliser une dosimétrie prévisionnelle informatisée et individualisée afin d’optimiser les volumes traités et de réduire ainsi les risques de complication. Tableau 17. Résultats thérapeutiques : chirurgie et radiothérapie postopératoire 300 Localisations tumorales Toutes Taux de rechutes locales 22 % [WOOD1984] 120 Toutes 12 % 74 %2 Facteurs de risque de la rechute locale Siège tumoral, taille tumorale, stade np [KARAKOUSIS198 6] [MANDARD1989] 56 Toutes 14 % 63 % np 80 np [ROBINSON1990] 102 Toutes sauf 31 % rétropéritonales Membres 17 % Qualité de l’exérèse, nécrose Récidive antérieure [AVIZONIS1990] 74 [STOTTER1990] Références Effectifs [LINDBERG1981] Survie à 5 ans 61 %1 55-65 % 56 % 97 Toutes sauf 28 % rétropéritonales Membres 29 %3 [LANGLOIS1991] 82 Toutes 45 % 54 % [RAVAUD1992] 141 Toutes 27 %3 66 % [HERBERT1993] 74 Membres 18 % 70 % [KEUS1994] 146 Membres 19 % à 10 ans 63 % à 10 ans [MUNDT1995] 64 Membres np [FEIN1995] 67 Membres [KHANFIR2003] 133 Membres 26 % si dose 60-63 Gy4 813 % si dose 64-66 Gy4 70 % si marges RT < 5 cm4 7 % si marges RT ≥ 5 cm4 à 5 ans : 87 %4 Si dose ≤62,5Gy : 22 %4 Si dose > 62,5Gy : 5 %4 22 % à 5 ans3 29 % à 10 ans3 72 % Récidive antérieure, siège tumoral Sexe/qualité de l’exérèse/ absence de RT Siège tumoral, taille tumorale, dose RT Sexe, qualité de l’exérèse Marges positives, agressivité histologique Grade, qualité d’exérèse et RT Marges RT de 5 cm et dose RT recommandée de 60-63 Gy np Qualité d’exérèse chirurgicale et dose RT 77 % à 5 ans 67 % à 10 ans Qualité d’exérèse chirurgicale et RT np : non précisé ; RT : radiothérapie. 1 survie sans rechute sur 168 malades ; 2survie sans rechute ; 3survie sans rechute locale ; 4contrôle local à 5 ans. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 59 Tableau 18. Radiothérapie et curiethérapie : études randomisées Références Effectifs [ROSENBERG1981] 43 : 27 chir + RTE versus 16 amputations [PISTERS1996] 119 : chir seule versus chir + curiethérapie [YANG1998] 141 : (50 bas grade/91 haut grade) chir seule versus chir + RTE Taux de rechute locale 0% versus 15 % (p = 0,05)1 31 %1 versus 11%1 (p = 0,04)2 22 %2 (6 rechutes bas grade/9 rechutes haut grade) versus 0 %2 (1 rechute bas grade) (p = 0,003)3 chir : chirurgie conservatrice ; RTE : radiothérapie externe. 1 Résultats à 5 ans ;2curiethérapie à la dose de 45 Gy, résultas à 5 ans ;3chimiothérapie adjuvante dans les 2 bras si sarcome de haut grade et radiothérapie à la dose de 63 Gy, résultats à 10 ans. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 60 Tableau 19. Risque de rechute locale dans les sarcomes de bas grade Références Effectifs Chirurgie seule Chirurgie + radiothérapie [MARCUS1993] 87 30,7 %1 4,5 %a [YANG1998] 50 31,5 %1 4,5 %a [CHOONG2001] 132 12 % 2% 1 Résultats à 10 ans Tableau 20. Complications locales Complications locales Amputations/ Sévères complications Références Effectifs [WOOD1984] 182 14 % 7% 0,5 % Membre inférieur, radiothérapie, préopératoire, chimiothérapie [SKIBBER1987] 93 34 % 10 % 0% Membre inférieur, âge, type chirurgie [RUKA1989] 267 24 %1 np np np [RAVAUD1992] 59 53 %2 12 % 0% Chimiothérapie [BELL1989A] 88 19 %3 > 11 % 2% Membre inférieur, type chirurgie [WIKLUND1993] 26 58 % ? 12 % Chimiothérapie, radiothérapie hypofractionnée [HERBERT1993] 74 7% 3% 0% np [BUJKO1993] 202 37 % 16 % 3% Membre inférieur, type chirurgie, radiothérapie hyperfractionnée [PEAT1994] 137 np 17 % np Irradiation préopératoire, diamètre de la résection Total 1 128 27 % 12 % Toutes 1 complications infectieuses seulement ; lymphœdème ; np : non précisé. 2 incluant radioépithélite et lymphœdème ; Facteurs de risque 3 excluant radioépithélite et Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 61 3.2.4.2.5. Recommandations techniques Dans une approche conservatrice, il est important d’avoir une technique de radiothérapie irréprochable avec certaines règles de base à respecter afin de limiter les complications les plus fréquentes à type de lymphœdème. La technique d’irradiation et l’énergie du rayonnement sont à adapter au cas par cas. Pour cela, la radiothérapie doit être conduite le plus souvent en technique conformationnelle après une étude dosimétrique en 3 dimensions. Elle impose donc la réalisation d’un scanner à but dosimétrique en position de traitement, qui seul va permettre de définir au mieux les volumes à irradier pour respecter les règles de base, à savoir : pas d’irradiation circonférentielle du membre ; irradiation de l’ensemble du lit opératoire comprenant le lit tumoral, les cicatrices et les trajets de drainage ne dépassant pas la dose de 50 Gy (le complément sera délivré dans un volume réduit) ; fractionnement et étalement classique ; si l’on dispose d’une imagerie préopératoire, une radiothérapie conformationnelle pourra être proposée [LARTIGAU2001] Le délai : l’irradiation doit être la plus proche possible de l’exérèse chirurgicale (intervention ou reprise chirurgicale) et dans un délai allant de 3 à 6 semaines, à condition que la cicatrisation ait été obtenue [POTTER1986] [LINDBERG1981] [PAO1990] [LAGARDE1990] [OSULLIVAN2002] (accord d’experts). Les volumes d’irradiation : ils sont analysés selon les recommandations du dernier rapport ICRU50 [ICRU1993]. Dans tous les cas, le volume doit inclure les cicatrices et les trajets de drainage. Une radiothérapie conformationnelle est de plus en plus souvent proposée. Il existe deux options possibles pour la définition du volume d’irradiation : une définition anatomique et une définition empirique. Définition anatomique (Volume cible clinique, CTV) : cette définition adapte à la radiothérapie les principes des loges anatomiques chirurgicales [ENNEKING1983]. Le volume est défini à partir des données radiocliniques, de l’analyse des comptes rendus opératoires et anatomopathologiques, de l’avis du chirurgien, de la situation des cicatrices, orifices et trajets de drainage, voire de la présence de clips. La définition anatomique du volume tumoral et le risque d’extension naturelle de la maladie, ainsi que les procédures d’exérèse chirurgicale décrites par Enneking conduisent à préciser successivement pour les sarcomes des parties molles des membres : la localisation : profonde ou superficielle selon la situation par rapport à l’aponévrose superficielle ; la possibilité de définir un compartiment : cette définition peut être utilisée en cas de localisation profonde intramusculaire (volume cible compartimental). Le compartiment correspond à la loge musculaire occupée par la tumeur et limitée par des aponévroses. Cette définition est anatomique et fonctionnelle, car la loge regroupe des muscles destinés généralement à une même fonction. L’inclusion des insertions tendineuses dans le volume cible compartimental n’est pas systématique en raison de leur faible vascularisation qui serait une barrière naturelle à l’extension tumorale par contiguïté selon Enneking. Cette définition est parfois plus complexe (volume cible extra- ou non compartimental), notamment dans les cas de tumeurs des axes vasculonerveux, ou situées le long de ceux-ci, ou d’emblée en frontière sur plusieurs régions anatomiques (région de l’aine par exemple) ou encore entre plusieurs loges anatomiques ; le drainage lymphatique : l’inclusion des territoires de drainage lymphatique dans le volume cible n’est pas retenue devant le faible risque d’extension ganglionnaire, moins de 5 % [WEINGRAD1978] ; existe-t-il un volume cible clinique à haut risque de rechute locale nécessitant un complément de dose ? Plus que le trajet cicatriciel (bien que son ensemble ainsi que les trajets de drainage opératoire doivent être inclus dans les champs d’irradiation), c’est surtout l’existence d’un résidu micro-, voire macroscopique, qui peut justifier une surimpression sur un volume réduit. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 62 Par ailleurs, le grade élevé n’est pas une indication pour un complément de dose pour la majorité des auteurs, à l’exception de Lindberg et al. [LINDBERG1981]. Définition empirique avec une marge de sécurité variable selon les auteurs (volumes cibles planifiés, PTV) : les volumes sont définis à partir de contraintes techniques liées à la radiothérapie. La difficulté à définir un volume cible clinique (notamment compartimental) et le retentissement des contraintes techniques sur le contrôle de qualité conduisent à inclure le volume cible clinique avec une marge de sécurité. La marge de sécurité est géométrique pour certains auteurs. Suit et al. qui ont respecté une marge de sécurité de 10 cm de part et d’autre de la tumeur, ont rapporté 18 récidives locales pour 79 patients traités (22,8 %), dont 2 en bordure de champ [SUIT1977]. Lindberg et al., avec une marge de sécurité de 5 à 7 cm selon le grade, ont observé 40 récidives locales sur 200 patients (20 %) dont 12 en bordure et donc une sous-estimation du volume d’irradiation [LINDBERG1981]. Classiquement, le volume d’irradiation est compartimental correspondant à la loge anatomique musculaire où siège la tumeur et limité par des aponévroses. L’inclusion des insertions tendineuses dans ce volume cible n’est pas systématique en raison de leur faible vascularisation qui est donc une barrière naturelle à l’extension tumorale par contiguïté selon Enneking. Néanmoins, les séquelles fonctionnelles peuvent être importantes. La radiothérapie compartimentale n’apporte pas d’avantage significatif en termes de contrôle local par rapport à une radiothérapie plus localisée. La tendance actuelle en termes de volume d’irradiation est de le réduire car ces complications dépendent du volume de la lésion, (donc du volume d’irradiation) et de la dose totale ; elles surviennent plus fréquemment au niveau des membres inférieurs. Au total, 17 à 30 % de complications sont sévères et/ou sont à l’origine de mauvais résultats fonctionnels. Dans tous les cas, tout le lit opératoire et donc la cicatrice ainsi que les orifices et trajets de drainage doivent être inclus dans le volume d’irradiation. Les marges autour du lit opératoire sont variables selon les auteurs, mais il semble que celles-ci doivent être au moins de 5 cm [MUNDT1995] [PAO1990]. Ainsi les patients traités avec des faisceaux incluant une marge de sécurité minimale de 5 cm ont un taux de contrôle local de 93 % versus 30 % en cas de marge plus faible. En présence d’un hématome postopératoire ou d’un lymphocèle, il est nécessaire qu’ils soient inclus dans le volume d’irradiation initial. L’utilité potentielle de la TEP pour l’aide à la planification des champs de radiothérapie devra être étudiée dans des protocoles prospectifs. Aucune étude concernant les sarcomes des tissus mous n’a été retrouvée à ce jour dans le cadre de cette indication. En revanche, l’IRM est potentiellement beaucoup plus intéressante dans cette indication. La dose d’irradiation Spécification de la dose : l’analyse de la littérature ne retrouve pas systématiquement une spécification précise de la dose. En général, la dose est prescrite au point maximal ou à l’intersection des faisceaux. La différence entre ces points est faible (moins de 5 %). La variation de la dose dans le volume traité et irradié est rarement précisée. Niveau de dose et fractionnement : l’analyse de la littérature retrouve une tendance à la réduction de la dose totale. Ainsi, dans la série de Lindberg, la dose totale a été réduite à partir de 1971 de 70-75 Gy à 60-65 Gy [LINDBERG1981]. La plupart des auteurs ont réalisé une réduction de champ à 45-50 Gy [POTTER1986] [LINDBERG1981] [PAO1990] [TEPPER1982]. Le traitement le plus fréquemment rapporté actuellement est une dose de 50 Gy à l’ensemble du lit opératoire avec un complément sur un volume réduit jusqu’à 60 Gy, en fonction des données peropératoires et anatomopathologiques [PAO1990] [TEPPER1982]. Pour la plupart des équipes, il n’y a pas d’effetdose au dessus de 60-63 Gy [MUNDT1995] [LEIBEL1982] [PAO1990] [ROBINSON1990]. D’autres ont retrouvé un effet-dose et préconisent donc une dose plus élevée [FEIN1995] [WOLFSON1998]. Si après reprise d’exérèse élargie, il n’est pas retrouvé de reliquat tumoral, plusieurs équipes proposent une dose de 50 Gy à l’ensemble du lit opératoire mais sans complément dans le lit opératoire. La dose par fraction varie selon le volume de 1,8 à 2 Gy à raison d’une fraction par jour et de 5 fractions par semaine [LAGARDE1990]. Quant à la radiothérapie hyperfractionnée accélérée très utilisée dans d’autres tumeurs, elle n’a pas de place dans le traitement des sarcomes des tissus mous excepté peut-être dans les rhabdomyosarcomes et les sarcomes d’Ewing [LEPECHOUX1999]. Cependant, cette réduction de dose n’est pas consensuelle et ses effets restent à valider [OSULLIVAN2002]. Les pratiques sont actuellement en cours de profonde évolution, Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 63 notamment suite à la généralisation de la dosimétrie tridimensionnelle basée sur l’imagerie TDM/IRM. Le niveau de dose est conditionné par des questions de tolérance, elles-mêmes dépendant directement des relations dose-volume. Par conséquent, une meilleure maîtrise de ce dernier paramètre peut permettre d’administrer une dose plus élevée dans de bonnes conditions de sécurité. 3.2.5. Radiothérapie néoadjuvante 3.2.5.1. Introduction Les arguments mis en avant par les partisans de la radiothérapie préopératoire sont : d’éviter une éventuelle extension par contiguïté, voire à distance, liée à l’acte chirurgical ; un plus faible volume d’irradiation limitée aux seules constatations radiocliniques avec des marges de 5 à 7 cm dans le sens longitudinal et 1,5 à 2 cm transversalement ; de permettre l’exérèse secondaire d’une tumeur inopérable d’emblée [SUIT1985A] ; une diminution des doses d’irradiation qui sont souvent plus faibles qu’en cas de radiothérapie postopératoire, ne dépassant pas 50 Gy si l’exérèse est complète [SADOSKI1993] [WILSON1994] ; une « vraie » radiothérapie conformationnelle avec contourage du volume cible ou GTV (volume tumoral macroscopique) est réalisable. 3.2.5.2. Radiothérapie préopératoire Il existe un essai randomisé comparant radiothérapie externe pré- et postopératoire. Les résultats à long terme d’études rétrospectives varient selon les équipes (Tableau 21). Le taux de complications chirurgicales suivant une radiothérapie préopératoire est important, avec près de 30 à 37 % de problèmes de cicatrisation [SUIT1985A]. En 1988, Suit et al. prônent surtout la radiothérapie préopératoire par rapport à la radiothérapie postopératoire dans les tumeurs de plus de 15 cm [SUIT1988]. D’autres auteurs comme Cheng ou Pollack n’ont pas mis en évidence de différence en termes de contrôle local [CHENG1996] [POLLACK1998]. En 1998, il n’y avait donc pas d’argument formel permettant de valider de façon définitive la radiothérapie préopératoire par rapport à la radiothérapie postopératoire. Toutes ces séries sont difficilement comparables car l’importance de la chirurgie varie selon la réponse tumorale. L’éventualité d’un complément de dose varie selon la qualité de l’exérèse. Les modalités ainsi que la dose administrée peuvent également varier (radiothérapie per- ou postopératoire ou curiethérapie). Le principal inconvénient de la radiothérapie préopératoire reste donc un taux de complications plus important allant du simple retard à la nécessité de greffe cutanée secondaire, voire l’amputation [BUJKO1993]. Dans un cas relaté par Bujko et al. en 1993, le risque de complications était d’autant plus important qu’il s’agissait d’un membre inférieur, que le patient était âgé et qu’une curiethérapie était réalisée en postopératoire. Sous l’égide du National cancer institute of Canada (NCIC), une équipe canadienne a publié en 2002 une étude randomisée comparant ces deux modalités de radiothérapie dans les sarcomes des membres [OSULLIVAN2002] (Tableau 22). Le principal objectif de cette étude (190 patients inclus) était le taux de complications postopératoires dans les 120 jours suivant la chirurgie. Le risque de complications a été augmenté de façon significative (p = 0,01) dans le bras radiothérapie préopératoire (35 %) par rapport au bras postopératoire (17 %), même si les problèmes de cicatrisation ont concerné essentiellement les sarcomes des membres inférieurs, l’étude a été clôturée plus tôt que prévu en raison de ce taux de complications (266 patients prévus). Dans l’analyse multivariée, la taille tumorale et le site anatomique (membre inférieur par rapport au membre supérieur) ont également été des facteurs de risque de complications. Le contrôle local a été identique dans les deux bras. La survie a été significativement meilleure dans le bras radiothérapie préopératoire, mais ce critère de jugement n’était pas l’objectif de l’étude. Les auteurs concluent néanmoins que le timing de la radiothérapie a peu d’impact sur la fonction du membre avec un recul de 2 ans par rapport à la chirurgie [DAVIS2002]. Ainsi le risque accru de complications Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 64 postopératoires après radiothérapie préopératoire doit être mis en balance avec le risque de complications à plus long terme observé dans le bras radiothérapie postopératoire (volume d’irradiation et dose plus importants). Au total, les auteurs recommandent plutôt une radiothérapie préopératoire dans les sarcomes du membre supérieur. 3.2.5.3. Radiothérapie et chimiothérapie concomitante L’association radiothérapie et chimiothérapie concomitante est toujours en cours d’évaluation et ne peut être considérée comme un standard. Une revue de la littérature a été réalisée récemment par Pisters et al. [PISTERS2002]. Cette association a surtout été évaluée par l’équipe de l’Université de Californie (UCLA) comme traitement néoadjuvant dans les sarcomes localement avancés inopérables de haut grade [EILBER1995]. L’expérience de l’UCLA, associant chimiothérapie intraartérielle et radiothérapie à titre préopératoire, a rapporté des résultats intéressants mais au prix de séquelles fonctionnelles très importantes. Plus récemment, la chimiothérapie intra-artérielle a été remplacée par une chimiothérapie intraveineuse associant doxorubicine, ifosphamide et cisplatine. Kraybill et al. ont ainsi rapporté l’expérience du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) dans un essai de phase II utilisant une association alternée de chimiothérapie (3 cycles d’adriamycine, ifosfamide et dacarbazine) et radiothérapie (2 séries de 22 Gy chacune) suivie de chirurgie [KRAYBILL2003] [KRAYBILL2006]. Les taux estimés de survie sans récidive et survie globale à 3 ans ont été respectivement de 56,6 % et 75,1 % mais au prix d’une toxicité élevée. Sur 64 patients évalués, 83 % ont présenté des toxicités de grade (dont 78 % de toxicité hématologiques) et 3 décès toxiques ont été observés. 3.2.5.4. Radiothérapie après perfusion de membre isolé La chimiothérapie sur membre isolé et perfusé avec Tumor Necrosis Factor (TNF) et melphalan s’accompagne de réponses objectives impressionnantes. L’équipe de Groningen a évalué l’association à la radiothérapie à la dose de 60-70 Gy. Avec un recul médian de 34 mois, la chirurgie a pu être conservatrice chez 85 % des patients et le risque de rechute locale a été significativement diminué chez les patients ayant eu une radiothérapie associée (0 % versus 26 %) avec une morbidité acceptable [OLIEMAN1998]. Une étude plus récente de la même équipe confirme ces résultats avec un recul plus important. Quelle que soit la qualité de l’exérèse, mais plus particulièrement chez les patients dont la chirurgie est de type R1, la radiothérapie postopératoire améliore le contrôle local [THIJSSENS2006]. 3.2.5.5. Hyperthermie associée à la radiothérapie L’hyperthermie associée à la radiothérapie en préopératoire semble améliorer l’oxygénation des tissus sarcomateux. Il en résulterait une réponse histologique meilleure, mais paradoxalement la survie sans récidive est moindre chez les patients ayant une tumeur nécrotique, l’hypoxie préthérapeutique permettant ainsi d’identifier un groupe de plus mauvais pronostic [BRIZEL1996]. Néanmoins, le risque de complications postopératoires (autour de 40 %) est important, et l’infrastructure nécessaire pour mettre en œuvre un tel traitement reste un facteur limitant de cette association potentiellement intéressante [PROSNITZ1999]. 3.2.5.6. Recommandations techniques Le volume d’irradiation est limité aux constatations radiocliniques. Une dose de 45 à 50 Gy est recommandée en préopératoire avec un complément pouvant aller jusqu’à 70 Gy (complément délivré en postopératoire). Le délai recommandé entre la radiothérapie et la chirurgie est de 3 à 6 semaines. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 65 3.2.6. Autres modalités de radiothérapie 3.2.6.1. Radiothérapie et radiosensibilisants En 1996, une étude randomisée a évalué le razoxane comme agent radiosensibilisant, soit en cas de radiothérapie exclusive, soit en cas de radiothérapie postopératoire [RHOMBERG1996]. Aucune efficacité n’a été observée en situation postopératoire. Un autre radiosensibilisant évalué dans les sarcomes localement avancés est l’iododéoxiridine associée à une radiothérapie hyperfractionnée (65 à 75 Gy) en situation préopératoire. Même si les résultats en termes de contrôle local sont intéressants, le risque de rechute à distance est tel qu’il ne peut être préconisé [SONDAK1998]. L’ifosphamide a également été utilisé dans des petites séries qui ont présenté des résultats encourageants [SAUER1999] [CORMIER2001]. 3.2.6.2. Neutronthérapie L’utilisation des neutrons a fait l’objet d’un rapport de l’Agence nationale pour le développement de l’évaluation médicale (Andem) en 1995 [ANDEM1995]. L’hypoxie au sein des sarcomes est bien connue. Ce phénomène est le fait d’une composante nécrotique plus ou moins importante avec de nombreuses cellules hypoxiques ou anoxiques réputées plus radiorésistantes [SASTREGARAU1997] [SUIT1995]. Ces caractères peuvent donc être en faveur de l’utilisation de particules lourdes telles que les neutrons. En situation postopératoire, les résultats sont équivalents à ceux obtenus par photons mais parfois avec des séquelles plus importantes (> 50 % en cas de lésions volumineuses). Les neutrons ont, en revanche, une place dans le traitement des sarcomes de bas grade ou des chondrosarcomes inopérables, ou chez des patients à haut risque de rechute locale en raison de l’impossibilité de reprise après chirurgie marginale. En cas de neutronthérapie exclusive, le contrôle local peut varier de 20 à 60 % dans les séries les plus récentes alors qu’il ne dépasse pas 35 % en cas de radiothérapie externe aux photons [SCHWARZ1998] [SCHWARTZ2001]. Le Tableau 23 résume les données publiées concernant les sarcomes des tissus mous. Seules des séries de cas sont disponibles ; il n’existe aucun essai prospectif randomisé. Il ressort de ces séries publiées que les neutrons bénéficient essentiellement aux sarcomes des tissus mous inopérables de bas grade de malignité (contrôle local dans 40 à 69 % des cas). Selon Schwarz et al., la neutronthérapie est particulièrement intéressante après chirurgie incomplète, en cas de marges positives, dans les chondrosarcomes et dans les tumeurs volumineuses [SCHWARZ1998] [SCHWARTZ2001]. Des résultats intéressants ont également été décrits dans des situations palliatives. Le risque de complications à long terme est très variable selon les séries mais plus important qu’en cas de radiothérapie classique (toxicité de grade 3 ou plus selon l’échelle RTOG dans 7 à 59 % des cas). Ce risque varie en fonction de la taille des champs et de la dose administrée en neutrons. C’est une des raisons pour lesquelles, en Europe, on associe souvent photons pour les grands champs et neutrons pour la surimpression [SCHWARZ1998] [SCHWARTZ2001]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 66 Tableau 21. Radiothérapie préopératoire des sarcomes des membres Références Membre Effectif (supérieu s r/inférieu r) Recul Récidive Métastas e SSR4 SG4 [LINDBERG1981] 43 27 (2/25) 5 ans 2 (7 %)3 13 (48 %) 56 % np [SUIT1985A] 90 90 15 (17 %) np 74 % np [SADOSKI1993] 132 33/99 8 (6 %) np np 68 % [CHENG1996] 112 np np np np préop 83 %1 postop 91 %1 préop 75 % postop 91 % [POLLACK1998] 453 np 97 mois np np préop 88 %2 postop 67 %2 np 1–18 ans 2-16 ans 1 contrôle local à 5 ans ; 2survie sans récidive à 10 ans ; 32 Récidives métastatiques ; 4Résultats à 5 ans ; SSR : survie sans récidive ; np : non précisé ; preop : préopératoire ; postop : postopératoire ; M+ : métastases ; SG : survie globale. Tableau 22. Radiothérapie préopératoire versus postopératoire [OSULLIVAN2002] Sullivan et al. 2002 [OSULLIVAN2002] RTE préopératoire RTE postopératoire P Complications aigües 35 % 17 % (p = 0,01) Fibrose à 2 ans 28 % 56 % (p = 0,03) Œdème 7% 24 % (p = 0,01) Taux de rechute locale 7% 7% ns Décès 14 % 22 % np RTE : radiothérapie externe ; ns : non significatif ; np : non précisé. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 67 Tableau 23. Utilisation des neutrons Références Période [SALINAS1980] 1972-1978 Effectifs Tumeurs et stades Contrôle local (recul évalué) Survie 29 Localement avancées 69 % (np) np [WOOD1984] 1973-1978 12 Résections incomplètes (10 évaluables) 40 % (2 ans) np [COHEN1984] 1976-1981 26 Inopérables 50 % (2 ans) 45 % (2 ans) [PELTON1986] 1970-1982 16 Inopérables 54 % (np) 36 % (30 mois) [DUNCAN1986] 1977-1982 12 Grosses tumeurs résiduelles 42 % (np) np [RICHARD1986] 1978-1985 26 Résections incomplètes inopérables 54 % (5 ans) np [PICKERING1987] 1971-1983 50 Résections incomplètes 52 % (np) np [SCHMITT1989] 1978-1983 94 Résections inopérables 56 % (5 ans) 26 % (5 ans) [SCHWARZ1998] 1975-1995 225 R0 ou R1 Résections complètes, incomplètes 65-94 % (np) 429 R2 ou inop ou inopérables 21-60 % (np) [SCHWARTZ2001] 42 (+ 31)1 1984-1996 incomplètes Résections incomplètes inopérables 31 patients palliatifs ou Pour les 42 pts (4 ans) 69 % si chirurgie R0 ou R1 61 % si chirurgie R2 np 66 % (4 ans) 1 31 patients ont été traités à titre palliatif ; np : non précisé ; pts : patients. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 68 3.2.7. Abstention de la radiothérapie ? Si l’association radiochirurgicale avec exérèse large et radiothérapie reste le traitement local de référence pour les sarcomes des extrémités, un sous-groupe de patients ayant un faible risque de récidive locale peut être dégagé. Ainsi, parmi les patients ayant une lésion de moins de 5 cm, le risque de rechute locale varie de 7 à 10 % [GEER1992] [HEALEY1995] [BALDINI1999] [ALEKTIAR2002] [FLEMING1999]. Ces patients peuvent donc être traités par chirurgie exclusive à condition que la chirurgie ait été planifiée pour un sarcome des tissus mous et que les marges soient suffisantes (> 0,5 cm ou ≥ 1 cm selon les auteurs). Comme dans tous les sarcomes, si les marges sont insuffisantes, une reprise chirurgicale doit être discutée. Il en va de même pour les patients ayant un sarcome superficiel ou strictement intracompartimental n’ayant pas eu de biopsie préalable et pour lesquels le risque de rechute locale après chirurgie exclusive est de 6,5 % [RYDHOLM1991]. Dans les sarcomes de bas grade, la radiothérapie peut être discutée en cas d’exérèse large et planifiée. En conclusion, la radiothérapie semble améliorer le contrôle local d’après des travaux rétrospectifs et prospectifs, et fait partie intégrante de l’approche conservatrice des sarcomes des tissus mous. Dans certains cas, la chirurgie exclusive peut être discutée (chirurgie large d’emblée selon les « règles » pour des sarcomes des tissus mous superficiels, ou de petite taille, ou de faible grade). De nombreuses études ont évalué l’influence du contrôle local sur la survie avec des résultats discordants [LEWIS1997] [LEVAY1993] [MARKHEDE1982] [STOTTER1990] [SERPELL1991]. Peu d’essais randomisés sont disponibles et les effectifs inclus sont faibles. Leur puissance est donc insuffisante pour évaluer la survie. Pour certains, le phénomène de rechute locale serait marqueur d’une agressivité de la lésion initiale. De nouveaux facteurs pronostiques permettront de mieux adapter le traitement à ce groupe de tumeurs très hétérogène. 3.2.8. Conclusion La radiothérapie ne permet en aucune façon de rattraper une chirurgie inadéquate. Une reprise d’exérèse doit être systématiquement discutée en cas de chirurgie R1 ou a fortiori R2. Les données de la littéraure ne permettent pas de définir précisément le temps de réalisation de la radiothérapie. La radiothérapie préopératoire est responsable de plus de complications postopératoires immédiates, mais la radiothérapie postopératoire est responsable de plus de complications tardives. Le résultat fonctionnel est équivalent (niveau de preuve B1). 3.2.9. Recommandations techniques La dose à délivrer n’est pas unanimement admise. Elle dépend de la technique d’irradiation (la radiothérapie conformationnelle permet d’augmenter le niveau de dose sans augmenter la toxicité), de la qualité de la chirurgie, voire d’autres caractéristiques tumorales (le grade par exemple). La dose visée après une exérèse R0 est de 50 Gy (accord d’experts). L’apport d’un complément de dose de 10 à 15 Gy dans un volume réduit est recommandé en cas de résidu microscopique (exérèse R1 : marges d’exérèse infiltrées par la tumeur après exérèse macroscopiquement complète) (accord d’experts). Le meilleur moyen technique pour ce faire, avec le meilleur compromis efficacité-tolérance-résultat fonctionnel, reste à établir : complément par radiothérapie externe classique ou association à une curiethérapie. Il n’y a pas de standard pour la définition du volume à irradier. L’ensemble du lit opératoire, y compris trajets et orifices de drains, doit être concerné avec une marge de sécurité. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 69 3.3. Curiethérapie 3.3.1. Objectifs Les objectifs de la curiethérapie sont de : délivrer une dose importante au lit tumoral (défini par le lit opératoire) tout en limitant la dose aux tissus sains périphériques grâce aux propriétés spécifiques de la curiethérapie : dose très importante au contact des lignes actives, décroissant très vite en périphérie ; la curiethérapie nécessite donc une collaboration étroite avec le chirurgien pour déterminer de façon optimale le volume cible et permettre une irradiation précise et conformationelle ; débuter le traitement dès les premiers jours postopératoires, ce qui est un avantage sur le plan radiobiologique. 3.3.2. Critères de l’évaluation Les critères de l’évaluation sont : le contrôle local ; les complications postopératoires immédiates ; les séquelles cosmétiques et fonctionnelles à long terme. 3.3.3. Réalisation technique Il s’agit le plus souvent d’une curiethérapie à bas débit de dose (iridium 192). Certaines équipes proposent soit de substituer l’iode 125 à l’iridium 192, en particulier chez les jeunes patients, afin réduire la dose aux tissus périphériques et améliorer la radioprotection [HILARIS1997], soit de réaliser la curiethérapie à l’iridium mais à haut débit de dose, ce qui nécessite de fractionner le traitement [NAG1997]. Pour la plupart des équipes, l’implantation est effectuée en peropératoire avec des méthodes de chargement différé. Le délai de chargement est supérieur ou égal à 5 jours en cas de curiethérapie exclusive, mais peut être réduit à 2-3 jours si la dose n’excède pas 20 Gy [ALEKTIAR2002]. Les vecteurs sont implantés parallèlement, soit avec entrée simple dans l’axe de la cicatrice (méthode du Memorial Sloan kettering Cancer Center (MSKCC) [HARRISON1992]), soit avec entrée et sortie perpendiculaire à la cicatrice (méthode française [SCHRAY1990] [HABRAND1991]), le plus souvent en un seul plan. Des clips de repérage sont mis en place au niveau des berges de l’exérèse, une dosimétrie est effectuée à partir de clichés orthogonaux et un contrôle tomodensitométrique, ou par IRM (optionnel), permet une étude dosimétrique complémentaire 3D. La zone implantée (CTV) correspond au lit tumoral (GTV) avec une marge de sécurité longitudinale de 2 à 5 cm, et latérale de 1 à 2 cm [ALEKTIAR2002]. Dans la littérature, la plus grande dimension de ce volume est fréquemment supérieure à 10 cm. Pour Mills et al., il est possible de traiter des volumes allant jusqu’à 30 x 10 cm [MILLS1981]. En bas débit de dose, la dose varie selon que la curiethérapie est exclusive (45-60 Gy) ou associée à une radiothérapie externe (15-20 Gy), avec un débit de dose de l’ordre de 0,5 Gy par heure. En haut débit de dose, le petit nombre d’études publiées à ce jour ne permet pas d’établir un consensus sur la dose totale ou le nombre de fractions [ALEKTIAR2002]. Les résultats des traitements effectués en haut débit de dose portant sur un nombre de cas restreint avec un suivi limité, seules les études de curiethérapie réalisées en bas débit de dose sont présentées ci-après. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 70 3.3.4. Curiethérapie adjuvante 3.3.4.1. Curiethérapie seule Le Tableau 24 présente les résultats de 3 séries non randomisées [ZELEFSKY1990]. [HABRAND1991] [ALEKTIAR2000]. La série de Zelefsky et al. concerne une majorité de patients présentant des lésions localement évoluées et à risque théorique majeur de récidive locale Dans cette étude, les récidives sont survenues en majorité (64 %) dans le volume implanté (avec 64 % de tumeurs de taille supérieure à 10 cm, 68 % de grade 3, 69 % de résidus macro- ou microscopiques au niveau des marges de résection et 28 % d’envahissement des structures vasculonerveuses). En revanche, dans la série de Habrand et al. la plupart des récidives (87 %) ont été marginales, ce qui justifierait donc pour certaines tumeurs (supérieures à 10 cm, lésions du tronc, etc.) l’adjonction d’une irradiation externe. Dans la publication d’Alektiar et al., l’analyse multivariée a révélé que la localisation du membre supérieur, la topographie scapulaire ou inguinale, les marges de résection positives était des facteurs indépendants de risque de récidive locale. Au total, les complications rapportées ont été : 9 % de neuropathies dans la série de Zelefsky pour des doses cumulées (radiothérapie externe et curiethérapie) supérieures à 90 Gy, et 7 % dans la série d’Alektiar sur les 185 patients sans résection nerveuse ; 35 % de nécroses dont 40 % nécessitent une reprise chirurgicale dans la série de l’Institut Gustave Roussy, le risque étant essentiellement lié à la localisation tumorale (membres inférieurs et pieds essentiellement) ; 3 % de fractures osseuses globalement, le taux étant de 28 % après résection osseuse, 9 % après résection périostée, 1 % sur os sain [NAG2001]. Le Tableau 25 présente les résultats d’une étude randomisée initiée en 1982 par Shiu et al. et mise à jour par Pisters et al. en 1996 [SHIU1991] [PISTERS1996]. Cette étude a comparé chirurgie seule versus chirurgie et curiethérapie. L’actualisation des chiffres concernant les complications a été publiée par Alektiar et al. en 2000 [ALEKTIAR2000A]. Cet essai concerne 164 patients adultes porteurs de sarcomes des membres et du tronc qui ont subi une exérèse macroscopiquement complète (quel que soit le statut microscopique). Le suivi médian a été de 76 mois. Cette étude confirme que l’adjonction d’une curiethérapie à une exérèse chirurgicale améliore significativement le taux de contrôle local des tumeurs des parties molles de haut grade, si on la compare à une chirurgie seule (p = 0,0025). Cette amélioration du contrôle local n’a pas de traduction sur le taux de métastases ou la survie spécifique et n’a pas été observée pour les tumeurs de bas grade (p = 0,53), mais le nombre restreint de patients traités (23 et 22 par bras) limite la puissance statistique du résultat dans ce groupe. Les complications immédiates peuvent être réduites par l’utilisation de sutures sans tension, de lambeaux musculocutanés de couverture, ou de lambeaux libres [PANCHAL1996] et dans l’expérience du MSKCC par un chargement différé au cinquième jour postopératoire et des doses cutanées n’excédant pas 20 Gy. Le taux de complications cicatricielles nécessitant une reprise chirurgicale est resté significativement plus élevé pour les patients traités par curiethérapie (10 % versus 0 % ; p = 0,006). En cas de marges positives, l’American brachytherapy society (ABS) recommande cependant de ne pas effectuer de curiethérapie seule [ALEKTIAR2002]. 3.3.4.2. Curiethérapie associée à une irradiation externe Le Tableau 26 présente les résultats de 5 études non randomisées, aucune étude randomisée comparant curiethérapie versus curiethérapie + radiothérapie externe n’ayant fait l’objet d’une publication. La série de Mills et al. concerne des tumeurs avec résidus macroscopiques (9/17) ou microscopiques (8/17) postopératoires [MILLS1981]. Dans la série de O’Connor et al., 50 % des patients présentaient une tumeur de moins de 5 cm et l’exérèse a été considérée comme large dans 60 % des Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 71 cas. Le taux de récidive locale était de 17 % en cas d’exérèse marginale et de 5 % lorsque les marges de résection étaient saines [OCONNOR1993]. Les effets secondaires sur la cicatrisation ont été beaucoup plus importants dans le groupe traité par radiothérapie externe préopératoire (24 %) par rapport au groupe postopératoire (15 %). La série de Delannes et al. publiée en 2000 est une actualisation de la série de Thomas et al. initialement publiée en 1994 [THOMAS1994] [DELANNES2000]. La publication initiale avait concerné des traitements de la tumeur primitive (27 patients) et des traitements de rechute (21 patients). La série réactualisée concerne exclusivement des tumeurs primitives traitées par association curiethérapie-radiothérapie externe et regroupe de nombreux patients porteurs de facteurs de mauvais pronostic de rechute locale : tumeurs profondes (62 %), taille tumorale volumineuse (médiane 10 cm), grade élevé (83 %), marges positives (36 %). La survenue de complications aiguës a été significativement corrélée à la localisation tumorale au niveau des membres inférieurs (p = 0,03) et les complications tardives à la proximité de la tumeur avec les axes vasculonerveux (p = 0,009). Contrairement aux résultats publiés par Pisters et al. pour la curiethérapie exclusive [PISTERS1996A], Delannes et Dalton n’ont pas observé de corrélation entre le taux de complications immédiates et le délai de chargement en cas d’association curiethérapie et chirurgie [DELANNES2000] [DALTON1996]. L’étude d’Alekhteyar et al. a comparé ces deux alternatives thérapeutiques pour des patients avec des tumeurs de haut grade de malignité [ALEKHTEYAR1996] ; 87 patients ont été traités par curiethérapie seule, dont 17 avec marges de résection positives ; 18 patients ont été traités par association curiethérapie et radiothérapie externe, dont 10 avec marges de résection positives. Seuls les patients avec marges positives semblent avoir bénéficié de l’association des deux traitements avec un contrôle local de 90 % versus 59 %, sans que les résultats soient significatifs (p = 0,08). Le taux de complications n’a pas été différent entre les deux groupes (26 % pour la curiethérapie et 38 % pour l’association ; p = 0,31). Une publication plus récente du même groupe portant sur 110 patients avec un suivi médian de 22 mois a confirmé l’intérêt d’un traitement radiothérapique postopératoire dans cette situation, sans que le contrôle local à 5 ans soit influencé par le type d’irradiation, avec des résultats à 5 ans de 75 % dans le bras curiethérapie seule ; 74 % dans le bras radiothérapie externe seule et 75 % pour l’association radiothérapie externe et curiethérapie (p = 0,9) [ALEKTIAR2000]. Le taux de complications n’est pas mentionné dans cette étude. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 72 Tableau 24. Curiethérapie adjuvante : études de faisabilité Références Effectifs Nb Re Dose1 Recul médian Contrôle local Complications [ZELEFSKY1990] 452 13 (30 %) 44 Gy 48 mois 69 % neuropathies : 4 (9 %) [HABRAND1991] 483 26 (54 %) 60 Gy 82 mois (16-286) 65 % nécroses : 17 (35 %) [ALEKTIAR2002] 202 np 45 Gy 61 mois (3-198) 84 % cicatricielles : 41(20 %) fractures : 5 (3 %) neuropathies : 13 (7 %) 1 si curiethérapie seule ; 213 traités par curiethérapie + radiothérapie externe ; 34 traités par curiethérapie + radiothérapie externe ; Nb : nombre ; Re : récidive ; np : non précisé. Tableau 25. Curiethérapie adjuvante : essai randomisé Chirurgie seule Chirurgie + curiethérapie peropératoire (42-46 Gy) Effectifs (n = 86) Effectifs (n = 78) 23 63 22 56 Taille de la tumeur Taille ≥ 5 cm Taille ≥ 5 cm 46 40 37 41 Marges chirurgicales Microscopiques saines Microscopiques non saines 72 14 63 15 Contrôle local tous grades : 69 % hauts grades : 66 % tous grades : 82 % (p = 0,04) hauts grades : 89 % (p = 0,0025) Complications immédiates1 14 % 24 % (p = 0,13) Pisters et al., 1996 [PISTERS1996] Alektiar et al., 2000 [ALEKTIAR2000A] Caractéristiques des patients Grade Bas grade Haut grade Résultats thérapeutiques 1 désunion cicatricielle > 2 cm nécessitant une reprise chirurgicale ou abcès, hématome ; n : effectifs. Tableau 26. Association curiethérapie et radiothérapie externe Références Effectifs Doses CRT/RTE Recul médian (extrêmes) Contrôle local Complications immédiates1 [MILLS1981] 14 35/35 Gy 28 mois (15-58) 94 % 2 (12 %) [OCONNOR1993] 692 15-20/45-50 Gy 40 mois (12-97) 91 % 12 (17 %) [DELANNES2000] 58 12-25/45-50 Gy 54 mois (6-125) 89 % 20 (34 %) [ALEKHTEYAR1996] 18 15-20/45-50 Gy 22 mois 90 %3 7 (38 %) [ALEKTIAR2000] 15-20/45-50 Gy 41 mois 75 % np 24 1 troubles de cicatrisation : désunion, nécrose ; 261 patients traités pour une tumeur primitive et 8 patients traités pour une récidive ; 3contrôle local à 2 ans ; RTE : radiothérapie externe ; CRT : curiethérapie ; np : non précisé. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 73 3.3.5. Curiethérapie dans le traitement des récidives De même que pour les traitements de la tumeur primitive, la faisabilité de la curiethérapie dans le traitement des récidives est acquise [ZELEFSKY1990] [HABRAND1991] [THOMAS1994]. La qualité de la prise en charge, en particulier radiochirurgicale, conditionne le pronostic [MOUREAU2002]. Les possibilités d’irradiation externe sont souvent limitées par une irradiation antérieure. Dans ces cas, quand une chirurgie conservatrice est possible, une curiethérapie peut être envisagée dans le but de diminuer la toxicité cumulative en limitant le volume irradié. Ainsi, sur une série de 40 patients porteurs d’un sarcome des membres récidivant en zone préalablement irradiée, une association chirurgie et curiethérapie à la dose médiane de 45 Gy a permis d’obtenir un taux de contrôle local à 5 ans de 68 % [NORI1991]. Tous les patients présentant un sarcome de bas grade ont été contrôlés versus 40 % des hauts grades. Au total, 12,5 % ont développé des complications nécessitant une chirurgie toujours conservatrice (4 ulcérations cutanées, 1 fracture fémorale). Toutes les nouvelles récidives ont été observées chez les patients ayant présenté plus de 2 récidives préalables. La survie a été de 85 % pour les premières ou deuxièmes récidives, et de 55 % au-delà. Cet effet délétère de la survenue de nouvelles récidives locales sur la survie engage à optimiser le traitement de la première récidive dans les centres qui en ont l’expertise [MOUREAU2002] [NORI1991]. 3.3.6. Conclusions Il n’existe aucune donnée de haut niveau de preuve concernant la place de la curiethérapie dans le traitement des sarcomes des tissus mous. Les études pilotes laissent penser que l’association curiethérapie sous forme de complément localisé et la radiothérapie externe sur plus grand volume sont susceptibles d’augmenter le contrôle local sans accroître la morbidité (niveau de preuve C). Néanmoins, aucune étude randomisée n’a comparé curiethérapie versus radiothérapie externe et curiethérapie exclusive versus curiethérapie associée à l’irradiation externe. La curiethérapie peropératoire à bas débit de dose est efficace dans la prévention des récidives locales des sarcomes des tissus mous de haut grade de malignité si on la compare à la chirurgie seule (niveau de preuve B2). 3.3.7. Recommandations techniques La curiethérapie peropératoire à bas débit de dose ne doit pas être effectuée de façon exclusive quand le volume clinique tumoral (CTV) ne peut être correctement implanté. Elle sera préférentiellement associée à une irradiation externe en cas de marges de résection positives. Les complications trophiques immédiates peuvent être sensiblement réduites par le respect des recommandations bien documentées concernant les techniques d’exérèse chirurgicale et d’implantation. Peu de complications secondaires sont rapportées. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 74 3.4. Chimiothérapie 3.4.1. Chimiothérapie néoadjuvante 3.4.1.1. Introduction Les questions qui se posent concernant la place de la chimiothérapie néoadjuvante sont les suivantes : quelle est la place de la chimiothérapie néoadjuvante dans les tumeurs inopérables d’emblée ? quelle est la place de la chimiothérapie néoadjuvante dans les tumeurs opérables d’emblée ? quel est le traitement néoadjuvant optimal (chimiothérapies cytotoxiques par voie intraveineuse ou par voie intra-artérielle, chimiothérapie intra-atérielle par TNF et melphalan par technique de membre isolé perfusé) ? quelle est la place de la chimiothérapie néoadjuvante par rapport à une radiothérapie néoadjuvante ? 3.4.1.2. Objectifs de la chimiothérapie néoadjuvante Les objectifs principaux sont : permettre la réalisation d’un traitement locorégional (chirurgie, association chirurgie et radiothérapie) qui soit carcinologiquement satisfaisant ; permettre la réalisation d’une chirurgie conservatrice. Les objectifs secondaires sont : améliorer la survie (survie sans rechute locale, survie sans rechute métastatique, survie globale) par rapport à un traitement locorégional exclusif : l’administration précoce d’une chimiothérapie systémique pourrait permettre un traitement général précoce des micrométastases dans des tumeurs à haut risque, de grade élevé ; le risque de rechute métastatique reste en effet la principale cause d’échec thérapeutique dans les sarcomes des parties molles ; identifier des patients répondeurs à la chimiothérapie : la survie des patients répondeurs à la chimiothérapie néoadjuvante est supérieure à celle des autres patients, ce qui pourrait permettre de sélectionner un sous-groupe de patients candidats à une chimiothérapie postopératoire [PEZZI1990]. 3.4.1.3. Quelles sont les cytotoxiques ou les combinaisons de choix en situation néoadjuvante? 3.4.1.3.1. Les médicaments et les protocoles actifs Les sarcomes des parties molles de l’adulte sont des tumeurs peu chimiosensibles, pour lesquelles un nombre limité de molécules efficaces sont disponibles. La doxorubicine est une des molécules les plus efficaces avec des taux de réponse entre 20 et 35 % en monothérapie. Il existe une courbe dose/réponse pour la doxorubicine dans cette affection et la dose optimale doit être supérieure à 50 mg/m²/3 semaines [OBRYAN1977]. Les autres anthracyclines ont une efficacité équivalente dans cette indication [NIELSEN1998] [JUDSON2001]. L’ifosfamide possède également une activité antitumorale importante, dose dépendante, dans les sarcomes des parties molles [BENJAMIN1993] [SCHUTTE1993] [LECESNE1994] [ELIAS1990] [CERNY1993] [LECESNE1995] [GOLBIN1982]. Les taux de réponse avec ifosfamide en monothérapie sont de 20 à 40 %, ce qui en fait une des molécules majeures du traitement des sarcomes des parties molles [BENJAMIN1993] [SCHUTTE1993] [LECESNE1994] [ELIAS1990] [CERNY1993] [LECESNE1995] [GOLBIN1982]. À noter la supériorité de l’ifosfamide sur le cyclophosphamide dans un essai randomisé [BRAMWELL1987]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 75 Deux autres médicaments ont une activité antitumorale significative dans ces affections, notamment après échec de la doxorubicine et/ou de l’ifosfamide : la dacarbazine (DTIC) dont le taux de réponse en monothérapie est de 14 % [GOTTLIEB1976] [BUESA1991] ; l’ecteinascidine, dont le taux de réponse en monothérapie est de 7 à 18 % selon les séries, avec environ 20 % de patients supplémentaires présentant une stabilisation prolongée. Les essais de polychimiothérapie, combinant doxorubicine et/ou ifosfamide et/ou dacarbazine ont donné des résultats variables en fonction des séries. En règle générale, les associations comportant ifosfamide et/ou doxorubicine sont les plus efficaces en phase II. Leur efficacité est généralement moins importante dans les grandes séries et/ou dans les essais multicentriques. Les protocoles de polychimiothérapie qui ont été les plus utilisés dans les sarcomes des parties molles en situation néoadjuvante sont : la combinaison de cyclophosphamide, DTIC, vincristine et doxorubicine (CYVADIC) ; la combinaison doxorubicine et ifosfamide avec des doses variables des deux produits (50 à 90 mg/m² pour la doxorubicine, 5 000 à 12 000 mg/m²/cure pour l’ifosfamide [EDMONSON1993] [ROBINSON1991] [SANTORO1995]. La supériorité de ces polychimiothérapies par rapport à une anthracycline à dose optimale n’est pas établie pour tous les protocoles. Un essai randomisé de l’EORTC a indiqué que le taux de réponse et la survie des patients traités par CYVADIC était identique à celui obtenu avec la doxorubicine seule à doses optimales, ou à la combinaison doxorubicine et ifosfamide [SANTORO1995]. Les combinaisons d’ifosfamide et de doxorubicine, en particulier à doses élevées, donnent des taux de réponse de 34 à 48 % en phase II [MANSI1988] [SCHUTTE1990] [SLEDGE1988] [LOEHRER1989] [WEH1993] [STEWARD1993]. Toutefois, l’essai de phase II randomisé de l’ECOG comparant doxorubicine seule versus doxorubicine et ifosfamide à doses plus élevées que celles utilisées dans l’essai EORTC, a conclu à la supériorité de l’association doxorubicine et ifosfamide en termes de taux de réponse, en particulier chez des patients jeunes, au prix d’une toxicité cependant supérieure [EDMONSON1993]. L’essai de phase III du CALGB/SWOG comparant doxorubicine et DTIC au même protocole associé à l’ifosfamide a également retrouvé une supériorité de la deuxième combinaison en termes de réponse et de survie sans progression [ANTMAN1993]. Plusieurs études de phase II plus récentes on tenté d’augmenter la dose intensité ou la dose totale par cure, avec des taux de réponse variables mais des toxicité rapportées supérieures [MICHELOTTI1996] [FETSCHER1996] [PATEL1997] [BOKEMEYER1997] [FRUSTACI1997] [BUESA1998] [DEPAS1998] [LEYVRAZ1998]. Ces études sans bras contrôle ne modifient donc pas les options proposées ci-dessus. Les données de la littérature indiquent ainsi une supériorité en termes de réponse et de survie sans progression des combinaisons doxorubicine (à la dose de 60 mg/m²) et ifosfamide (à la dose de 7500 mg/m²) par rapport aux autres polychimiothérapies dans les sarcomes des parties molles en phase avancée (niveau de preuve A). Toutefois, cette supériorité ne se traduit pas, à l’heure actuelle, par un gain en survie globale dans les tumeurs avancées, en situation métastatique ou uniquement localement avancée (niveau de preuve A). 3.4.1.3.2. Quelle chimiothérapie optimale en situation néoadjuvante ? Il n’existe aucune étude prospective randomisée comparant deux protocoles de chimiothérapie en situation néoadjuvante dans une population spécifique de patients porteurs de tumeurs localement avancées sans métastases détectables. Les études de phase II ou III randomisées concernant les patients inopérables mélangent des patients porteurs de tumeurs localement avancées et métastatiques [SCHOENFELD1982] [MUSS1985] [BORDEN1987] [BAKER1987] [SANTORO1995] [BORDEN1990] [EDMONSON1993] [ANTMAN1993]. L’étude récente de Le Cesne et al. n’a pas retrouvé de différence significative pour le taux de réponse entre une combinaison ifosfamide 5 g/m² et doxorubicine 50 mg/m² ou 75 mg/m² [LECESNE2000]. L’objectif de la chimiothérapie néoadjuvante est ici de faire réduire la taille de la tumeur pour autoriser une Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 76 résection carcinologique. Dans ces conditions, les chimiothérapies de choix sont celles donnant le meilleur taux de réponse dans ces études randomisées, soit le protocole A60 + Ifo7500 (doxorubicine et ifosfamide) ou A60 + Ifo7500 + DTIC900 (doxorubicine, ifosfamide et dacarbazine) [EDMONSON1993] [ANTMAN1993]. S’agissant d’une analyse en sous-groupe sur 2 études randomisées, la chimiothérapie A60 + Mito8 + CDDP60 (doxorubicine, mitomycine et cisplatine) n’est pas recommandée en l’absence de démonstration de l’utilité de la mitomycine dans ces affections et compte tenu de la toxicité de ce protocole (niveau de preuve B2) [EDMONSON1993]. 3.4.1.4. Modalités : voie intra-artérielle ou intraveineuse ? 3.4.1.4.1. Introduction Deux modalités d’administration ont été utilisées pour la délivrance de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cadre du traitement d’un sarcome des parties molles localement avancé non métastatique : la voie intra-artérielle et la voie intraveineuse. La voie intra-artérielle, employée dans quelques études pour les tumeurs des membres, utilise le plus souvent la doxorubicine en monothérapie, combinée ou non à une radiothérapie préopératoire. La voie systémique, plus fréquemment utilisée, a été proposée également dans des tumeurs des membres localement avancées mais plus souvent dans des tumeurs abdominales, thoraciques, ou de la tête et du cou [CANY1992] [PEZZI1990] [LOKICH1979] [MAREE1985] [ROUESSE1987]. 3.4.1.4.2. Chimiothérapie intra-artérielle L’objectif des essais de chimiothérapie néoadjuvante intra-artérielle est de réduire le volume tumoral pour permettre une chirurgie conservatrice ou carcinologiquement satisfaisante. Plusieurs idées théoriques sous-tendent l’utilisation d’une chimiothérapie par voie locorégionale dans cette indication : obtention de concentrations locales de la substance plus élevées que celles qui pourraient être obtenues par voie systémique ; existence d’une synergie de la combinaison chimiothérapie et radiothérapie (radiosensibilisation). Cette technique s’applique à des tumeurs des membres dont la vascularisation est simple mais reste plus difficilement applicable aux tumeurs du tronc. La molécule la plus fréquemment utilisée est la doxorubicine, seule ou en association [EILBER1990] [LEVINE1993] [AZZARELLI1993] [EILBER1987]. D’autres molécules telles que le cisplatine (CDDP) paraissent moins efficaces dans cette indication [KEMPF1991]. Efficacité : Les essais de phase II de chimioradiothérapie intra-artérielle préopératoire ont rapporté des taux de réponse objective clinique locale de l’ordre de 30 à 50 % avec une réponse histologique documentée (> 50 % de nécrose cellulaire) chez des patients en maladie stable sur le plan clinique. Toutefois, il est rare d’obtenir une réponse histologique complète et les taux de réponses « anatomopathologiques » sont le plus souvent inférieurs aux résultats obtenus dans l’ostéosarcome [WINKLER1990]. Après chimiothérapie intra-artérielle et radiothérapie néoadjuvante, une chirurgie conservatrice peut être réalisée dans environ 90 % des cas dans la plupart des séries. L’incidence des rechutes locales est faible dans les grandes séries [EILBER1987] (de l’ordre de 5 %) mais reste plus importante (15 %) lorsque l’on considère des tumeurs de taille importante (T2 ou T3) [LEVINE1993]. Toxicité : Les complications liées à la procédure thérapeutique ne sont pas exceptionnelles (15 à 25 % des patients) et consistent essentiellement en des thromboses artérielles, ischémie aigüe du membre, réactions cutanées, douleurs locales, toxicité hématologique [LEVINE1993]. La survie à Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 77 long terme est essentiellement conditionnée par les rechutes métastatiques et dépend donc des critères pronostiques habituels de ces tumeurs (grade, taille, etc.). Étude randomisée comparant chimiothérapie par voie intra-artérielle versus voie intraveineuse : Eilber et al. ont présenté une essai randomisé comparant chimiothérapie intraartérielle versus chimiothérapie systémique, chacun des bras comprenant également une radiothérapie préopératoire [EILBER1990]. Dans cette étude, les résultats obtenus en termes de réponse objective et contrôle local ont été comparables dans les 2 bras. Des résultats similaires avaient également été rapportés dans l’ostéosarcome [WINKLER1990]. La chimiothérapie intra-artérielle n’apporte donc pas de bénéfice par rapport à la même chimiothérapie par voie intraveineuse dans les sarcomes des tissus mous des membres (niveau de preuve B). L’observation que les concentrations sanguines et tissulaires de doxorubicine obtenues avec des perfusions intra-artérielles ou intraveineuses sont équivalentes pourrait rendre compte de ces résultats [DIDOLKAR1978]. Il faut cependant noter que l’étude d’Eilber et al. n’a pas été publiée dans une revue avec comité de lecture. Son importance cependant justifie son inclusion dans ce travail de synthèse. 3.4.1.4.3. Chimiothérapie systémique Bien que l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante dans les sarcomes des parties molles reste discuté [ANON1997], un des avantages théoriques de la chimiothérapie systémique pourrait être le traitement général précoce des micrométastases, dont le développement ultérieur sera la principale cause de décès. Dans les essais de chimiothérapie néoadjuvante systémiques, les objectifs étaient de permettre une chirurgie conservatrice [PEZZI1990] [MAREE1985] mais également de rendre opérables des tumeurs inaccessibles à une chirurgie carcinologiquement satisfaisante ou à une radiothérapie à doses curatrices [CANY1992] [ROUESSE1987]. Depuis 1995, plusieurs études de phase I/II ou de phase II sans bras contrôle ont rapporté des tentatives d’augmentation de dose de chimiothérapie néoadjuvante ; la plupart de ces études ont utilisé des polychimiothérapies comportant de la doxorubicine, les plus récentes la combinant avec l’ifosfamide [MICHELOTTI1996] [FETSCHER1996] [PATEL1997] [BOKEMEYER1997] [FRUSTACI1997] [BUESA1998] [DEPAS1998] [LEYVRAZ1998]. En l’absence de comparaison randomisée directe, ce type d’approche reste expérimental. Le choix d’un protocole de chimiothérapie néoadjuvante doit donc se faire selon les critères exposés dans le chapitre 3.4.1.3. Quelles sont les cytotoxiques ou les combinaisons de choix en situation néoadjuvante? Toxicité : La toxicité générale de ces protocoles de chimiothérapie néoadjuvante dans les études de phase II est comparable à celle rapportée en phase métastatique (toxicité hématologique, alopécie, nausées et vomissements) [EDMONSON1993] [ANTMAN1993]. À l’exception des essais rapportés par Eilber et al. [EILBER1987], ces protocoles ne comportaient pas de radiothérapie préopératoire systématique. Pour les tumeurs opérables d’emblée, l’intérêt d’une combinaison radiochimiothérapie en préopératoire n’est pas établi. Pour les tumeurs inopérables d’emblée, l’intérêt d’une combinaison radiochimiothérapie en préopératoire n’est pas établi par rapport à une chimiothérapie néoadjuvante exclusive. Efficacité : Ces essais pilotes ont rapporté des taux de réponse clinique objective compris entre 25 % et 40 %. Des tumeurs initialement inopérables ont ainsi pu bénéficier d’une chirurgie carcinologiquement satisfaisante dans 72 à 80 % des cas. Les résultats à long terme ne sont le plus souvent pas rapportés pour les patients porteurs de tumeurs inopérables d’emblée. Un geste chirurgical conservateur a été possible dans 61 % à 80 % des cas selon les séries [ROUESSE1987] [CANY1992] [AZZARELLI1993]. À l’issue de l’ensemble du programme thérapeutique, une rémission complète a pu être obtenue dans 70 % à 80 % des cas. L’incidence des rechutes locales reste élevée pour ces tumeurs initialement inextirpables, de l’ordre de 30 % [ROUESSE1987] [CANY1992] [AZZARELLI1993]. Il est à noter que tous les patients n’ont pas reçu de radiothérapie locale dans ces séries. Pezzi et al. ont observé 24 % de récidives locales dans des tumeurs des membres. Les taux semblent donc moins bons que ceux obtenus avec une association radiochimiothérapie en néoadjuvant. Dans 2 séries, la survie à 2 ans des patients traités par Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 78 chimiothérapie systémique néoadjuvante a été proche de 65 % [PEZZI1990] [ROUESSE1987]. Dans une troisième étude, parmi les patients en rémission complète, près de 80 % des patients étaient vivants à 2 ans et 44,8 % à 5 ans [CANY1992]. Tous les patients pour lesquels la rémission complète n’a pu être obtenue sont décédés de leur sarcome. Le pronostic à long terme des patients porteurs de tumeurs avancées non métastatiques et inopérables reste donc à établir. Les études rétrospectives de l’EORTC et du SSG ont rapporté un taux de survie à long terme voisin de 20 % [YAP1983] [WIKLUND1997] [VANGLABBEKE1999] [BLAY2003]. Il est également important de noter que ces publications comportaient plus de 40 % de patients porteurs de localisations abdominales, thoraciques ou de la tête et du cou. Ainsi, il n’est pas possible de comparer ces résultats avec les essais de chimiothérapie intra-artérielle réalisés pour des tumeurs des membres. Enfin, plus de la moitié des rechutes locales s’accompagnent de métastases. Mais surtout, la définition de l’inopérabilité reste sujette à caution chez les patients porteurs de sarcomes. Il est recommandé que la définition de l’inopérabilité soit établie pour un groupe de travail multidisciplinaire expérimenté dans la prise en charge des sarcomes (accord d’experts). En dépit de ces limites, ces études indiquent donc qu’une chimiothérapie néoadjuvante permet de rendre opérable une tumeur considérée comme inopérable (niveau de preuve C). La seule étude randomisée comparant une chimiothérapie néoadjuvante, puis un traitement locorégional à un traitement locorégional exclusif, a été rapportée par l’EORTC : le protocole choisi était le A50 + I5000 (doxorubicine et ifosfamide) déjà rapporté par l’EORTC [SANTORO1995] ; 3 cures préopératoires à 21 jours d’intervalle ont été administrées dans le bras chimiothérapie. Au total, 150 patients porteurs de tumeurs opérables d’emblée ont été inclus en 10 ans. Aucune différence n’a été rapportée entre les deux bras en ce qui concerne le taux d’amputation, la survie sans rechute et la survie globale [GORTZAK2001]. Il n’existe donc actuellement pas d’étude démontrant qu’une combinaison de chimiothérapie néoadjuvante locorégionale associée ou non à une radiothérapie améliore les possibilités de chirurgie conservatrices, la survie sans métastases, ni la survie à long terme dans les sarcomes des parties molles. La chirurgie de première intention demeure le standard : a) pour les sarcomes des membres accessibles à un traitement conservateur d’emblée (niveau de preuve A) b) pour les sarcomes des membres accessibles à un traitement carcinologique d’emblée mais qui ne peut être conservateur (niveau de preuve B). La chimiothérapie néoadjuvante permet de rendre opérables certains patients porteurs d’un sarcome considéré comme inopérable (niveau de preuve C). Le pourcentage de patients pouvant bénéficier de cette stratégie n’est pas clair dans la littérature. 3.4.1.4.4. Chimiothérapie systémique combinée à une hyperthermie locorégionale Issels et al. ont réalisé un essai de chimiothérapie systémique préopératoire combinée à une hyperthermie locorégionale externe dans une série de patients en majorité prétraités avec 26 % de réponses objectives et 31 % de réponses histologiques [ISSELS2001]. Ces résultats sont donc encourageants, en particulier en ce qui concerne les tumeurs inopérables d’emblée pour lesquelles de telles procédures thérapeutiques constituent la seule solution envisageable. Il n’est toutefois pas démontré que la survie est supérieure avec de telles procédures thérapeutiques, ni même que cette thérapeutique apporte un bénéfice en termes de contrôle local. Cette approche demeure donc expérimentale et ne peut être recommandée en routine. Une étude de phase II randomisée est actuellement en cours de réalisation sous l’égide du Groupe sarcome de l’EORTC et du Groupe allemand de recherche sur l’hyperthermie pour répondre à cette question (étude 62951). Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 79 3.4.1.4.5. Perfusion de membre isolé 3.4.1.4.5.1. Efficacité Depuis 1995, l’équipe d’Eggermont et al. a rapporté plusieurs publications évaluant l’effet d’une chimiothérapie néoadjuvante locorégionale par melphalan associée au TNF par la technique de membre isolé perfusé [EGGERMONT1996] [EGGERMONT1996A] [EGGERMONT1997]. La publication la plus récente a rapporté une expérience sur 55 patients évalués inopérables d’emblée dont 15 porteurs de métastases à distance. Le taux de réponse clinique a été établi à 18 % de réponses complètes et 64 % de réponses partielles. De manière remarquable, le taux de réponse histologique complète a été de 32 %. Une chirurgie conservatrice a pu être effectuée dans 87 % des cas. D’autres études, réalisées par d’autres équipes, confirment le taux élevé de réponses complètes histologiques et de chirurgie conservatrice. Sur la base de ces études, une AMM pour le TNF a été obtenue en Europe dans l’indication : « traitement préopératoire d’un sarcome des membres inopérable hors amputation ». Cette stratégie n’a jamais été comparée de manière directe à une chimiothérapie néoadjuvante systémique. En outre, il n’a pas été démontré que ces procédures apportaient un bénéfice en termes de rechute métastatique ou de survie. Dans ces conditions, aucune conclusion ne peut être portée quant à sa supériorité par rapport à la stratégie exposée dans le chapitre 3.4.1.4.3. Chimiothérapie systémique, pour les patients opérables d’emblée, mais que l’on ne peut traiter que par amputation. Il s’agit cependant de l’option de choix dans cette situation (accord d’experts) même si la diffusion limitée de cette technique dans notre pays rend délicate l’application pratique de cette proposition en 2005 pour tous les patients candidats. Malgré les associations médico-chirurgicales, un petit pourcentage de patients gardait une indication d’amputation en particulier lorsqu’il s’agissait de récidive itérative. Lorsqu’il s’agit de récidives de sarcomes distaux des membres inférieurs ou d’un doigt autre que le pouce, la qualité des résultats fonctionnels d’un bon appareillage en cas d’amputation reste concurrentielle d’un traitement à tout prix conservateur mais qui peut être fonctionnellement mutilant. En revanche, les amputations proximales du membre inférieur ne supportent pas la comparaison avec un traitement conservateur. De même, aucune prothèse n’a jamais remplacé un bras. C’est donc en particulier dans les cas où la chirurgie conservatrice apporte un avantage certain que se discutent des traitements combinés associant à présent la perfusion de membre isolé sous circulation extracorporelle (CEC) avec du TNF et du melphalan. La technique de perfusion de membre isolé par un garrot a été décrite initialement par Creech et al. [CREECH1958]. Son objectif est d’administrer des concentrations de médicaments 10 fois supérieures aux doses systémiques tolérables afin de diminuer au maximum le volume tumoral tout en minimisant les effets généraux secondaires. Jusqu’en 1990, différents antimitotiques ont été évalués selon ce mode d’administration mais tous ont été arrêtés dans les indications de sarcome en raison de taux de réponses objectives inférieurs à 10 %. Cette technique a donc été abandonnée dans des indications de sarcome mais est restée utilisée dans des indications de métastases en transit de mélanome où l’administration de melphalan seul à la dose de 10 mg/litre de membre perfusé permettait d’obtenir des taux de réponse objective de l’ordre de 70 %, tout en évitant la neurotoxicité des autres médicaments. Le TNF-alpha a été découvert en 1975 [CARSWELL1975]. Plusieurs études de phase I ont permis de déterminer la dose maximum tolérable (DMT) située entre 150 et 200 µg/m² [CREAGAN1988]. Plusieurs études de phase II ont été réalisées de 1985 à 1990 sur différents types tumoraux. Les taux de réponses objectives ne dépassant pas 10 %, ce médicament a été progressivement abandonné par voie générale en monothérapie [HERSH1991]. En 1992, Lejeune et Lienard ont rapporté sur des mélanomes et des sarcomes localement évolués 89 % de réponses objectives en utilisant le TNF-alpha à fortes doses associé à du melphalan et initialement à de l’interféron-gamma (INFγ) par voie sous-cutanée [LIENARD1992]. L’idée était d’utiliser le TNFalpha à fortes doses en employant la technique de perfusion de membre isolé sous circulation extracorporelle en l’associant au melphalan qui était le médicament le plus efficace et le mieux toléré par cette voie d’administration. De façon empirique, la dose de TNF-alpha a été fixée à 4 mg pour le membre inférieur et 3 mg pour le membre supérieur, c’est-à-dire 10 fois la DMT. L’INFγ a Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 80 été secondairement abandonné car il majorait la toxicité sans augmenter les taux de réponse [LEJEUNE2000]. L’utilisation du TNF-alpha à hautes doses impose (en raison de la cardiotoxicité) un contrôle instantané isotopique des fuites de médicaments du membre vers la circulation générale afin de corriger les paramètres de la circulation extracorporelle (CEC) si nécessaire. En 1996, Eggermont et al. ont rapporté les résultats d’une étude multicentrique européenne portant sur 186 patients (10 centres pendant 5 ans d’inclusion) atteints d’un sarcome de membre et dont l’indication initiale avant perfusion était une amputation [EGGERMONT1996]. Le taux de réponse objective a été de 75 %, dont 28 % de réponses complètes. Ces réponses objectives ont permis une conservation des membres dans des proportions équivalentes, ce qui a contribué à l’obtention de l’AMM du TNFalpha en avril 1999. Ces résultats ont été confirmés par d’autres équipes [GUTMAN1997]. Depuis juin 2000, des perfusions de membre avec du TNF-alpha sont effectuées en France dans des indications de sarcomes localement évolués. En 2005, une étude randomisé a montré qu’une dose de 1 mg de TNF était suffisante et donnait les mêmes taux de réponses complètes que les doses fortes (4 mg pour le membre inférieur et 3 mg pour le membre supérieur) [BONVALOT2005]. Le retentissement des fuites de TNF-alpha à pourcentage équivalent est moindre. Dans cette étude, le taux de réponses complètes radiologiques a été de 36 % et le taux de réponses complètes histologiques (aucune cellule viable) de 13 % avec 14 % de très bons répondeurs (moins de 10 % de cellules viables). 3.4.1.4.5.2. Technique Installation de la circulation extracorporelle (CEC) : les canules artérielles et veineuses sont mises en place chirurgicalement compte tenu de leur taille (diamètre imposé pour des raisons de débit) à un niveau qui dépend de la topographie tumorale. Pour le membre inférieur, il s’agit d’une perfusion iliaque, fémorale ou poplitée. Pour le membre supérieur, il s’agit d’une perfusion axillaire ou sous-clavière. Un garrot est placé à la racine du membre avant que la CEC ne soit mise en route puis les canules sont reliées à une ligne artérielle et une ligne veineuse, reliées elles-mêmes à la pompe de circulation extracorporelle (CEC). Le débit théorique de la pompe est calculé en fonction du volume du membre et se situe entre 300 à 500 mL/min (35 à 40 mL/min/litre de membre). Le bloc pompe de CEC/oxygénateur est relié à un bloc thermique permettant d’atteindre une température dans les tissus de 38°C. Une couverture chauffante est placée au-dessus du patient. La surveillance de la température du circuit se fait par des thermistances. Une thermistance profonde et une thermistance superficielle sont placées à la racine du membre et à son extrémité (4 thermistances au total). La température est enregistrée de façon continue par ordinateur. Contrôle isotopique des fuites de médicament de la CEC vers la circulation générale : il est indispensable de vérifier qu’il n’y a pas de fuites des médicaments de la CEC vers la circulation générale : 200 µCies de technetium marqué fixé sur des érythrocytes sont injectés dans le circuit de la CEC et la surveillance des fuites se fait pendant toute la durée de la CEC grâce à une caméra placée en situation pré-cordiale [VANGINKEL2002]. Les fuites peuvent être corrigées en modifiant les paramètres de la CEC (diminution de débit). Les fuites peuvent traduire un mauvais retour veineux, ce qui entraîne une hyperpression dans le membre perfusé. Il faut mettre dans ce cas la canule veineuse en aval du garrot. Le pourcentage des fuites ne doit pas dépasser 10 %. Dans le cas contraire, un lavage du membre doit être effectué et la CEC doit être arrêtée. Le débit de la pompe est ajusté sans aucune drogue, afin d’avoir le moins de fuite (inférieure à 10 %). Par ailleurs, on attend que la température mesurée au niveau des thermistances dans les tissus atteigne 39°C. Lorsqu’il est atteint un équilibre hémodynamique et thermique, les médicaments sont directement injectés dans la ligne artérielle de la pompe de CEC. En fin de perfusion : le membre est lavé avec du Ringer lactate jusqu’à ce que la ligne veineuse redevienne claire. Il faut un minimum de 5 litres de liquide isotonique injecté par la pompe dans la ligne artérielle pour le membre inférieur et de 3 litres pour le membre supérieur. Le liquide de lavage mixé au sang et au médicament est récupéré dans une poubelle plombée. À la fin du lavage, le garrot est dégonflé, puis on procède aux décanulations et aux sutures vasculaires artérielle et veineuse. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 81 Exérèse chirurgicale du reliquat tumoral : elle est effectuée dans les 2 mois suivant la perfusion de membre qui est le temps moyen nécessaire à la meilleure réduction du volume tumoral. L’évaluation de la réponse tumorale se fait par IRM et échodoppler. Les patients qui le justifient peuvent recevoir une chimiothérapie générale adjuvante ou une irradiation [OLIEMAN1998]. 3.4.1.4.5.3. Complications 3.4.1.4.5.3.1. Complications locales Les complications locales sont liées essentiellement au melphalan et au degré d’hyperthermie. Il n’a pas été montré que le TNF majorait la toxicité locale du melphalan utilisé seul dans les métastases en transit de mélanomes [VROUENRAETS2001]. Au-delà de 40°C, les taux de complications sont prohibitifs. On utilise la classification de Wieberdink pour décrire cette toxicité. Il s’agit d’œdème et d’érythème du membre perfusé et d’une susceptibilité aux escarres. Dans le cas des membres supérieurs, on peut observer une toxicité neurologique de type paresthésies et parfois un déficit moteur. Le plus souvent, ces troubles neurologiques ont disparu lors de la chirurgie effectuée 2 mois après. Il faut également éviter la survenue de raideur articulaire par une kinésithérapie quotidienne. 3.4.1.4.5.3.2. Complications générales Les complications générales sont liées aux fuites de médicaments vers la circulation générale. Si le taux de fuites est resté inférieur à 10 %, les complications liées au melphalan restent minimes (légère chute des globules blancs et des plaquettes). Les problèmes sont surtout liés aux fuites de TNF-alpha pendant l’intervention qui peuvent entraîner une chute de tension. C’est la raison pour laquelle la surveillance des fuites est effectuée par méthode isotopique qui permet d’avoir leur valeur instantanément et d’adapter immédiatement en cas de retentissement hémodynamique les paramètres de la CEC. 3.4.1.4.5.4. Recommandations Les contre-indications sont : pôle supérieur de la tumeur situé au-dessus du niveau de mise en place du garrot à la racine du membre ; plaques d’athérome au niveau des sites d’introduction des canules (faire un Doppler préopératoire). Indications de la perfusion de membre isolé : Les patients qui relèvent de ce traitement médico-chirurgical néoadjuvant sont ceux dont l’exérèse serait susceptible d’entraîner des séquelles fonctionnelles importantes (perte de plusieurs muscles ou de nerfs), voire de nécessiter une amputation. Les patients dont la topographie initiale de la tumeur ne permettrait pas dans l’immédiat d’avoir des marges suffisantes, par exemple en étant située à proximité d’un axe artériel, sont également des candidats à ce type de prise en charge. La rétraction ou la nécrose de la tumeur après perfusion de membre permet secondairement d’améliorer la qualité des marges ou d’avoir des marges correspondant à de la nécrose et non de la tumeur, et donc de diminuer le risque de récidive. L’objectif de ce nouveau traitement est donc d’améliorer la qualité de vie des patients en permettant un traitement conservateur et carcinologique. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 82 3.4.1.5. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs inopérables 3.4.1.5.1. Qu’est ce qu’une tumeur inopérable ? Le caractère « inopérable » d’une tumeur désigne une situation où la tumeur ne peut faire l’objet d’une exérèse carcinologiquement satisfaisante (monobloc, sans voir la tumeur) sur la base des examens morphologiques préopératoires. Il s’agit d’un diagnostic grave, le pronostic vital du patient porteur d’une tumeur inopérable d’emblée étant considérablement moins bon que celui d’un patient porteur d’une tumeur opérable. Pour cette raison, ce diagnostic ne peut être posé qu’après une revue multidisciplinaire de l’ensemble du dossier du patient par une équipe entraînée (accord d’experts). 3.4.1.5.2. Tumeurs des membres La plupart des sarcomes des membres non accessibles à un traitement chirurgical conservateur peuvent être traités par amputation. Les sarcomes inopérables des membres correspondent donc à des sarcomes pour lesquels le geste chirurgical ne peut être que R2. Il s’agit ainsi le plus souvent de sarcomes proximaux, pour lesquels une chimiothérapie néoadjuvante locorégionale par melphalan associée au TNF (par technique de membre isolé perfusé) n’est pas toujours réalisable. Si cette technique est réalisable, les recommandations qui peuvent s’appliquer sont celles développées dans le chapitre 3.4.1.6. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs des membres opérables d’emblée de manière carcinologiquement satisfaisante par une chirurgie non conservatrice. 3.4.1.5.3. Tumeur du tronc et de la tête ou du cou On se situe ici dans le cadre des sarcomes localement avancés non opérables. Les études cliniques de phase II ou de phase III portant sur ces patients comportent également le plus souvent des patients métastatiques. Globalement, la prise en charge de ces patients par chimiothérapie est identique à celle proposée pour les patients métastatiques. Cependant, chez un patient non métastatique, si l’évaluation multidisciplinaire à la prise en charge initiale indique qu’une réduction de la taille de la tumeur primaire peut permettre une chirurgie carcinologique, le choix doit se porter sur une polychimiothérapie ayant démontré un taux de réponse supérieur dans une étude de phase III (niveau de preuve C). 3.4.1.6. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs des membres opérables d’emblée de manière carcinologiquement satisfaisante par une chirurgie non conservatrice 3.4.1.6.1. Définition d’un sarcome non accessible à un traitement conservateur Le pronostic fonctionnel d’un patient porteur d’un sarcome considéré comme non accessible à un traitement conservateur est considérablement moins bon que celui des patients accessibles à un traitement conservateur. La qualité de vie d’un patient après amputation sera de même très différente de celle d’un patient ayant pu bénéficier d’un traitement conservateur. Pour ces raisons, ce diagnostic ne peut être posé, là encore, qu’après une revue multidisciplinaire de l’ensemble du dossier du patient par une équipe entraînée (accord d’experts). 3.4.1.6.2. Efficacité Il n’existe pas d’étude randomisée comparant traitement néoadjuvant et traitement non conservateur dans les sarcomes des parties molles opérables devant être traités par amputation. Toutefois, le taux élevé de chirurgie conservatrice obtenu après traitement néoadjuvant des sarcomes des parties molles des membres, ainsi que le pourcentage limité de rechutes locales suggèrent que ces traitements peuvent permettre de réaliser une chirurgie conservatrice pour des patients accessibles uniquement à Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 83 une chirurgie non conservatrice, avant chimiothérapie préopératoire (niveau de preuve C). La réalisation d’un traitement multidisciplinaire de ce type nécessite une expérience importante qui ne peut être acquise que dans des équipes entraînées (accord d’expert). Parmi les différentes procédures thérapeutiques néoadjuvantes (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie), aucune n’a fait la preuve de sa supériorité car il n’y a pas eu d’étude prospective randomisée comparant ces différentes modalités. Cependant, le taux de réponse histologique et le taux de conservation sont apparus supérieurs dans les études de chimiothérapie néoadjuvante locorégionale par melphalan associée au TNF par technique de membre isolé perfusé. Actuellement, seul un essai randomisé pourrait permettre de conclure sur une supériorité de l’une des trois procédures thérapeutiques. Lorsque la chimiothérapie néoadjuvante est associée à une radiothérapie, la voie intra-artérielle n’apporte pas de bénéfice par rapport à la voie intraveineuse. 3.4.1.7. Place de la chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs des membres opérables d’emblée de manière carcinologiquement satisfaisante par une chirurgie conservatrice La seule étude randomisée comparant une chimiothérapie néoadjuvante puis un traitement locorégional à un traitement locorégional exclusif a été rapportée par l’EORTC. Le protocole choisi était le A50 + I5000 (doxorubicine et ifosfamide) (voir chapitre 3.4.1.4.3. Chimiothérapie systémique) [GORTZAK2001]. Aucune différence en termes de taux d’amputation, de survie sans rechute ou de survie globale n’a été rapportée entre les 2 bras. Cette stratégie ne peut donc être recommandée en dehors d’études cliniques (niveau de preuve B). 3.4.1.8. Conclusions et recommandations La réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante systémique associée ou non à une radiothérapie représente une procédure efficace pour permettre une exérèse conservatrice d’une tumeur ou pour rendre opérables des tumeurs initialement inextirpables (niveau de preuve B). Lorsque la chimiothérapie néoadjuvante est réalisée en combinaison avec une radiothérapie locale, une administration intraveineuse donne des résultats identiques à une chimiothérapie intra-artérielle en termes : de possibilité de geste chirurgical conservateur (> 90 %) ; de rechute locale (< 10 %) ; d’incidence de complication (< 20 %). Après une chimiothérapie systémique néoadjuvante, certains patients porteurs de tumeurs inextirpables au diagnostic peuvent bénéficier d’une chirurgie d’exérèse carcinologiquement satisfaisante : 5 % à 66 % des patients porteurs de tumeurs inopérables obtiennent une rémission complète à l’issue du traitement multidisciplinaire. Parmi les patients en rémission complète, environ 50 % sont en vie et indemnes à 3 ans. Deux séries indépendantes ont rapporté des taux de survie à 5 ans de 20 %, pour des patients porteurs de tumeurs inopérables d’emblée, ayant pu obtenir une rémission complète après chimiothérapie néoadjuvante puis chirurgie d’exérèse. Les polychimiothérapies associant doxorubicine (> 50mg/m²/cure) et ifosfamide (> 7g/m²/cure) sont les plus efficaces en termes de taux de réponse ou de survie sans récidive en phase métastatique ou localement avancée. Deux études randomisées ont démontré la supériorité des combinaisons comportant de l’ifosfamide par rapport à la doxorubicine seule à dose optimale (niveau de preuve B). Ces protocoles doivent être préférés lorsque l’objectif est d’obtenir une réduction maximale de la taille de la tumeur primitive pour autoriser une résection carcinologique ou une chirurgie conservatrice. Il n’existe pas d’étude randomisée comparant l’efficacité des différentes procédures thérapeutiques néoadjuvantes (chimioradiothérapie, radiothérapie seule, chimiothérapie seule, membre isolé perfusé par TNF et melphalan) en termes de réponse objective, de survie sans récidive locale ou de survie globale. Le traitement par membre isolé perfusé par TNF et melphalan a donné Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 84 les meilleurs taux de réponses cliniques et histologiques dans les études de phase II (niveau de preuve C). Tableau 27. Avantages et inconvénients des traitements néoadjuvants Traitements Avantages Inconvénients Chimiothérapie intraveineuse Toutes topographies Traite des métastases cliniques ou occultes Pour les hauts grades de malignité Toxicité générale Limitée par âge et comorbidités Inactive sur les bas grades Plusieurs séances Perfusion sous CEC Une seule séance Réponse indépendante du grade Peut être associée à chimio IV (séquentielle ou adjuvante) L’âge est une CI relative si l’état vasculaire est bon Quel que soit le grade T. sous- péritonéales et en sablier (pelvis/racine Membre inf.) Anesthésie générale Nécessité d’un bon état vasculaire (canules) Plateau technique nécessaire Petit risque de toxicité locale Membres sauf racines Majore les complications aiguës postopératoires sur les membres Radiothérapie (voir également le chapitre 3.2.5. Radiothérapie néoadjuvante) 3.4.2. Chimiothérapie adjuvante 3.4.2.1. Objectifs de la chimiothérapie adjuvante L’objectif de la chimiothérapie adjuvante est de traiter la maladie micrométastatique et, par conséquent, d’améliorer la survie sans métastase et la survie globale (cela présuppose une définition la plus précise possible des malades à risque). 3.4.2.2. Critères d’évaluation Les critères de jugement principaux sont : survie sans rechute, survie sans métastase. Les critères de jugement secondaires sont : séquelles fonctionnelles, effets à long terme du traitement, qualité de vie. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 85 3.4.2.3. Chimiothérapies évaluées 3.4.2.3.1. Doxorubicine seule Six études ont été analysées : DFCI/MGH [ANTMAN1984], ISSG [BAKER1988], ECOG [LERNER1987], Instituti Rizzoli (Bologne) [GHERLINZONI1993], Intergroup scandinave [ALVEGARD1989A] et UCLA [EILBER1987]. Une étude portant uniquement sur les sarcomes utérins seuls n’a pas été prise en compte ici [OMURA1985] (voir chapitre 5. Prise en charge des sarcomes utérins (SU)). Les doses ont varié de 70 mg/m2 (7 cycles/3 semaines) à 90 mg/m2 (5-6 cycles/3 semaines), pour une dose cumulative de 450 mg/m2. Dans 2 études, une partie du traitement (cycles 1 à 3) a été administrée en préopératoire dans les cas de traitement conservateur prévu. Les résultats des 3 études américaines (DFCI/MGH, ISSG, ECOG) sont similaires [ANTMAN1984] [BAKER1988] [LERNER1987]. Une analyse poolée des données de ces trois études a été réalisée par Antmann et al. et c’est à cette publication qu’il sera fait référence dans la suite du chapitre [ANTMAN1990]. 3.4.2.3.2. Les associations 3.4.2.3.2.1. CYVADIC Trois études ont concerné l’association CYVADIC (cyclophosphamide 500 mg/m2, vincristine 1,5 mg/m2, doxorubicine 50-60 mg/m2, dacarbazine 900-1250 mg/m2, 8-9 cycles/3-4 semaines). Il s’agit des études de l’EORTC [BRAMWELL1994], du MD Anderson hospital [BENJAMIN1987] et de l’institut Bergonié [RAVAUD1990]. L’association a été utilisée dans 3 études avec des variantes concernant le délai de mise en œuvre après traitement initial (médiane de 15 jours à 6-8 semaines après la chirurgie), le schéma de traitement, la durée du cycle (3 ou 4 semaines) et par conséquent l’intensité relative de la dose théorique et la durée de la chimiothérapie (7-9 cycles avec doxorubicine). Dans l’étude du MD Anderson hospital, la chimiothérapie a été prolongée jusqu’à 2 ans (doxorubicine jusqu’à 420 mg/m2, remplacée ensuite par actinomycine D). 3.4.2.3.2.2. National Cancer Institute (NCI) Deux études, l’une sur les sarcomes des membres [CHANG1988], l’autre sur les sarcomes d’autres localisations [GLENN1985] ont utilisé le schéma du NCI (doxorubicine 50-70 mg/m2, cyclophosphamide 500-700 mg/m2/28 jours jusqu’à 500-550 mg/m2 en dose cumulative de doxorubicine, suivi ou non de méthotrexate 50-250 mg/kg/28 jours (x6)). Une autre étude a été initiée par le même groupe sur les patients porteurs de sarcomes rétropéritonéaux. Aucune conclusion ne peut en être tirée car elle a été interrompue après inclusion de 15 patients compte tenu de « l’ensemble des données du NCI » dans ce domaine particulier (voir chapitre 4.7. Traitement des sarcomes rétropéritonéaux). Elle n’est pas prise en compte ici. 3.4.2.3.2.3. Mayo Clinic Le schéma de la Mayo clinic consiste en l’association suivante : vincristine 2,4 mg/m2, cyclophosphamide 750 mg/m², actinomycine D 1625 mg/m2, alterné avec vincristine 2,4 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, dacarbazine 1250 mg/m2 pour un total de 8 cycles [EDMONSON1984]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 86 3.4.2.3.2.4. Intercentre italien Une étude de l’Intercentre italien a enrôlé des patients atteints de sarcomes des membres et de l’abdomen de haut grade (grade 3 ou 4), mis en rémission par exérèse chirurgicale et éventuellement radiothérapie postopératoire. [FRUSTACI1997] [FRUSTACI1999]. Le schéma de chimiothérapie adjuvante était le suivant : épirubicine, 50 mg/m2 (J1-2), ifosfamide 1,8 g/m2 (J1-5) avec mesna ; GCSF systématique de J8 à J15 avec reprise à J21, 5 cycles prévus. 3.4.2.4. Survie globale, survie sans rechute, récidive locorégionale et récidive métastatique Le Tableau 28 et le Tableau 29 présentent respectivement les données de survie (survie globale et survie sans récidive) et les taux de rechutes (rechute locorégionale et métastatique). Il existe d’importantes disparités méthodologiques entre les études (sélection des patients, conduite de la chimiothérapie, etc.), ce qui reflète l’absence de consensus persistant à l’heure actuelle sur la définition précise des facteurs de pronostic dans les sarcomes des tissus mous de l’adulte et, en particulier, sur la définition du grade histopronostique, qui est considéré comme le facteur le plus important. Une revue des données concernant les patients inclus dans une méta-analyse sur données individuelles publiée en 1997 a d’ailleurs fait ressortir l’inclusion dans ces essais de 5 % de patients porteurs de tumeurs de bas grade et 28 % de patients pour lesquels le grade était inconnu [ANON1997] ; D’autre part, les études présentées n’ont pas toujours organisé une revue centralisée des diagnostics histopathologiques. À noter d’ailleurs la grande variation des taux de survie des « patients témoins » d’une étude à l’autre, avec des niveaux de survie plus élevés dans les études « négatives ». Une différence significative en survie globale pour les patients recevant une chimiothérapie n’a été observée que dans 2 études avec des effectifs faibles et seulement pour des tumeurs grade 3 ; la différence a également été proche de la significativité dans l’étude du NCI (p = 0,07 avec censure d’un patient décédé d’une anémie aplastique). Une réduction significative des rechutes locales a été retrouvée dans 4 études où un traitement locorégional conservateur a été privilégié. Une réduction significative de l’incidence des rechutes métastatiques n’a été retrouvée que dans 2 études. Cependant, dans toutes les études où cela a été rapporté, l’incidence des rechutes métastatiques est apparue plus faible dans le bras traité. Par conséquent, une différence significative sur la survie sans rechute a été observée en faveur des patients recevant une chimiothérapie dans 5 études, même si dans l’étude de l’EORTC cette différence est due à la réduction des récidives locales ; de plus, une réduction notable des rechutes métastatiques et des thoracotomies nécessaires a été observée dans l’étude de la Mayo clinic (cf. infra). Une méta-analyse publiée en 1991 a concerné les études présentées dans le Tableau 28 et la Tableau 29 ainsi qu’une étude sur les sarcomes utérins (étude d’ailleurs négative) [JONES1991] : sur l’ensemble des patients considérés, le bénéfice en survie globale a été de 9 % (or : 0,71 (0,53 à 0,94) ; p = 0,01) pour les patients traités par chimiothérapie. Cette étude a également montré un avantage pour la survie sans rechute locale et pour la rechute sans métastases. Cette estimation a été corroborée par une autre méta-analyse, portant sur les sarcomes des membres, qui a retrouvé un bénéfice en survie sans rechute de 28 % (risque relatif de 1,72 ± 0,49 ; p < 0,00001) et un bénéfice en survie globale de 15 % (risque relatif de 1,89 ± 0,42 ; p = 0,0005) pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante [ZALUPSKI1993]. En dehors des études qui ont rapporté un bénéfice significatif de la chimiothérapie, les taux de survie sont toujours légèrement supérieurs dans les bras traités. Ces résultats on été confirmés par une troisième méta-analyse publiée en 1995 [TIERNEY1995]. Ces méta-analyses restent grévées par les défauts inhérents à la méthode (différences dans les patients pris en compte et les critères de jugements, exclusions postrandomisations possibles, variations dans le suivi des patients, etc.). La méta-analyse sur données individuelles de 1997 a porté sur 1 568 patients inclus dans 14 études [ANON1997]. Il a été retrouvé une effet significatif de la chimiothérapie sur le risque de récidive locale (risque relatif de 0,73 ; IC95 = [0,56-0,94]), sur le risque de rechute métastatique (risque Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 87 relatif de 0,70 ; IC95 = [0,57-0,85]) et par conséquent sur la survie sans rechute (risque relatif de 0,75 ; IC95 = [0,54-0,87]) soit des gains absolus respectifs de 6 %, 10 % et 10 %. En revanche, la différence entre les patients ayant reçu une chimiothérapie et le bras contrôle n’a pas été significative en termes de survie globale (risque relatif de 0,89 ; IC95 = [0,76-1,03]). Aucune explication n’a pu être apportée sur la discordance entre les résultats sur les intervalles sans évènements, notamment pour la survie sans métastase, et la survie globale. Les analyses complémentaires par sous-groupes n’ont pas permis de mettre en évidence de différence significative engendrée par la chimiothérapie selon les facteurs pronostiques possibles. Cependant, la significativité a été atteinte pour les patients porteurs de tumeurs des membres (p = 0,029). Depuis cette méta-analyse, deux autres études ont été publiées. L’étude Intercentres de Frustaci et al., a sélectionné des patients porteurs de sarcomes des membres à haut risque (grades 3 et 4 de Broder, taille de 5 cm au moins ou maladie en récidive locale) [FRUSTACI2001]. Il était prévu d’inclure 95 patients par bras. L’étude a été interrompue après une étude intérimaire portant sur 104 patients (53 dans le bras chimiothérapie, 51 dans le bras contrôle), avec un recul médian de 24 mois. L’étude a été publiée avec un recul médian de 59 mois et un minimum de 36 mois. La chimiothérapie utilisée a été une association épirubicine et ifosfamide (épirubicine 60 mg/m² J1-2 et ifosfamide 1,8 g/m² J1-5). Une différence significative a été observée sur cette analyse, avec une survie sans rechute à 4 ans de 50 % versus 37 % (p = 0,01) et une survie globale de 69 % et 50 % (p = 0,04) pour les bras chimiothérapie et témoin respectivement. Ces résultats confirment pour l’essentiel les résultats préliminaires qui avaient conduit à arrêter prématurément l’étude. L’étude coopérative de Petrioli et al. a été initiée en 1985 et arrêtée en 1996 en raison d’un recrutement trop faible (88 malades évaluables présentés) [PETRIOLI2002]. La chimiothérapie initiale était constituée par de l’épirubicine seule (75 mg/m², 4 cycles) (26 patients) mais a été remplacée par la suite par une association épirubicine et ifosfamide (épirubicine 25 mg/m² J1-3 et ifosfamide 1200 mg/m² J1-5). Au total, 26 patients ont reçu le premier schéma et 19 patients ont reçu le second schéma. La définition du risque a été globalement mal précisée, sauf pour le grade (tumeurs de grade 2 ou 3 selon le grading du NCI). À noter que 12 des patients inclus présentaient des tumeurs rétropéritonéales et 12 des tumeurs « abdominales » ; il existait d’autre part un déséquilibre de répartition entre les 2 bras, comme le suggère un pourcentage de patients plus élevé avec des résections larges ou avec une radiothérapie postopératoire dans le bras traité. Avec un suivi médian de 94 mois, la survie sans rechute à 5 ans a été de 69 % pour les 45 patients traités par chimiothérapie versus 44 % pour les 43 patients du bras contrôle (p = 0,01), avec essentiellement une amélioration de la survie sans métastase (83 % versus 74 %, p = 0,06). Les différences de survie sont apparues plus importantes si l’on considérait le sous-groupe traité par l’association épirubicine et ifosfamide. 3.4.2.5. Qualité de vie 3.4.2.5.1. Conservation de la fonction Une chimiothérapie permet un traitement conservateur de la fonction, avec pour les sarcomes des membres, un résultat en termes de risque de rechute locorégionale équivalent à celui d’une amputation. Dans une étude, l’apport de la chimiothérapie est apparu surtout significatif pour les localisations autres que les membres, celles pour lesquelles le risque de rechute locale reste le plus important [BRAMWELL1994] [ANTMAN1990]. L’impact sur la qualité de vie d’un traitement conservateur reste à déterminer de manière précise [CHANG1989] [WEDDINGTON1985]. Une étude américaine sur 28 patients traités, soit par amputation, soit par exérèse conservatrice et irradiation, n’a pas montré de différence notable selon le type de traitement (ajustement psychosocial, activité, sexualité, etc.) [WEDDINGTON1985]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 88 3.4.2.5.2. Complications locorégionales du traitement Une chimiothérapie adjuvante ne semble pas augmenter le risque de complications locorégionales du traitement [ARBEIT1987]. Cependant, la gravité et la durée de ces complications apparaissent majorées lorsque la délivrance des anthracyclines n’est pas différée par la radiothérapie [RAVAUD1990]. Une étude de la fonction à long terme après traitement dans une étude prospective pour déterminer l’impact de la chimiothérapie reste à faire. 3.4.2.5.3. Complications générales Les complications générales retrouvées sont : une incidence non négligeable de cardiomyopathies chez les patients ayant reçu une chimiothérapie [ALVEGARD1989A] [ANTMAN1990] [CHANG1988]. Une réduction des complications cardiovasculaires peut être obtenue par perfusion continue avec une dégradation possible de l’efficacité [CASPER1991] ; des azoo- ou oligospermies après traitement de type CYVADIC, avec récupération partielle à 5 ans pour 40 % des patients. La dose cumulative de cyclophosphamide semble le facteur principal, avec récupération chez 70 % des patients ayant reçu moins de 7,5 g/m2 et chez 10 % des patients ayant reçu une dose supérieure [MEISTRICH1992] ; une seconde néoplasie, une anémie aplastique [GLENN1985]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 89 Tableau 28. Chimiothérapie adjuvante des sarcomes des tissus mous : SG et SSR Références Effectifs2 Localisation Survie sans rechute3 Recul médian (extrêmes) Bras contrôle Bras traité Survie globale3 Bras contrôle Bras traité Analyse poolée [ANTMAN1990] Membres 88 + 80 44 mois (11-77) 59 % 67 % (p = 0,34) 62 % 68 % (ns) Bologne [GHERLINZONI1993] Membres 44 + 32 106 mois (71-134) 31,8 % 56,3 % (p = 0,015) nd nd (ns) Scandinave [ALVEGARD1989A] Toutes localisations1 88 + 93 40 mois 55 % 60 % ns 61 % UCLA [EILBER1987] Membres 62 + 57 36 mois (15-72) 48 % EORTC [BRAMWELL1994] Toutes localisations1 172 + 145 80 43 % MDAH [BENJAMIN1987] Membres 23 + 20 > 120 mois (96-120) Institut Bergonié [RAVAUD1990] Toutes 28 + 31 NCI [CHANG1988] Membres 28 + 39 NCI [GLENN1985] Non membres Toutes localisations + viscérales 71 % 5 56 % (p = 0,0068) 55 % 63 % (ns) 35 % 60 % (p = 0,05) 61 % 75 % (ns) 52,4 mois (14-120) 27,6 % 62,2 % (p = 0,002) 37 % 75 % (p = 0,002) 85,2 mois 54 % 75 % (p = 0,037) 60 % 14 + 17 35 mois (10-86) 49 % 31 + 30 64,3 mois 65 %4 77 % 5 82 %4 78 % (ns) 5 75 % 5 58 % 5 ns 1 Mayo clinic [EDMONSON1984] 5 (ns) 82 % 5 (p = 0,075) 58 % ns 77 %4 (ns) 5 (ns) 90 %4 (ns) 68 % 1 hors rétropéritonéaux ; 2bras contrôle + bras chimiothérapie ; 3survies actuarielles estimées à 5 ans ; 4survies sans métastase ; 5survies à 3 ans ; nd : non déterminé ; ns : non significatif ; SG : survie globale ; SSR : survie sans rechute ; C : bras contrôle ; T : bras traité. Tableau 29. Chimiothérapie adjuvante des sarcomes des tissus mous : rechutes locorégionale et métastatique Rechutes locales Références Bologne [GHERLINZONI1993] Bras contrôle Bras traité 25 % 12,5 % Rechutes métastatiques Odds Ratio [IC95] Bras contrôle Bras traité Odds Ratio [IC95] ns 0,43 [0,09-1,67] 54,5 % 31,2 % (p = 0,045) 10 % ns np nd nd nd 311 % 171 % (p = 0,0041) np 361 % 321 % ns np MDAH2 [BENJAMIN1987] 38,8 % 10 % (p = 0,057) 0,17 [0,02-1,07] 69,6 % 45 % ns np Institut Bergonié [RAVAUD1990] 30,1 %1 10,3 %1 (p = 0,03) np 57,8 %1 24,5 %1 (p = 0,0003) np NCI [GLENN1985] 14,2 % 2,6 % (p < 0,05) 0,16 [0-1,77] nd nd nd Mayo clinic2 [EDMONSON1984] 19,3 % 26,7 % ns 0,66 [0,17-2,55] 331 % 141 % ns Scandinave [ALVEGARD1989A] 1 10 % EORTC [BRAMWELL1994] 1 1 0,38 [0,13-1,08] np estimations actuarielles à 5 ans ; 2calcul statistique selon la méthode des odds ratio avec test de Mantel-Haenszel, ou avec test exact de Fisher en cas d’effectifs faibles ; IC : intervalle de confiance à 95 % ; nd : non déterminé ; ns : non significatif ; np : non précisé ; C : bras contrôle ; T : bras traité. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 90 3.4.2.6. Conclusion La majorité des études menées jusqu’à présent n’ont pas permis de mettre en évidence de bénéfice indiscutable en faveur d’une chimiothérapie adjuvante dans les sarcomes des tissus mous de l’adulte en matière de survie globale ou de survie sans métastase : 3 études sont positives, une autre est à la limite de la significativité et les 4 études présentaient des effectifs limités. En 1997, ces études ont fait l’objet d’une méta-analyse sur données individuelles qui a montré un effet positif de la chimiothérapie sur les événements tumoraux (rechute locale et métastases), mais sans retentissement significatif sur la survie globale ; une différence significative a toutefois été rapportée pour les patients atteints de sarcomes des membres. La plupart de ces études ont utilisé des méthodes de traitement (notamment des schémas de chimiothérapie) considérés aujourd’hui comme non optimales. Des études plus récentes, en particulier celle de Frustaci et al. suggèrent toutefois un bénéfice probable (niveau de preuve C) de la chimiothérapie adjuvante associant au moins une anthracycline à l’ifosfamide en termes de survie sans rechute et de survie globale pour des malades sélectionnés porteurs de tumeurs à haut risque. 3.4.2.7. Recommandations techniques Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre de définir avec certitude le bénéfice/risque d’une chimiohérapie adjuvante pour les patients porteurs d’un sarcome des tissus mous. L’indication d’une chimiothérapie associant au moins une anthracycline à l’ifosfamide pour les patients porteurs d’une tumeur à haut risque doit être discutée dans le cadre de comités multidisciplinaires dédiés. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 91 3.5. Recommandations Standards, Options et Recommandations Traitement des sarcomes des tissus mous opérables d’emblée Standards L’association d’une exérèse chirurgicale élargie et d’une radiothérapie complémentaire représente un standard pour le traitement locorégional. L’indication d’une radiothérapie exclusive est réservée aux patients refusant tout autre traitement (accord d’experts). Options La radiothérapie peut être administrée en préopératoire ou en postopératoire (niveau de preuve B1). La curiethérapie peut constituer une option thérapeutique efficace et conservatrice de la fonction chez des patients présentant une récidive locale d’un sarcome des membres, y compris pour les tumeurs de bas grade et pour celles survenant en territoire irradié (niveau de preuve C). Dans les sarcomes superficiels de taille inférieure à 5 cm ou dans les sarcomes de bas grade, l’abstention de radiothérapie peut se discuter à condition que la chirurgie ait été réalisée d’emblée de manière optimale avec un résultat R0 (niveau de preuve B2). Une chimiothérapie adjuvante systémique peut être proposée, de préférence dans le cadre d’essais thérapeutiques (niveau de preuve C). Standards, Options et Recommandations Traitement des sarcomes des tissus mous non opérables d’emblée Standard L’indication d’une radiothérapie exclusive est réservée aux patients avec une tumeur inopérable ou refusant tout autre traitement (accord d’experts). Options Lorsqu’une exérèse tumorale carcinologiquement satisfaisante et conservatrice de la fonction apparaît problématique, un traitement néoadjuvant peut être discuté, selon les caractéristiques cliniques de la tumeur et son siège, selon les facteurs de risque généraux et selon le contexte général (comorbidités). Les alternatives sont (niveau de preuve C) : une radiothérapie préopératoire ; une chimiothérapie préopératoire ; une procédure de membre isolé-perfusé, lorsqu’elle est réalisable. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 92 4. Prise en charge des sarcomes rétropéritonéaux (SRP) 4.1. Introduction Les données de la littérature disponibles concernant les sarcomes rétropéritonéaux sont de faible qualité : il n’y a pas de registre représentatif de population, y compris dans les pays scandinaves ; les deux études randomisées publiées sont pour l’une de puissance insuffisante (35 patients) et porte pour l’autre sur des modèles animaux. Les études de cas cliniques n’ont pas été prises en compte. Après analyse, une quinzaine de séries de 20 à 30 cas n’a pas été retenue, car elles n’apportaient pas d’informations supplémentaires à celles obtenues dans les séries plus larges. En dehors de 2 études de phase I, il n’y a pratiquement pas d’études prospectives. Tout repose sur des séries de cas extrêmement sélectionnés (patients opérables, patients traités par irradiation, sélectionnés pour le type histologique ou le grade de malignité, etc.). Seuls des critères retrouvés avec constances peuvent être retenus comme facteurs valables. 4.2. Histoire naturelle et circonstances de découvertes 4.2.1. Incidence Les sarcomes rétropéritonéaux, après exclusion des sarcomes viscéraux, représentent de 11 % à 15 % des sarcomes des tissus mous, faisant estimer leur incidence à environ 200 cas par an (de 150 à 250) en France [JAQUES1990] [STOECKLE2001] [STOJADINOVIC2002A]. 4.2.2. Histoire naturelle Dans le rétropéritoine, les sarcomes évoluent longtemps de façon silencieuse dans un tissu mésenchymateux lâche pour devenir volumineux. Ils croissent par poussée centrifuge, refoulant plus qu’envahissant les organes et structures adjacents. Cependant, le contact avec ces structures est étroit en l’absence de réelle capsule délimitant la tumeur. Leur seule limite est le péritoine qui sépare la cavité intrapéritonéale. L’envahissement intrapéritonéal peut apparaître quand il y a effraction (chirurgicale) ou envahissement (tardif) du péritoine. Localement, l’extension suit les structures anatomiques délimitant les structures rétropéritonéales (périoste, perinèvre, gaines vasculaires, etc.). Une extension vers le mésentère à l’intérieur du péritoine viscéral, ou vers les défilés anatomiques pelviens, vers la cuisse par les orifices crural et obturateur ou la fesse par l’échancrure sciatique est possible [BONVALOT1999A]. L’extension lymphatique est exceptionnelle. En revanche, l’extension métastatique, longtemps sous-estimée dans les sarcomes rétropéritonéaux, survient dans environ un tiers des cas [STOECKLE2001]. Elle intéresse, outre le péritoine, essentiellement le poumon et le foie et elle dépend pour les sarcomes non liposarcomes des mêmes facteurs que dans les autres localisations ; pour les liposarcomes ce risque est conféré par la coexistence d’une dédifférenciation. 4.2.3. Symptomatologie, diagnostic La symptomatologie est dominée par la douleur dans 50 à 75 % des cas. La perception d’une masse abdominale ou d’une distension abdominale est trouvée dans la moitié des cas. Dans un quart à un tiers des cas, il existe des signes en rapport avec une compression d’organes (troubles digestifs), de vaisseaux (phlébite ou ischémie), de voies urinaires (urétérohydronéphrose, rétention d’urine) ou neurologique (troubles sensitifs ou moteurs). Des signes généraux, tels une asthénie, un amaigrissement ou une fièvre sont plus rarement rencontrés. Ces troubles sont présents depuis 2 à 6 mois au moment du diagnostic [MCGRATH1984] [WIST1985] [SOLLA1986] [COLLET1987] [ALVARENGA1991] [BEVILACQUA1991] [ZORNIG1992] [ROSSI1993] [SHILONI1993] [NAGEL1994] [KILKENNY1996] [HERMAN1999] [MALERBA1999] [VANDALEN2001] [HASSAN2004]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 93 Même précédé d’une imagerie adéquate, le diagnostic n’est souvent porté qu’au moment d’une laparotomie exploratrice. Du fait de la variété des symptômes et des différentes localisations dans le rétropéritoine des sarcomes, la prise en charge initiale est habituellement faite par des chirurgiens d’organes (chirurgiens viscéraux, vasculaires, urologues), pas toujours rompus à ce type de pathologie particulière. Il peut s’en suivre dans certains cas un choix de voie d’abord non adéquat à la situation (lombotomie, cœliochirurgie, abord rétropéritonéal) ou des gestes d’exérèses soit excessifs, au risque de complications accrues (remplacement prothétique vasculaire, exérèse digestive, etc.), soit insuffisants, aboutissant à une exérèse incomplète. Cela peut être préjudiciable, connaissant l’importance pronostique de l’exérèse complète, et le risque de la contamination du péritoine dès la première intervention, à l’origine d’une possible sarcomatose péritonéale [BONVALOT1999A]. En cas de chirurgie non réglée initiale, une réévaluation systématique du lit opératoire doit être proposée. 4.3. Bilan préthérapeutique La prise en charge initiale est essentielle pour le devenir du patient. Devant une masse abdominale ou pelvienne, un bilan préalable à toute intervention est indispensable. Ce bilan doit répondre à plusieurs questions : où se situe la tumeur ? est-elle réellement rétropéritonéale ? s’agit-il d’un sarcome ? quel type histologique ? quel grade ? quelle est l’extension tumorale ? est-elle opérable ? L’examen clé du bilan est la tomodensitométrie [VANDALEN2001]. Elle permet de caractériser la tumeur (taille, siège, rapports anatomiques, densité tissulaire et hétérogénéité) et de compléter par un bilan d’extension pulmonaire, hépatique et péritonéal. L’évaluation de l’opérabilité comprend la recherche d’un envahissement vasculo-nerveux, d’un siège central (racine du mésentère), d’une extension vers les défilés anatomiques, de la recherche d’une multifocalité [VOROS1998] ou d’une sarcomatose [PESTIEAU2000]. S’agissant d’une tumeur graisseuse, des aspects tomodensitométriques ou échographiques peuvent soit orienter vers une tumeur bénigne [KRANSDORF2002] [OHGURI2003], voire tenter de différencier des types de liposarcomes [ISHIDA2000]. Dans le pelvis, l’IRM est préférable car elle analyse au mieux les rapports notamment avec les défilés anatomiques. Une angio-IRM permet d’étudier la vascularisation tumorale. L’étude de l’aspect intratumoral par IRM permet de quantifier la nécrose, signe de gravité pronostique. Aucune imagerie ne peut apporter le diagnostic histologique, qui nécessite un prélèvement biopsique ou cytologique. La biopsie par laparotomie ou par cœliochirurgie, outre sa lourdeur, expose au risque d’essaimage intrapéritonéal du sarcome. On lui préfère actuellement une biopsie au trocart 18 Gauges sous contrôle radiologique par voie rétropéritonéale [VANDALEN2001] [BOLIN1988] [BONVALOT1999]. Ce sont des examens actuellement fiables dans des mains expérimentées [LOPEZRIOS2002]. Sur 112 masses rétropéritonéales ou pelviennes, Gupta et al. ont pu établir le diagnostic histologique dans 87 cas (78 %) contre 25 (22 %) cytologies négatives ou non contributives [GUPTA2003]. Le rôle premier de la biopsie d’une masse rétropéritonéale n’est pas tant d’obtenir le diagnostic précis du type de sarcome, mais de s’assurer qu’il s’agit bien d’un sarcome et pas d’un tumeur autre, soit bénigne, soir maligne, pour laquelle une opération sera évitée, car le traitement est médical (cas des lymhomes et séminomes par exemple). Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 94 4.4. Histopathologie 4.4.1. Types histologiques La répartition des types histologiques a été étudiée dans quatre séries larges récentes comportant exclusivement des sarcomes rétropéritonéaux primitifs et regroupant 664 patients [LEWIS1998] [STOECKLE2001] [HASSAN2004] [VANDALEN2004]. Cette répartition s’établit ainsi : liposarcomes 39 %, leiomyosarcomes 24 %, histicytofibromes malins (HFM) 10 %, fibrosarcomes 5 %, tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques (MPNST) 5 %, autres 17 %. Le diagnostic de liposarcome est devenu plus fréquent grâce aux techniques moléculaires. La mise en évidence d’une amplification de mdm2 et de CDK4 a permis de reconnaître la plupart des HFM et une partie des leiomyosarcomes comme la composante dédifférenciée de liposarcomes [HENRICKS1997] [COINDRE2003A]. Dans le rétropéritoine, les liposarcomes sont habituellement des formes bien différenciées, sclérosants et des liposarcomes dédifférenciés. Cette composante dédifférenciée a le plus souvent l’aspect d’un histiocytofibrome malin ou d’un fibrosarcome, mais peut comporter une composante hétérotypique avec différenciation musculaire ou osseuse par exemple. L’importance des analyses moléculaires complémentaires amène à conseiller de congeler systématiquement un fragment tumoral. Les léiomyosarcomes représentent le deuxième sarcome en fréquence au niveau du rétropéritoine, tandis que les autres types de sarcomes (tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques, synovialosarcome, sarcome indifférencié de type fibrosarcome et histiocytofibrome malin) sont beaucoup plus rares [ANTONESCU2000] [SINGER2003]. 4.4.2. Grades histopathologiques Le grade histopronostique s’applique aux sarcomes rétropéritonéaux (Tableau 30, Tableau 31et Tableau 32). Toutefois, il n’est que faiblement informatif lorsqu’il concerne la composante dédifférenciée d’un liposarcome bien différencié et sclérosant ; le risque métastatique conféré par la dédifférenciation reste alors faible, de l’ordre de 15 % à 35 %, quel que soit le grade retrouvé [STOECKLE2001]. 4.5. Facteurs pronostiques Les études de facteurs pronostiques menées chez l’homme ont toutes porté sur des séries rétrospectives de patients sélectionnés et pour lesquels les indications thérapeutiques de traitement n’ont pas été définies de façon prospective. Les résultats doivent donc être considérés avec précaution et seuls des facteurs retrouvés constamment pourront être retenus comme importants. 4.5.1. Facteurs de le résécabilité Dans une étude multivariée du groupe sarcome français (GSF) portant sur 592 sarcomes (toutes localisations), Sastre-Garau et al. ont mis en évidence trois facteurs pronostiques indépendants prédictifs d’une résection chirurgicale incomplète : 1) le stade T3 (envahissement vasculo-nerveux ou osseux) de l’ancienne classification AJCC, 2) la présence de nécrose, 3) le siège profond au niveau du tronc ou du rétropéritoine [SASTREGARAU1997]. Les sarcomes rétropéritonéaux cumulent les mauvaises conditions de résécabilité : près d’un tiers sont de stade T3, plus de la moitié sont de haut grade (avec nécrose pour la plupart) et tous sont tronculaires profonds par définition [STOECKLE2001]. Au sein des sarcomes rétropéritonéaux, le critère qui émerge des études pronostiques univariées de résécabilité est la nature anatomopathologique de la tumeur, retrouvée dans quatre études sur neuf (Tableau 35). Les liposarcomes apparaissent plus facilement extirpables que l’ensemble des autres formes histopathologiques [CODY1981] [ZORNIG1992] ou que les leiomyosarcomes [ROSSI1993]. Dans une étude de la FNCLCC où les liposarcomes prédominent, les sarcomes des gaines des nerfs périphériques, les synovialosarcomes et les rhabdomyosarcomes ont été significativement plus Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 95 difficilement extirpables que les autres. L’histologie a été retrouvée comme facteur pronostique indépendant de résécabilité à côté de l’envahissement vasculonerveux [STOECKLE2001]. Une autre étude multivariée a rapporté que le nombre d’organes adjacents envahis était un facteur prédictif de résécabilité [ALVARENGA1991] (Tableau 36). Ce critère a fait l’objet de nombreuses discussions concernant l’étendue de l’exérèse dans la chirurgie des sarcomes rétropéritonéaux. Toutes les séries citent leur taux de néphrectomies et d’exérèses d’organes adjacents, la résection multi-organes étant devenue un dogme dans la chirurgie des sarcomes rétropéritonéaux. Les tenants de l’exérèse en bloc systématique d’un quadrant abdominal, même sans envahissement apparent, justifient leur attitude par l’absence de marge de sécurité en cas de préservation de ces organes [BONVALOT1999] ou par la gravité pronostique de l’envahissement des organes adjacents qu’il convient de prévenir [SINGER2003]. Dans un travail qui analyse l’impact pronostique de la néphrectomie, Russo et al. ont montré que l’envahissement du rein ou de sa capsule n’était retrouvé que dans 27 % des reins enlevés et que ce critère n’avait pas de caractère pronostique [RUSSO1997]. Les auteurs ont conclu que l’ablation du rein ne devait pas être réalisée systématiquement, mais seulement si elle contribuait à obtenir une résection complète. Compte tenu des contraintes anatomiques au niveau du rétropéritoine, il est possible que la classification en termes de résection R de l’UICC, définie par le Groupe sarcome français (GSF) pour les sarcomes des membres et de la paroi du tronc, ne puisse pas s’appliquer aux sarcomes rétropéritonéaux [STOCKLE1997] (R0 : in sano ; R1 : résidu microscopique possible ; R2 : résidu macroscopique). Aucun travail n’a jusqu’ici démontré la supériorité en termes de pronostic de la résection R0 sur la résection R1. À noter d’ailleurs que l’appréciation de la résection R0, aboutit à un vaste éventail de chiffres allant de 4 % à 74 %, alors que les taux de résections complètes sont plus resserrés entre 38 % et 88 % (Tableau 37). Dans une étude où les critères chirurgicaux ont été fixés selon les recommandations du GSF, le taux de résections R0 a été établi à 38 % [GILBEAU2002]. La reproductibilité de ce critère d’exérèse est mauvaise dans les sarcomes rétropéritonéaux. L’important, ici reste l’obtention d’une résection macroscopiquement complète [HASSAN2004]. En cas de récidive, l’extension et l’infiltration tumorales sont souvent plus importantes et les formes tumorales davantage dédifférenciées réduisant les possibilités d’exérèses. La comparaison des taux de résections à la rechute avec ceux lors de l’intervention initiale est illustrée dans le Tableau 38. Une seule étude a observé un taux de résection à la rechute identique à celui lors de l’intervention initiale [VANDALEN2001A]. À noter qu’il s’agit d’une étude multicentrique avec une prise en charge initiale par 102 chirurgiens dans 59 hôpitaux. Des transferts de patients en direction des centres spécialisés ont peutêtre eu lieu au moment de la rechute. 4.5.2. Facteurs pronostiques de la rechute locale Quatre études multivariées ont évalué les facteurs pronostiques de la rechute locale (Tableau 39). Le grade a été retrouvé comme un facteur pronostique indépendant dans 2 études [LEWIS1998] [STOECKLE2001]. Le type ou sous-type histologique a également été retrouvé comme un facteur pronostique indépendant dans 2 études [LEWIS1998] [SINGER2003]. Dans la première, le liposarcome a augmenté le risque de rechute locale d’un facteur de 2,6 par rapport aux autres formes histologiques [LEWIS1998]. Dans la seconde étude, c’est la forme dédifférenciée du liposarcome qui a augmenté le risque de rechute locale de 3,6 fois par rapport à la forme différenciée [SINGER2003]. La résection d’organes adjacents et la réalisation d’une radiothérapie ont été retrouvés comme facteurs pronostiques dans une étude [STOECKLE2001]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 96 4.5.3. Facteurs pronostiques de rechute métastatiques Quatre études multivariées ont évalué les facteurs pronostiques de la rechute métastatique (Tableau 40). Le grade de malignité a été retrouvé comme facteur pronostique indépendant dans les 3 études incluant toutes les formes histologiques [HESLIN1997] [LEWIS1998] [STOECKLE2001]. Dans la quatrième étude, qui n’a concerné que des sous-types de liposarcomes, la valeur pronostique du grade sur la rechute métastatique s’est effacée devant la différenciation [SINGER2003]. Le type histologique a été retrouvé comme prédicteur de métastases dans 3 études [LEWIS1998] [STOECKLE2001] [SINGER2003]. Deux d’entre elles ont rapporté un plus faible risque de métastases pour les liposarcomes par rapport aux autres types histologiques [LEWIS1998] [STOECKLE2001]. La troisième étude n’a porté que sur les liposarcomes et a montré que la forme différenciée exposait à un risque métastatique 15 fois moindre que la forme dédifférenciée [SINGER2003]. La résection complète et la résection d’organes adjacents ont été trouvées comme facteurs pronostiques dans une étude [STOECKLE2001]. 4.5.4. Facteurs pronostiques de la survie globale Quatorze études multivariées ont évalué les facteurs pronostiques de la survie globale (Tableau 41). Les facteurs pronostiques indépendants prépondérants retrouvés ont été le grade de malignité (10 études) et la réalisation d’une résection complète (9 études). La présentation métastatique initiale a été retrouvée comme facteur pronostique dans 3 études et la forme histologique dans 2 études avec un risque accru de métastase pour les leiomyosarcomes ou la forme dédifférenciée du liposarcome [HASSAN2004] [SINGER2003]. L’envahissement vasculonerveux ou osseux a été mis en évidence comme facteur pronostique général dans 2 études. 4.6. Stades de classifications La classification du type de résection R s’applique mal aux sarcomes rétropéritonéaux. Il en est de même concernant la classification TNM/UICC en stades. D’autres critères de stratification pronostique sont donc nécessaires. Van Dalen et al. ont proposé une classification postchirurgicale basée sur les trois éléments suivants [VANDALEN2004] : le grade de malignité (bas versus haut), la résection (complète versus incomplète), les métastases (absence versus présence). À partir de là, quatre groupes pronostiques harmonieusement répartis ont été établis. Ce système peut s’avérer utile. Son inconvénient est l’utilisation du système de grading de Hajdu qui est peu employé [HAJDU1979]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 97 Tableau 30. Système à 2 grades : répartition des grades histologiques (sarcomes primitifs seulement) Références Effectif total Bas grade Haut grade Grade inconnu Radium Hosp [WIST1985] 36 17 18 1 Florida [KILKENNY1996] 63 29 34 0 MSKCC [LEWIS1998] 278 110 138 0 Finlande [MAKELA2000] 32 15 17 0 109 171 (49 %) 237 (58 %) 1 np : non précisé Tableau 31. Système à 3 grades : répartition des grades histologiques (sarcomes primitifs seulement) Références Effectif total Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade inconnu NCI/US [GLENN1985] 37 3 8 26 0 GSF [STOECKLE2001] 165 27 67 71 0 RPCC [FERRARIO2003] 79 28 16 35 0 Pays Bas [VANDALEN2004] 124 55 44 22 3 405 113 (28 %) 135 (34 %) 154 (38 %) 3 np : non précisé Tableau 32. Système à 4 grades : répartition des grades histologiques (sarcomes primitifs seulement) Références Effectif total Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Mayo clinic [HASSAN2004] 97 20 (21 %) 10 (10 %) 20 ‘21 %) 47 (48 %) Tableau 33. Taux de résection : sarcomes primitifs exclusivement Références (période) Effectifs Patients opérés (OP) Résection complète (RC) RC/OP [WIST1985] (1978-1982) 36 35 11 31 % [SALVADORI1986] (1970-1983) 43 43 18 42 % [NAGEL1994] (1973-1993) 56 56 39 74 % [KILKENNY1996] (1970-1994) 63 63 49 78 % [LEWIS1998] (1982-1997) 278 231 185 80 % [MALERBA1999] (1984-1995) 42 25 25 60 % [MAKELA2000] (1977-1996) 32 32 14 44 % [STOECKLE2001] (1980-1994) 145 145 94 65 % [MACKENZIE2003] (1990-2000) 33 33 32 97 % [FERRARIO2003] (1977-2001) 79 79 78 99 % [HASSAN2004] (1983-1995) 97 97 76 78 % [VANDALEN2004] (1989-1994) 124 124 77 32 % 1045 977 698 71 % Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 98 Tableau 34. Progrès thérapeutiques par établissement Institut Références Périodes Effectifs PMH [CATTON1994] 1975-1984 1985-1988 1975-1988 np np 104 Mayo clinic [HASSAN2004] [DALTON1989] [PETERSEN2002] [HASSAN2004] 1960-1982 1963-1982 1981-1995 1983-1995 95 116 87 97 MSKCC [PACK1954] [FORTNER1981] [CODY1981] [BEVILACQUA1991] [LEWIS1998] [WIST1985] [HAAKENAASEN1999] 1926-1951 1951-1971 1971-1977 1982-1988 1982-1997 1978-1982 1980-1997 120 78 80 80 278 36 149 RPCI/KHMFH [KARAKOUSIS1985] [KARAKOUSIS1995] [FERRARIO2003] 1957-1980 1977-1995 1977-2001 68 90 130 IB 1975-1985 1990-2000 26 45 NRH [COLLET1987] [GILBEAU2002] Types de sarcome Prim., Rec. Prim., Rec. Prim. (74), Rec. Prim. Prim., Rec. Prim. (43), Rec. Prim Prim. np Prim. Prim. Prim. Prim. Prim. (136), Rec. np Prim. (57), Rec. Prim. (79), Rec. Prim., Rec. Prim. RC Survie à 5 ans 39 % 69 % 43 % np np 36 % 49 % 54 % 83 % 78 % 34 % 40 % 48 % 45 % np 41 % 71 % 78 % 80 % 31 % 61 % 2% np np 53 % 55 % 22 % 55 % (localisés) 40 % 34 % 100 % Prim. 63 % 99 % Prim. 65 % 58 % 96 % 48 % 60 % Prim. : sarcome primitif ; Rec. : récidive ; np : non précisé ; MSKCC : Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY ; PMH : Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada ; RPCI : Rosswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY ; KHMFH : Kaleida HealthMillard Fillmore Hospital, Buffalo, NY ; NRH : Norwegian Radium Hospital, Oslo ; IB : Institut Bergonié, Bordeaux; RC : résection complète. Tableau 35. Facteurs pronostiques prédictifs de la résécabilité (analyse univariée) Facteurs Sexe Age Taille - Type organe adjacent - - - - s ns - s ns - - - - s - - - s (LS) - - - - - - - 25 s (LS) - - - - - - - [NAGEL1994] 53 - s - - - - - - [LEWIS1998] 278 ns - - ns - - - ns [MALERBA1999] 42 ns - ns ns - ns ns ns [STOECKLE2001] 165 s (N, S, R) s s s - ns s ns 4 2 2 1 1 1 1 0 Références Effectifs Histologie T3 Siège Grade [CODY1981] 80 s (LS) - - [BEVILACQUA1991] 80 ns - [ALVARENGA1991] 120 ns [ZORNIG1992] 51 [ROSSI1993] Total facteurs significatifs ns : non significatif ; s : significatif ; T3 : envahissement vasculo-nerveux ou osseux ; LMS : leiomyosarcome ; LS : liposarcome ; N, S, R : tumeurs des gaines nerveuses (N) + synovialosarcome (S) + rhabdomyosarcome (R) Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 99 Tableau 36. Facteurs pronostiques indépendants de résécabilité (analyse multivariée) Références Effectifs Facteurs indépendants [ALVARENGA1991] 120 Prim., Rec Nombre d’organes envahis Atteinte rein/uretère (p = 0,07) [STOECKLE2001] 165 Prim. Envahissement vasculonerveux ou osseux Histologie (N, S, R versus autres) Prim. : sarcomes primitifs ; Rec. : récidives ; N, S, R : tumeurs des gaines nerveuses (N) + synovialosarcome (S) + rhabdomyosarcome (R). Tableau 37. Taux de résections complètes et R0 Références (période) Patients opérés Résection complète Résection in sano (R0) [MCGRATH1984] (1964-1982) 47 38 % 38 % [ZORNIG1992] (1970-1988) 51 59 % 4% [CATTON1994] (1975-1988) 104 43 % 6% [NAGEL1994] (1973-1993) 53 74 % 74 % [VANDOORN1994] (1973-1990) 34 88 % 24 % [LEWIS1998] (1982-1997) 231 80 % 59 % [MALERBA1999] (1984-1995) 42 60 % 19 % [HAAKENAASEN1999] (1980-1997) 115 79 % 53 % [MAKELA2000] (1977-1996) 32 44 % 44 % [YOUSSEF2002] (1980-1998) 60 75 % 45 % Tableau 38. Taux de résections respectifs à la chirurgie initiale et à la rechute Références (période) Chirurgie 1 RL1 RL2 RL3 [CATTON1994] (1975-1988) 43 % 7% - - [LEWIS1998] (1982-1997) 80 % 57 % 33 % 14 % [VANDALEN2001] (1989-1994) 54 % 54 % - - [MACKENZIE2003] (1990-2000) 97 % 50 % - - [HASSAN2004] (1983-1995) 78 % 62 % - - RL : rechute locale Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 100 Tableau 39. Facteurs pronostiques indépendants prédictifs de rechute locale (analyse multivariée) Facteurs Références Effectifs Grade Histologie ROA Radiothérapie [LEWIS1998] 278 s s (LS) - - [STOECKLE2001] 165 s ns - s [SINGER2003] 177 LS ns s (LS) s - [HASSAN2004] 97 - ns - - 2 2 1 1 Total facteurs significatifs s : significatif ; ns : non significatif ; LMS : leiomyosarcome ; LS : liposarcome ; LSD : liposarcome différencié ; ROA : résection des organes adjacents. Tableau 40. Facteurs pronostiques indépendants prédictifs de rechute métastatique (analyse multivariée) Facteurs Références Effectifs Grade Histologie RC ROA Âge [HESLIN1997] 45 s ns - - - [LEWIS1998] 278 s s (LS) s - - [STOECKLE2001] 165 s s (LS) ns - [SINGER2003] ns (LSD) s (LSD) ns s ns 3 3 1 1 0 Total facteurs significatifs 177 LS s : significatif ; ns : non significatif ; LMS : leiomyosarcome ; LS : liposarcome ; LSD : liposarcome différencié ; RC : résection complète ; ROA : résection des organes adjacents. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 101 Tableau 41. Facteurs pronostiques indépendants prédictifs la survie Facteurs Références Eff. Gr RC M1 Histo T3 N1 Siège ROA Sexe Âge Pld Ch CD Taille RT [DALTON1989] 116 s - s - s - - - - - - - - - - [BEVILACQUA1991] 80 s ns - ns - - s - ns ns - ns - ns ns [ZORNIG1992] 51 s ns s ns ns s - - - ns - - - - - [SINGER1995] 83 s s - ns - - - - - - - s - ns ns [KILKENNY1996] 63 s s ns - ns - nd ns ns - - - - - - [HESLIN1997] 45 ns s - - - - - - - - - - - - - [LEWIS1998] 278 s s - ns - - ns - - - - - - - - [HAAKENAASEN1999] 149 s s ns - - - - - s s - - - - - [MAKELA2000] 32 ns s - ns - - nd - ns ns - - - - - [HERMAN1999] 70 s - - - - - - - - - s - - - - [KIM2001] 79 s s ns - - - - - ns ns - - s ns - [STOECKLE2001] 165 s s s ns s - ns - ns ns - ns - ns ns [SINGER2003] 177 (LS) ns s - s (LSD) - - - s - - - - - - - [HASSAN2004] 95 - - - s (LMS) - - - - - - - - - - - 10 9 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 Total facteurs significatifs s : significatif ; ns : non significatif ; LMS : leiomyosarcome ; LS : liposarcome ; LSD : liposarcome différencié ; RC : résection complète ; ROA : résection organe adjacent ; CD : cycline D ; Ch : chimiothérapie ; RT : radiothérapie ; Histo : histologie ; Eff. : effectifs ; Gr : grade ; Pld : ploïdie. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 102 4.7. Traitement des sarcomes rétropéritonéaux 4.7.1. Place de la chirurgie La chirurgie est actuellement le seul traitement efficace reconnu dans les sarcomes rétropéritonéaux. 4.7.1.1. Morbidité chirurgicale Ce sont des opérations complexes. La mortalité opératoire moyenne est de 3% avec des extrêmes variant de 0 à 5 % [SALVADORI1986] [ALVARENGA1991] [SHILONI1993] [NAGEL1994] [KILKENNY1996] [BOLIN1988] [VANDOORN1994] [LEWIS1998] [MALERBA1999] [HERMAN1999] [MAKELA2000] [MACKENZIE2003] [FERRARIO2003] [HASSAN2004]. Les complications postopératoires sévères sont plus rarement rapportées et s’échelonnent de 5 % à 38 % [MCGRATH1984] [SALVADORI1986] [ALVARENGA1991] [KILKENNY1996] [MALERBA1999] [MAKELA2000] [YOUSSEF2002] [HASSAN2004], voire 48 % [KARAKOUSIS1995A]. 4.7.1.2. Taux de résection Tous les travaux ont montré que le seul espoir de guérison des sarcomes rétropéritonéaux reposait sur leur résection complète. En l’absence de résection complète, l’évolution est plus ou moins rapidement défavorable, mais toujours palliative. Amener les patients à l’intervention et obtenir la résection complète est l’objectif majeur de la prise en charge des sarcomes rétropéritonéaux. Le taux de résection complète est de 71 % en moyenne chez les patients opérés porteurs d’un sarcome rétropéritonéal primitif, avec des extrêmes variant de 31 % à 99 % (Tableau 33). Dans les deux séries pluricentriques, il a été de 65 % et 62 % respectivement [STOECKLE2001] [VANDALEN2004]. Ce taux est supérieur à ceux rapportés dans le passé : 53 % de résections complètes dans un pool de 560 patients traités dans les années 1960-1970 [STORM1991] et 63 % de résections complètes dans un pool de 948 patients traités dans les années 1970-1980 [STOECKLE2001]. Toutefois, ces deux séries de patients regroupaient des sarcomes primitifs et des récidives. L’amélioration avec le temps des taux de résection est incontestable lorsqu’on compare des séries successives d’une même institution avec un quasi doublement des taux de résection observés (Tableau 34). 4.7.2. Place de la radiothérapie externe 4.7.2.1. Radiothérapie adjuvante Le rôle de la radiothérapie associée à la chirurgie qui permettrait de diminuer le risque de rechute locale n’est pas clair. En effet, les connaissances reposent essentiellement sur des études rétrospectives portant sur des patients ayant eu pour la plupart une chirurgie incomplète. Certaines ont montré un effet de la radiothérapie [CATTON1994] [VANDOORN1994] [HESLIN1997] et inversement d’autres n’ont montré aucun impact [BEVILACQUA1991] [SINGER1995] [MCGRATH1984] [GLENN1985A] [GILBEAU2002]. Ainsi dans une série du Princess Margaret hospital portant sur 104 patients, le délai de survenue de la rechute locale a été très significativement retardé en cas de radiothérapie postopératoire après exérèse complète (30 mois si chirurgie complète exclusive versus 103 mois si radiothérapie postopératoire en plus) [CATTON1994]. Dans un étude menée à Bordeaux, 51 % des 51 patients ayant eu une irradiation postopératoire ont récidivé localement [GILBEAU2002]. Les auteurs ont insisté sur la qualité de l’exérèse et la possible morbidité de cette radiothérapie. En 2001, le groupe Sarcome de la FNCLCC a étudié les facteurs pronostiques des sarcomes rétropéritonéaux [STOECKLE2001]. Cette étude a porté sur 145 patients non métastatiques traités entre 1980 et 1994. Le traitement a comporté une chirurgie chez 96 % d’entre eux (65 % ayant eu une chirurgie complète) et une radiothérapie externe chez 56 %. La survie globale à 5 ans a été de 49 %, et la survie sans rechute locale a été de 43 % parmi les patients ayant eu une exérèse complète. Le contrôle local a été amélioré de façon très significative par la radiothérapie. L’analyse multivariée a montré que le risque de rechute locale était réduit d’un facteur 3 par la radiothérapie à la dose médiane de 48 Gy, lorsqu’elle etait associée à une chirurgie complète. L’autre Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 103 facteur pronostique influant sur le contrôle local a été le haut grade anatomopathologique. Les auteurs ont conclu que l’hypothèse selon laquelle la radiothérapie postopératoire améliorait le contrôle local devrait être validée par une étude multicentrique randomisée. Cependant la morbidité de la radiothérapie, en particulier la toxicité digestive, peuvent être importantes. Ceci a amené l’équipe du NCI à proposer une étude randomisée portant sur 35 patients et comparant une radiothérapie postopératoire (50-55 Gy) à cette même radiothérapie à doses moindres (35-40 Gy) associée à une radiothérapie peropératoire (20 Gy). Le temps jusqu’à progression locale a été de 127 mois dans le bras comprenant une radiothérapie peropératoire alors qu’il a été de 38 mois dans le bras radiothérapie externe seule (p < 0,05). Les toxicités ont été différentes, 50 % des patients ont eu une toxicité digestive importante dans le bras radiothérapie alors que dans l’autre bras la toxicité rencontrée était surtout une neuropathie périphérique [SINDELAR1993]. Il paraît donc important de valider l’hypothèse d’une amélioration du contrôle local des sarcomes rétropéritonéaux dont l’exérèse est optimale avec une radiothérapie conformationelle, mais en évaluant précisément la toxicité dans une étude randomisée. 4.7.2.2. Radiothérapie néoadjuvante La radiothérapie peut être réalisée en préopératoire. En Amérique du nord, cette stratégie est actuellement préférée à la séquence postopératoire [GIESCHEN2001] [JONES2002]. En effet, le volume tumoral à irradier est facile à délimiter et la masse tumorale rétropéritonéale refoule ainsi les organes critiques et en particulier les anses grêles : la toxicité digestive serait donc moindre qu’avec la radiothérapie postopératoire (si celle-ci est réalisée sans épiplooplastie ou prothèse permettant de refouler les anses digestives). Dans l’une des séries publiées, 78 % des patients ont pu être opérés, avec un contrôle local à 5 ans de 61 % chez 13 patients ayant eu une radiothérapie préopératoire à la dose de 45 Gy. Le contrôle local a semblé meilleur en cas d’adjonction d’une surimpression peropératoire aux électrons (83 % chez les 16 patients traités) [GIESCHEN2001]. 4.7.2.3. Recommandations techniques La radiothérapie externe doit être réalisée aux photons de haute énergie (≥ 10 MV) selon un fractionnement conventionnel. La dose à délivrer est de 45 Gy à 50 Gy en fractions de 1,8 Gy à 2 Gy, 5 fractions par semaine. En raison de la morbidité potentielle de la radiothérapie dans cette région, le traitement doit être fait de façon conformationelle et une dosimétrie prévisionnelle et informatisée est impérative. Le chirurgien pourra contribuer à la préparation de cette irradiation en clippant la zone de résection limite, si la situation du sarcome ne permet pas une exérèse de type R0 par des moyens permettant de refouler les anses grêles (prothèse, épiplooplastie, etc.). Un scanner radiothérapie avec injection de produit de contraste est nécessaire, ainsi que l’opacification du tube digestif. En cas d’irradiation à risque, on pourra être amené à proposer un transit du grêle, ce scanner permettra de définir les volumes cibles : le CTV et le PTV, mais également les organes critiques : foie, rein(s), moelle. 4.7.2.4. Conclusion L’impact d’une radiothérapie complémentaire à l’exérèse chirurgicale doit être évalué par un essai prospectif, qu’il s’agisse d’un traitement pré- ou postopératoire. Le risque de rechute locale dans cette pathologie doit être mis en balance avec la toxicité surajoutée possible. Ainsi cette indication doit être discutée au mieux au cours d’une réunion multidisciplinaire. L’exérèse chirurgicale reste l’étape essentielle dans le traitement de ces tumeurs. La radiothérapie exclusive n’a pas de place dans le traitement de ces sarcomes vu leur volume au diagnostic. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 104 4.7.3. Place de la chimiothérapie L’apport de la chimiothérapie en traitement adjuvant ou néoadjuvant n’a pas été évalué. En routine, elle reste indiquée dans les situations métastatiques ou à titre palliatif pour les tumeurs inopérables. Les protocoles proposés sont les mêmes que pour les sarcomes d’autres localisations. Par ailleurs, à l’instar de ce qui a été fait dans les carcinoses péritonéales, une chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire sans hyperthermie (CIP) ou avec (CHIP) a d’abord été proposée dans les sarcomatoses péritonéales, puis comme traitement adjuvant des sarcomes rétropéritonéaux [SUGARBAKER1996] avec quelques résultats de faisabilité [BERTHET1998] [EROGLU1999]. Une étude randomisée comparant exérèse complète avec ou sans chimiothérapie intrapéritonéale (CIP) n’a pas montré de bénéfice de survie pour l’adjonction de la CIP [BONVALOT2005]. 4.8. Conclusion Avec des survies à 5 ans de l’ordre de 50 %, le pronostic des sarcomes rétropéritonéaux reste médiocre. Il dépend de l’histologie et du grade tumoral, de l’extension tumorale et, surtout, de la qualité de l’exérèse chirurgicale initiale (niveau de preuve B1). Devant la rareté de ce type de sarcomes, le caractère crucial de la chirurgie et la nécessaire évaluation des traitements complémentaires, la prise en charge des sarcomes rétropéritonéaux devrait être centralisée dans des centres expérimentés (accord d’experts). Les traitements complémentaires à la chirurgie restent discutés. L’évaluation de la place de la radiothérapie pré- ou postopératoire est un enjeu important pour progresser dans la prise en charge des sarcomes rétropéritonéaux. 4.9. Recommandations Standards, Options et Recommandations Prise en charge des sarcomes rétropéritonéaux Standards La chirurgie initiale est cruciale. Elle doit être idéalement planifiée après un diagnostic préopératoire par un prélèvement percutané (accord d’expert), un bilan comportant une TDM, et pour les localisations pelviennes une IRM (niveau de preuve B2). Seule l’exérèse complète est utile, ce qui nécessite habituellement une exérèse viscérale ou polyviscérale associée, mais l’étendue de l’exérèse reste débattue. Cette chirurgie doit donc être discutée en concertation pluridisciplinaire préalablement. En l’absence de preuve de l’efficacité d’une radiothérapie postopératoire, celle-ci ne doit pas être systématique. Options En cas de chirurgie non planifiée initiale, la possibilité d’un reliquat tumoral macroscopique doit conduire à un bilan radiologique systématique du lit opératoire, et en cas de doute, une reprise chirurgicale doit être discutée. Chez des patients à haut risque de rechute, une radiothérapie conformationnelle préopératoire ou postopératoire peut être discutée. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 105 5. Prise en charge des sarcomes utérins (SU) 5.1. Facteurs Pronostiques 5.1.1. Introduction Le sarcome utérin est une maladie de mauvais pronostic. Dans la littérature, la médiane de survie globale est comprise entre 16 et 42 mois tous stades et toutes histologies confondus (Tableau 42) [PAUTIER2000] [CHAUVEINC1999] [LENNART1994] [WOLFSON1994] [OLAH1992] [MALMSTROM1992]. La survie globale à 5 ans varie entre 28 et 45 % [PAUTIER2000] [CHAUVEINC1999] [LENNART1994] [OLAH1992] [MALMSTROM1992] [COVENS1987]. Les tumeurs mixtes mésenchymateuses regroupent les carcinosarcomes et les adénosarcomes. Les adénosarcomes sont exceptionnels et ont donné lieu à très peu de publications. Ils ne sont pas abordés dans ce chapitre. Le carcinosarcome est une tumeur de très mauvais pronostic, souvent agressive et découverte à un stade localement avancé. La survie à 5 ans est comprise entre 6 et 41 % tous stades confondus (Tableau 43) [PAUTIER2000] [NORDAL1997A] [MARTH1997] [SARTORI1997] [NOLA1996] [ECHT1990] [OLAH1992] [PODCZASKI1989] [SPANOS1984] [DOSS1984]. La médiane de survie, rapportée dans 3 études a été respectivement de 13, 15 et 26 mois [OLAH1992] [MARTH1997] [PAUTIER2000]. La survie globale des patientes présentant un léiomyosarcome utérin est également assez médiocre, variant entre 22 % et 40 % à 5 ans, quel que soit le stade (Tableau 44) [PAUTIER2000] [BLOM1998] [NORDAL1995] [ECHT1990] [LARSON1990A] [BERCHUCK1988] [KAHANPAA1986] [VARDI1980] [HANNIGAN1979]. La survie globale rapportée pour l’ensemble de la population atteinte d’un sarcome du stroma endométrial est plus élevée que pour les autres sous-groupes histologiques (de 57 % à 70 % à 5 ans selon les études) [PAUTIER2000] [NORDAL1996] [ECHT1990] (Tableau 45). Ceci est essentiellement dû au très bon pronostic global des sarcomes du stroma de bas grade de malignité (grade défini par Norris et Taylor : moins de 10 mitoses pour 10 champs). Pour les tumeurs de bas grade, la survie a été respectivement de 80 % et 90 % dans les séries d’Evans et al. et Pautier et al. [EVANS1982] [PAUTIER2000]. Pour les tumeurs de haut grade, la survie a été respectivement de 48 % et 10 % dans les séries de De Fusco et al. et Pautier et al. [DEFUSCO1989] [PAUTIER2000]. Tableau 42. Sarcomes utérins : survie globale à 5 ans Références Effectif Stades s [COVENS1987] 74 Médiane de survie 1 Survie à 5 ans Stades I np 30 % [MALMSTROM1992] 37 Tous 25 mois 28 % [OLAH1992] 423 Tous 16 mois 31 % [LENNART1994] 84 Tous 28 mois 38 % np [WOLFSON1994] 62 tous 126 mois (stades I) ; 43 mois (stades II) 19 mois (stades III) ; 7 mois (stades IV) [ARRASTIA1997] 97 Tous np 74 % (stades I) ; 39 % (stades II) 32 %(stades III) ; 3 % (stades IV) [NORDAL1997] 1042 Tous np 67 % (stades I) ; 27 % (stades II-III) 14 % (stades IV) [CHAUVEINC1999] 73 Tous 42 mois 45 % [PAUTIER2000] 157 Tous 33 mois 40 % 1 les facteurs pronostiques étudiés sont variables selon les séries ; np : non précisé. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 106 Tableau 43. Carcinosarcomes utérins : survie globale à 5 ans Références Effectifs Stades Médiane de survie Survie à 5 ans [PAUTIER2000] 52 Tous 26 mois 37 % [YAMADA2000] 24 stades I 38 stades II à IV Tous np [IWASA1998] 24 Tous np 74 % (stadesI) 24 % (stades II à IV) 36 % (tous stades) 62 % (stade I) 0 % (stades II à IV) [NORDAL1997A] 46 Tous np 31 % [MARTH1997] 83 Tous 14,6 mois 24 % [SARTORI1997] 118 Tous np 34 % [NOLA1996] 23 Tous np 41 % [OLAH1992] 152 Tous 13 mois [ECHT1990] 32 Tous np 25 % [PODCZASKI1989] 42 Tous np 18 % [SPANOS1984] 108 Tous np 38 % [DOSS1984] 49 Tous np 6% np : non précisé. Tableau 44. Léiomyosarcomes utérins : survie globale à 5 ans Références Stades I effectifs survie à 5 ans Tous stades effectifs survie à 5 ans [PAUTIER2000] 45 np 78 35% [BLOM1998] np np 49 33% [NORDAL1995] 38 58 % 70 37% [ECHT1990] np np 24 40% [LARSON1990A] 97 39 % 143 29% [BERCHUCK1988] 32 31 % 46 22% [KAHANPAA1986] 27 48 % 51 27% [VARDI1980] 19 37 % 32 25% [HANNIGAN1979] 12 67 % 23 35% np : non précisé. Tableau 45. Sarcomes du stroma endométrial utérins : survie globale à 5 ans Références Effectifs Grades Médiane de survie Survie à 5 ans [PAUTIER2000] 27 Tous Non atteinte 57 % [NORDAL1996] 48 Tous np 69 % [OLAH1992] 26 Tous 30 mois np [ECHT1990] 10 Tous np 70 % [DEFUSCO1989] 24 Haut grade 41 mois 48 % np : non précisé. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 107 5.1.2. Facteurs cliniques et histologiques 5.1.2.1. Toutes tumeurs 5.1.2.1.1. Facteurs pronostiques pour la survie globale Huit études publiées de 1992 à 2000 et présentant une analyse multivariée des facteurs pronostiques pour la survie globale ont été retenues [PAUTIER2000] [CHAUVEINC1999] [NORDAL1998] [NORDAL1997] [LENNART1994] [WOLFSON1994] [OLAH1992] [MALMSTROM1992] (Tableau 46). Facteurs cliniques Le stade modifié de la classification FIGO a été étudié dans 7 études et considéré comme variable linéaire dans 5 d’entre elles. Dans l’étude de Chauveinc et al., les stades I ont été comparés aux stades II, III et IV [CHAUVEINC1999]. L’étude de Nordal et al. a comparé les stades I versus stades II et III versus stades IV [NORDAL1997]. Au total, le stade a été retrouvé comme facteur pronostique indépendant dans toutes les études sauf dans celle de Lennart et al. [LENNART1994]. L’âge a été étudié dans 6 des 8 études. Le cut-off a été établi à 50 ans dans 3 études [OLAH1992] [CHAUVEINC1999] [NORDAL1997] avec un troisième groupe 50-60 ans dans l’étude de Chauveinc et al. et 50-70 dans l’étude de Nordal et al.. Il a été établi à 60 ans dans les deux autres études [PAUTIER2000] [WOLFSON1994] et a été étudié comme une variable linéaire dans l’étude de Nordal et al. [NORDAL1998]. L’âge a été retrouvé comme un facteur pronostique indépendant dans 5 des 6 études et les tumeurs sont apparues de meilleur pronostic chez les femmes jeunes [OLAH1992] [NORDAL1997] [PAUTIER2000] [WOLFSON1994] [NORDAL1998]. Le statut ménopausique a été étudié dans 2 études [CHAUVEINC1999] [OLAH1992]. Seule l’étude de Chauveinc et al. a retrouvé le statut ménopausique des patientes comme un facteur de mauvais pronostic [CHAUVEINC1999]. La maladie résiduelle après chirurgie n’a été évaluée que dans 2 études [OLAH1992] [NORDAL1997] mais n’est apparue comme un facteur pronostique indépendant que dans une étude [NORDAL1997]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 108 Facteurs histologique Le type histologique a été étudié dans toutes les études et n’a été retrouvé comme un facteur pronostique que dans une seule étude sur 1 042 patients, uniquement en faveur des sarcomes du stroma endométrial (les léiomyosarcomes et les tumeurs mixtes ayant présenté le même pronostic) [NORDAL1997]. Le nombre de mitoses pour 10 champs a été évalué dans 4 études sur 8 [WOLFSON1994] [CHAUVEINC1999] [LENNART1994] [MALMSTROM1992]. Une seule étude a retrouvé une valeur pronostique de ce facteur, mettant en évidence un pronostic plus mauvais lorsque le nombre de mitoses était supérieur à 10 pour 10 champs [MALMSTROM1992]. La différenciation a été évaluée dans 3 études [OLAH1992] [CHAUVEINC1999] [LENNART1994]. Une seule étude a retrouvé une valeur pronostique de ce critère [OLAH1992]. La valeur pronostique de la ploïdie a été étudiée dans trois essais [MALMSTROM1992] [WOLFSON1994] [LENNART1994]. Un seul d’entre eux a retrouvé une valeur pronostique pour ce facteur [MALMSTROM1992]. Aucune valeur pronostique de l’invasion myométriale n’a été retrouvée dans les 2 études qui ont évalué ce facteur [WOLFSON1994] [CHAUVEINC1999]. La définition du grade est hétérogène entre les différentes études. Les études de Wolfson et al. et Malmstrom et al. n’ont pas défini le grade utilisé et n’ont pas retrouvé d’impact pronostique [MALMSTROM1992] [WOLFSON1994]. Nordal et al. ont utilisé le grading de Angerval utilisé dans les sarcomes des tissus mous (STM) et ont mis en évidence une valeur pronostique de ce système sur la survie [NORDAL1998]. Deux études françaises ont évalué le grade pronostique de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) validé dans les STM [PAUTIER2000] [CHAUVEINC1999]. Ce système de grading utilise le nombre de mitoses pour 10 champs, la nécrose et la différenciation tumorale. L’étude de Pautier et al. n’a pas mis en évidence de valeur pronostique du grade sur la survie (la valeur du grade a été testée de façon linéaire). L’étude de Chauveinc et al. a retrouvé une valeur pronostique significative du grade défini par la FNCLCC (l’analyse a été réalisée en regroupant les tumeurs de grade 1 et 2 pour former un groupe de meilleur pronostic par rapport aux tumeurs de grade 3). Le pourcentage de cellules en phase S a été étudié dans deux séries [LENNART1994] [MALMSTROM1992]. Aucune valeur pronostique n’a été retrouvée pour ce critère. La réponse lymphocytaire, le diamètre tumoral, et l’accumulation de la p53 n’ont été respectivement évalués que dans une seule étude [LENNART1994] [NORDAL1998] et seul le diamètre tumoral a été retrouvé comme facteur pronostique en analyse multivariée (p = 0,002) [NORDAL1998]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 109 Tableau 46. Facteurs pronostiques pour la survie globale [WOLFSON1994] n = 62 Références [OLAH1992]1 n = 423 [PAUTIER2000] n = 157 [CHAUVEINC1999] n = 73 [LENNART1994] n = 84 [MALMSTROM1992] n = 37 [NORDAL1998] n = 158 [NORDAL1997] n = 1042 Facteurs univ. multi univ. multi univ. multi univ. multi univ. mult. univ. multi univ. multi univ. multi Age s2 p = 0,03 np s2 s2 (p = 0,008) np s2 (np) np s3 (p < 1.10-4) np s3 (p < 1.10-4) np s4 (p = 0,04) np ns np np np np s5 s6 np np np np np np s5 (p < 1.10-4) np s6 (np) np s s (p = 4.10-5) (p = 4.10-5) ns - s (p = 1.10-4) ns s (np) - s (p < 1.10-4) ns s (p < 1.10-4) - s7 (p = 0,02) ns s (p = 0,02) - s np ns ns ns np np - s (p = 0,042) ns - ns - np np np ns s (p = 0,03) - np np np np np np np s (p = 0,003) ns9 np np s (p < 1.10-4) np s8 (p < 0,001) s (p < 0,001) np ns10 - ns np np np np np - - - np - np np ns13 - s14 np ns np np np np s np np np np s (p < 1.10-4) np np np np ns - np np np np np ns16 - np np s (p = 0,046) np np np s (p = 0,002) np s (p =4.10-4) s (p < 1.10-4) np np np s (p = 0,001) np - np s12 (p = 0,001) np s (p = 0,03) np ns - s (p < 1.10-4) np ns ns12 s (p < 1.10-4) np s11 (p < 0,002) np np np np np np np np np np np ns17 - s18 (p = 9.10-4) ns np np np np Race Stade Type histo Statut ménopause Nbe mitoses Différenciation Grade Maladie résiduelle Ploïdie np np s9 s (p = 4.10-5) (p = 0,01) np s ns (p = 0,003) np np s ns (p = 0,04) s15 ns Invasion myométriale (p = 1.10-4) np np Phase S np np 1 s (p < 1.10-4) np pas de sarcome du stroma endométrial ; 2âge < 60 ans versus âge > 60 ans ; 3âge < 50 ans versus âge > 50 ans ; 4âge < 50 ans versus âge compris entre 50 et 60 ans versus âge > 60 ans ; variable continue ; 6âge < 50 ans versus âge compris entre 50 et 69 ans versus âge > 70 ans ; 7stades I par rapport aux autres stades ; 8stades I et II par rapport aux stades III et IV ; 9< 10 mitoses/champ versus > 10 mitoses/champ ; 10< 5 mitoses/champ versus 5-9 mitoses/champ versus > 9 mitoses/champ ; 11< 9 mitoses/champ versus 10-19 mitoses/champ versus > 20 mitoses/champ ; 12système de grading de la FNCLCC ; 13système de grading Bell ; 14système de grading Angervel ; 15< 50 % envahissement et >50 % envahissement ; 16< 2/3 envahissement versus > 2/3 envahissement ; 17< 10 % de cellules en phase S versus >10 % de cellules en phase S ; 18< 10 % phase S versus 10-20 % phase S versus > 20 % phase S ; s: significatif, ns : non significatif ; np : non précisé ; univ : analyse anivariée ; multi : analyse multivariée. 5 Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 110 5.1.2.1.2. Facteurs pronostiques pour la survie sans récidive Seules 2 études ont rapporté les facteurs pronostiques pour la survie sans récidive de l’ensemble des sarcomes quelle que soit l’histologie [PAUTIER2000] [CHAUVEINC1999] (Tableau 47). L’étude de Chauveinc et al. a étudié séparément la survie sans récidive métastatique et la survie sans récidive locale alors que l’étude de Pautier et al. n’a rapporté que la récidive globale. L’âge et le stade ont été retrouvés comme des facteurs pronostiques uniquement dans l’étude de Pautier et al. [PAUTIER2000]. Le grade histopronostique de la FNCLCC décrit dans les sarcomes des tissus mous a été étudié dans les 2 études. Il n’est pas ressorti comme un facteur pronostique dans l’étude de Pautier et al. En revanche, il est ressorti comme un facteur pronostique dans l’étude de Chauveinc et al. uniquement en cas d’une comparaison tumeurs de grade 1 versus tumeurs de grade 2- 3. 5.1.2.2. Carcinosarcomes 5.1.2.2.1. Facteurs pronostiques pour la survie globale Neuf équipes ont étudié l’influence de facteurs cliniques et histologiques sur la survie des patientes atteintes de carcinosarcomes en analyse multivariée [YAMADA2000] [PAUTIER2000] [IWASA1998] [NORDAL1997A] [MARTH1997] [NOLA1996] [LARSON1990] [PODCZASKI1989] [MACASAET1985] (Tableau 49). Facteurs cliniques Le stade a été retrouvé comme un facteur pronostique dans 7 études sur 8, qu’il ait été étudié en tant que variable continue ou discontinue. L’âge a été évalué dans 7 études [PAUTIER2000] [IWASA1998] [NORDAL1997A] [MARTH1997] [PODCZASKI1989] [LARSON1990] [MACASAET1985] et n’a été retrouvé comme facteur pronostique que dans 4 d’entre elles [PAUTIER2000] [NORDAL1997A] [MARTH1997] [LARSON1990]. L’âge à la ménopause a été étudié par Marth et al. sans qu’aucune valeur pronostique de ce facteur ne soit retrouvée [MARTH1997]. La parité a été étudiée dans 3 études [IWASA1998] [MARTH1997] [NORDAL1997A] et retrouvée comme un facteur pronostique dans une seule d’entre elles avec une influence bénéfique de la parité sur le pronostic [MARTH1997]. Deux études ont évalué le diamètre tumoral et n’ont pas retrouvé de valeur pronostique pour ce critère [IWASA1998] [NORDAL1997A]. Facteurs histologiques Sur le plan histologique, l’invasion des vaisseaux par la tumeur a été étudiée dans 3 séries [YAMADA2000] [NORDAL1997A] [MACASAET1985]. Aucune influence sur la survie n’a été retrouvée dans l’étude de Nordal et al. [NORDAL1997A]. Les 2 autres études ont retrouvé une valeur pronostique de ce facteur en analyse univariée mais cette variable n’a pas été incluse par la suite dans le modèle d’analyse multivarié [YAMADA2000] [MACASAET1985]. Six études ont évalué la valeur pronostique de l’infiltration myométriale de la tumeur [YAMADA2000] [MARTH1997] [NORDAL1997A] [NOLA1996] [PODCZASKI1989] [MACASAET1985]. Deux d’entre elles ont mis en évidence une valeur pronostique de ce facteur en analyse multivariée [NOLA1996] [MARTH1997]. À noter cependant que l’étude de Podczaski et al. n’a pas inclus ce critère dans la modèle d’analyse multivariée alors qu’il était significatif en analyse univariée [PODCZASKI1989]. La ploïdie a été étudiée par deux équipes sans qu’aucune valeur pronostique n’ait été mise en évidence [NOLA1996] [NORDAL1997A]. En ce qui concerne la composante carcinomateuse, la valeur pronostique du type histologique a été mise en évidence dans l’une des 2 études qui ont évalué ce critère [IWASA1998]. Ainsi, les tumeurs séreuses et à cellules claires semblent de plus mauvais pronostic [NORDAL1997A]. Aucune des 3 études qui ont évalué le grade n’a rapporté de valeur pronostique pour ce facteur [PAUTIER2000] [IWASA1998] [NORDAL1997A]. Concernant la composante sarcomateuse, aucune valeur pronostique du contingent homologue ou hétérologue, du pourcentage de sarcome dans la tumeur primitive, du nombre de mitoses pour 10 champs, de la nécrose tumorale, de la différenciation, de la cellularité, des atypies cellulaires et du grade histologique (FNCLCC) n’a été retrouvée dans les études [PAUTIER2000] [IWASA1998] [NORDAL1997A] [MARTH1997] [NOLA1996] [LARSON1990] [PODCZASKI1989] [MACASAET1985]. Recommandations pour la pratique clinique Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 111 Une équipe a étudié plus précisément la valeur pronostique de la cytologie péritonéale [KANBOUR1989]. Les auteurs ont montré sur une série de 28 patientes que la fréquence de positivité sur le lavage péritonéal pour la recherche de cellules tumorales était directement liée au stade de la maladie et au degré d’envahissement myométrial. Par ailleurs, pour les stades I, la cytologie péritonéale semble un facteur pronostique important mais l’effectif trop faible (9 stades I) n’a pas permis de mettre en évidence une significativité. Facteurs liés au traitement Quatre équipes ont regardé si l’instauration d’un traitement adjuvant après la chirurgie avait une influence sur la survie [PAUTIER2000] [NORDAL1997A] [NOLA1996] [LARSON1990]. Trois études sont négatives et une montre une influence de la radiothérapie externe sur la survie [LARSON1990]. 5.1.2.2.2. Facteurs pronostiques pour la survie sans progression Deux études ont étudié les facteurs pronostiques de survie sans progression dans les carcinosarcomes [PAUTIER2000] [MAJOR1993] (Tableau 48). Aucun des 4 facteurs étudiés dans les deux études n’a d’influence dans les groupes (contingent homologue versus hétérologue, nombre de mitoses pour 10 champs, différenciation de la composante sarcomateuse, grade). Le seul élément pronostique pour la progression a été le stade dans l’étude de Pautier et al. [PAUTIER2000]. Dans la seconde étude, seuls le contingent hétérologue et le grade de la composante sarcomateuse ont été rapportés comme facteurs pronostiques pour la survie sans progression [MAJOR1993]. Il n’est pas précisé dans cette dernière étude quelle définition du grade a été retenue. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 112 Tableau 47. Facteurs pronostiques pour la survie sans récidive Références [PAUTIER2000] (n = 157) [CHAUVEINC1999] (n = 73) Facteurs univ Age multi univ SSRM multi SSRL univ SSRM multi SSRL p = 0,0481 p < 0,05* ns2 ns2 nd nd Stade p = 0,000 1 p < 0,05 ns3 ns nd nd Statut ménopause nd nd ns ns nd nd Type histologique ns nd p = 0,04 ns ns nd Grade histologique (FNCLCC) ns nd p = 0,034 ns p = 0,023 nd Invasion myométriale nd nd ns ns nd nd Index mitotique nd nd ns ns nd nd Radiothérapie adjuvante nd nd ns p = 0,005 nd p = 0,03 1 âge < 60 ans versus âge > 60 ans ; 2âge < 50 ans versus 50-60 ans versus > 65 ans ; 3stades I versus stades II à IV ; 4grades I versus grades II à III ; np : non précisé ; nd : non déterminé ; ns : non significatif ; SSRM : survie sans récidive métastatique ; SSRL : survie sans récidive locale ; univ : analyse univariée ; multi : analyse multivariée. Tableau 48. Carcinosarcomes : facteurs pronostiques pour la survie sans récidive 1 Références [PAUTIER2000] n= 52 Facteurs univ 1 [MAJOR1993] n = 301 multi univ multi Âge ns - np np Stade p = 0,007 s (np) np - Carcinome différenciation envahissement myomètre ns np np np p = 0,001 np ns Sarcome % sarcome2 homo/hétérologue ns ns - np s (np) np p = 0,024 Nbre de mitoses ns - ns - Nécrose ns - np np Différenciation ns - p = 0,013 ns Atypies cellulaires ns - np np Cellularité ns - np np 3 Grade ns - s (np) p = 0,021 Traitement adjuvant ns - np np Invasion des vaisseaux np np p < 0,001 ns Diamètre tumoral np np p = 0,034 ns Atteinte annexielle np np S (np) p < 0,001 Atteinte ganglionnaire np - s (np) 2 3 p < 0,001 4 âge < 60 ans versus > 60 ans ; < 70 % versus > 70 % ; système de grading de la FNCLCC ; < 5cm versus 5-10 cm versus > 10cm ; univ : analyse univariée ; multi : analyse multivariée ; np : non précisé ; ns : non significatif. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 113 Tableau 49. Carcinosarcomes : facteurs pronostiques pour la survie globale Références [YAMADA2000] n = 62 [PAUTIER2000] n = 52 [NOLA1996] n = 23 [NORDAL1997A] n = 46 [MARTH1997] n = 83 Facteurs univ. multi univ. multi univ. Age np np np np s np s np np Stade s p=0,013 Statut ménop. Doul abdo5 np np s1 p = 0,02 s p = 0,00 7 np np np np np Parité np np Cytologie périt.7 Atteinte annexes Diam tumeur Statut ganglion. Type histo s p = 0,002 s p = 0,004 np s p = 4.10-4 np Invasion myométre Grade Homo/hétér ologue11 % sarcome Nbre mit Nécrose Diff. Atypies Cell. Grade Ploïdie Invasion vaisseaux TT adj [IWASA1998] n = 25 [MACASAET1985] n = 355 multi. univ. multi univ. multi univ. multi univ. multi univ. multi univ. multiv np s p = 0,004 s4 p = 0,004 s p = 0,037 s p = 0,009 ns ns3 - ns4 - s p < 0,001 s p < 0,001 - s (np) s1 p < 0,013 s p < 0,001 ns s p = 0,019 s p = 0,035 s p=1.10-4 ns s p = 0,025 s2 p = 0,008 s p = 0,0003 s p = 0,006 np np np np np ns np np np - np np np np np np np np np s (p = 0,013 np np np np np - np np np np ns - - np - np np np np np np np np s6 p = 0,014 np ns s np s np np s6 p = 0,026 np S p = 0,02 np np np S p = 0,001 np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np ns np np ns - np np np np np np ns np np np np s8 p = 0,002 np np np np np np np np np np np np np np np np np np np - np np np np np np np np - ns ns np ns - np - np np np np np np np np np ns12 ns13 ns ns ns ns ns15 np np np np np ns np np ns np np ns np np np np np np np ns ns14 np np np np np ns ns np np np np np - np np np np np np np np np np np np np np np np np np np ns np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np np ns ns - ns - ns - np np np np ns np np np np np np np s p < 0,05 np np s p = 0,008 np np np np np np np np np np ns np np np np np np np np s p = 0,035 s16 p = 0,03 ns s p = =0,04 np ns np np np np np np np s10 p = 0,02 np ns np - s9 p = 0,01 np - - ns ns s9 p = 0,029 np ns ns9 np np s9 p = 0,036 np - np np np s9 p = 0,039 np ns s p = 0,0006 np ns - s p = 0,027 ns np ns s17 0,017 s9 p = 0,04 ns ns s16 p < 0,001 s p < 0,001 np np - [LARSON1990] n = 147 1 [PODCZASKI1989] n = 42 âge < 60 ans versus âge > 60 ans ; 2âge < 70 ans versus âge > 70 ans ; 3âge < 65 ans versus âge > 65 ans ; 4stades I et II versus stades II et IV ; 5oui versus non ; 6influence bénéfique de la parité ; 7cytologie positive ; 8≤ 5 versus 6-10 versus 11-15 versus ≥ 16 cm ; 9invasion < 50 % versus invasion > 50 % ; 10invasion < 2/3 versus invasion > 2/3 ; 11composante sarcomateuse ; 12< 70 % versus > 70 % ; 13< 10 mitoses versus 10-20 mitoses versus > 20 mitoses ; 14< 20 mitoses versus > 20 mitoses ; 15système de grading de la FNCLCC ; 16radiothérapie ; 17séreux et cellules claires versus autres histos ; doul abdo : douleur abdominale ; statut menop^ : statut ménopause ; diam tumeur : diamètre de la tumeur ; cytologie perit : cytologie péritonéale ; type histo : type histologique de carcinome ; TT adj : traitements adjuvants ; cell. Cellularité ; Nbre mit : nombre de mitoses ; Diff. : Différenciation. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 114 5.1.2.3. Leiomyosarcomes 5.1.2.3.1. Facteurs pronostiques pour la survie globale Trois études ont recherché les facteurs pronostiques des léiomyosarcomes utérins pour la survie globale [PAUTIER2000] [BLOM1998] [NORDAL1995] (Tableau 50). Facteurs cliniques Le stade a été rapporté comme un facteur pronostique significatif dans les 3 études. Aucune valeur pronostique de l’âge et du statut ménopausique n’a été observée. L’étude de Nordal et al. a montré que la taille tumorale était un facteur pronostique indépendant [NORDAL1995]. Dans cette même étude, la présence ou non d’une maladie résiduelle n’a pas été rapportée comme un facteur pronostique indépendant. Facteurs histologiques Sur le plan histologique, le nombre de mitoses pour 10 champs et les atypies cellulaires ont été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants dans une étude sur trois. Deux études ont rapporté une valeur pronostique de la nécrose tumorale. Aucune valeur pronostique n’a été retrouvée pour le grade, la différenciation et la cellularité. La ploïdie a été étudiée par deux équipes [BLOM1998] [NORDAL1995]. L’étude de Blom et al. a démontré une influence du facteur ploïdie sur la survie ainsi qu’une influence du pourcentage de cellules en phase S [BLOM1998]. 5.1.2.3.2. Facteurs pronostiques pour la survie sans progression Trois équipes ont recherché des facteurs pronostiques influençant la survie sans récidive [PAUTIER2000] [GADDUCCI1996] [MAJOR1993] (Tableau 51). Deux d’entre elles n’ont mis en évidence aucun facteur pronostique indépendant [PAUTIER2000] [MAJOR1993]. En revanche, dans l’étude de Gadducci et al. l’âge (inférieur ou supérieur à 50 ans), le stade et le nombre de mitoses pour 10 champs ont été rapporté comme des facteurs pronostiques indépendants [GADDUCCI1996]. 5.1.2.4. Sarcomes du stroma endométrial Deux séries ont étudié les facteurs pronostiques des tumeurs du stroma endométrial pour la survie globale [PAUTIER2000] [NORDAL1996] (Tableau 52). Le facteur pronostique réellement discriminant et retrouvé dans les deux études a été le grade histologique défini par Norris et Taylor (bas grade : < 10 mitoses pour 10 champs ; haut grade : > 10 mitoses pour 10 champs) [NORRIS1966]. L’âge n’a pas été retrouvé comme un facteur pronostique dans l’étude de Nordal et al. [NORDAL1996] mais l’a été dans l’étude de Pautier et al. [PAUTIER2000]. Une influence pronostique significative du stade tumoral a été retrouvée dans l’étude de Pautier et al. mais pas dans celle de Nordal et al. [PAUTIER2000] [NORDAL1996]. Le statut ménopausique, la taille de la tumeur, les marges de résection envahies ou non, sont trois facteurs étudiés uniquement dans la série de Nordal et al. et pour lesquels une valeur pronostique a été mise en évidence [NORDAL1996]. Aucune valeur pronostique n’a été retrouvée pour l’index mitotique, l’invasion des vaisseaux, la ploïdie et les atypies cellulaires [NORDAL1996]. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 115 Tableau 50. Léiomyosarcomes utérins : facteurs pronostiques pour la survie globale Facteurs Age Stade Statut ménopause Taille tumorale Maladie résiduelle (+/-) Traitement adjuvant Index mitotique Différenciation Nécrose Atypies cellulaires Grade Cellularité Invasion des vaisseaux Ploïdie [PAUTIER2000] (n = 78) univ multi ns1 p = 0,005 p = 0,01 np np np np np np ns p = 0,0015 p = 0,0025 ns ns ns ns6 p = 0,0063 ns np np np np Phase S np Références P53 Mdm-2 np np np np np [BLOM1998] (n = 49) [NORDAL1995] (n = 70) univ ns1 s3 (np) ns np np np p = 0,04 np ns p = 0,045 p = 0,0077 np np p = 0,0078 p = 0,0051 p = 0,0459 univ p = 0,0172 p < 0,001 p = 0,028 p < 0,0014 p < 0,001 np ns np np p = 0,056 np np ns p = 0,043 multi ns p < 0,001 ns p = 0,0164 ns np np np p = 0,007 np np ns p = 0,041 np - - np np np np 0 11 ns ns11 multi p = 0,007 np np np ns np ns ns np np 1 âge < 60 ans versus âge > 60 ans ; 2âge < 50 ans versus 50-70 ans versus âge > 70 ans ; 3stades I et II versus stades III et IV ; 4< 5 cm versus 6-10 cm versus 11-15 cm versus > 16 cm ; 5< 10 % mitoses/champ versus 10-20 % mitoses/champ versus > 20 % mitoses /champ ; 6système de grading de la FNCLCC ; 7système de grading Bell ; 8diploïde versus aneuploïde versus multiploïde ; 9diploïde versus tétraploïde versus aneuploïde versus multiploïde ; 10< 10 % de cellules en phase S versus > 10 % de cellules en phase S ; 11p53 positif versus p53 négatif ; univ : analyse univariée ; multi : analyse multivariée ; ns : non significatif ; np : non précisé ; s : significatif. Tableau 51. Léimyosarcomes utérins : facteurs pronostiques pour la survie sans progression Références [PAUTIER2000] (n = 78) [GADDUCCI1996] (n = 126) [MAJOR1993] (n = 59) Facteurs Age Stade Taille tumorale Traitement adjuvant Index mitotique Différenciation Nécrose Atypies cellulaires Grade Cellularité Invasion des vaisseaux Cytologie péritonéale univ ns1 ns np ns p = 0,0134 ns ns ns ns5 ns np np univ s2 (np) s (np) np ns s4 (np( np np np np np np np univ ns3 np ns np p = 0,034 np ns np ns np ns ns multi ns np np ns np np multi p = 0,0048 p = 0,0001 np ns p = 0,0002 np np np np np np np multi np np ns np ns np - 1 âge < 60 ans versus âge > 60 ans ; 2âge < 50 ans versus âge > 50 ans ; 3âge < 50 ans versus 50-59 ans versus 60-69 ans versus âge > 70 ans ; 4< 10 % mitoses/champ versus 10-20 % mitoses/champ versus > 20 % mitoses /champ ; 6système de grading de la FNCLCC ; ns : non significatif ; np : non précisé ; s : significatif ; univ : analyse univariée ; multi : analyse multivariée. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 116 Tableau 52. Sarcomes du stroma endométrial : facteurs pronostiques pour la survie globale Références [NORDAL1996] (n = 48) [PAUTIER2000] (n = 27) Facteurs Age Statut ménopause Stade Taille tumorale Marges de résection Index mitotique Atypies cellulaires Grade3 Invasion des vaisseaux Ploïdie univ ns1 p = 0,03 p = 0,035 p = 0,001 p = 0,001 p = 0,0022 p < 0 ,001 p = 0,001 ns ns univ p = 0,046 np p = 0,0036 np np np np p = 0,00018 np np multi p = 0,019 ns p = 0,019 p < 0,001 ns ns p = 0,002 - multi s (np) np s (np) np np np np s (np) np np 1 âge < 50 ans versus âge > 50 ans ; 2< 10 % mitoses/champ versus 10-20 % mitoses/champ versus > 20 % mitoses /champ ; système de grading de Norris&Taylor ; ns : non significatif ; np : non précisé ; s : significatif ; univ : analyse univariée ; multi : analyse multivariée. 3 Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 117 5.1.3. Facteurs biologiques 5.1.3.1. Expression de p53 Quatre études publiées entre 1994 à 1999 ont anlysé la relation entre l’expression de p53 et le pronostic [LIU1994] [NORDAL1998] [BLOM1998] [IWASA1998]. Ces études ont porté sur des effectifs variant de 25 à 158 patientes et ont concerné soit l’ensemble des sarcomes utérins [NORDAL1998] [LIU1994], soit des sous-groupes histologiques (léiomyosarcomes pour Blom et al. et carcinosarcomes pour Iwasa et al.) [BLOM1998] [IWASA1998]. Les études ont porté sur la survie globale [NORDAL1998] [IWASA1998] ou sur la survie sans récidive [BLOM1998]. Liu et al. n’ont pas étudié la valeur pronostique de l’accumulation de p53 [LIU1994]. Dans l’étude de Nordal et al., l’accumulation de la protéine p53 a été mise en évidence dans 45 % des 158 cas étudiés et a été plus fréquemment retrouvée dans les carcinosarcomes (73 % des cas) que dans les léiomyosarcomes (38 %) ou les sarcomes du stroma endométrial (27 %). L’étude de Liu et al. a également mis en évidence une surexpression de p53 dans 59 % des 46 sarcomes étudiés ; cette surexpression a surtout été mise en évidence dans les carcinosarcomes (63 % et dans les léiomyosarcomes (25 %). L’étude de Blom et al. a porté sur 49 léiomyosarcomes utérins et a montré que l’accumulation de p53 était un facteur prédictif péjoratif indépendant pour une survie sans récidive (p = 0,01). Aucune valeur pronostique sur la survie globale n’a cependant été mise en évidence dans les 3 études [BLOM1998] [NORDAL1998] [IWASA1998]. 5.1.3.2. Autres marqueurs biologiques Iwasa et al. ont étudié la valeur pronostique de l’expression des protéines bcl-2 et Ki-67 dans les carcinosarcomes sans retrouver de valeur pronostique [IWASA1998]. Aucune valeur pronostique de l’expression de la protéine mdm2 dans les léiomyosarcomes n’a été retrouvée dans l’étude de Blom et al. [BLOM1998]. 5.1.3.3. Analyse de l’ADN : ploïdie et pourcentage de cellules en phase S Deux études ont évalué l’impact pronostique de la ploïdie et du pourcentage de cellules en phase S dans les sarcomes utérins [MALMSTROM1992] [LENNART1994]. Aucune valeur pronostique de ces facteurs n’a été mise n évidence dans l’étude de Lennart et al. sur 37 tumeurs [LENNART1994]. En revanche, l’équipe de Malmström et al. a mis en évidence une valeur pronostique indépendante de la ploïdie (p = 0,046) [MALMSTROM1992]. Pour les carcinosarcomes et les sarcomes du stroma endométrial, aucun valeur pronostique de la ploïdie n’a été retrouvée [NOLA1996] [NORDAL1997A] [NORDAL1996]. 5.1.4. Conclusion Les sarcomes utérins sont des tumeurs de mauvais pronostic en dehors des sarcomes du stroma endométrial de bas grade. Les études publiées sont variables dans leur dimension, le nombre et le type de paramètres étudiés. Il n’y a pas de consensus sur les facteurs pronostiques des sarcomes utérins en dehors du grade défini par Norris et Taylor dans les sarcomes du stroma endométrial (niveau de preuve A). Le stade et l’âge sont des facteurs pronostiques indépendants pour la survie globale dans la plupart des études (niveau de preuve B) et pour l’ensemble des sarcomes. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 118 5.2. Traitement des sarcomes utérins 5.2.1. Place de la chirurgie 5.2.1.1. Introduction La chirurgie est souvent le premier temps thérapeutique. Elle permet de réaliser un bilan d’extension, d’effectuer l’exérèse de la tumeur utérine et éventuellement de prélever certains sites de métastase extrautérine. Compte tenu de la rareté des sarcomes utérins, la description des modalités chirurgicales a fait l’objet de très peu d’études spécifiques et surtout d’aucune étude prospective randomisée. Pour discuter des modalités de cette chirurgie, il faut distinguer deux cas : le diagnostic est connu ou suspecté avant la chirurgie ; le diagnostic est fait lors de l’analyse histologique d’une pièce opératoire. 5.2.1.2. Diagnostic connu ou suspecté Lorsque le diagnostic de sarcome utérin est fortement suspecté ou prouvé avant ou lors de l’intervention initiale, il est alors possible de bien codifier les modalités chirurgicales. Le diagnostic peut être suspecté à l’occasion d’un contexte clinique particulier (croissance rapide d’une masse utérine chez une patiente en postménopause) ou lors de l’examen histologique d’un curetage ou d’une résection hystéroscopique (en particulier dans le cadre des tumeurs stromales et des carcinosarcomes). Néanmoins, ce cas de figure est rare. Le diagnostic peut aussi être évoqué en peropératoire, en raison de l’aspect macroscopique atypique d’un fibrome. L’examen extemporané du fibrome (ou de l’utérus) peut être discuté mais sa pertinence dans le cadre des léiomyosarcomes est faible (sensibilité de 20 %) [SCHWARTZ1993]. 5.2.1.2.1. Voie d’abord Le but de cette chirurgie est de réaliser une exérèse de la tumeur utérine sans la morceler. Si le diagnostic est fortement suspecté ou connu avant l’intervention chirurgicale initiale, la voie d’abord choisie doit permettre l’exérèse de l’utérus en monobloc pour diminuer le risque d’une dissémination péritonéale ou d’une dissémination vaginale postopératoire précoce, liée à la fragmentation de la pièce lors de l’éventuelle extraction par voie vaginale [MORICE2003]. Par ailleurs, la voie d’abord choisie doit permettre de réaliser les autres gestes d’exérèse ou biopsiques nécessaires. En cas d’utérus volumineux, la laparotomie semble être la voie d’abord de choix [PIVER1981] [MORICE2003]. La voie d’abord vaginale doit être évitée. 5.2.1.2.2. Modalités chirurgicales en cas de tumeur limitée à l’utérus L’intervention doit débuter par une exploration de la totalité de la cavité abdominopelvienne à la recherche d’une extension locorégionale de la tumeur (pelvis, péritoine, aires ganglionnaires pelvienne et lomboaortique, foie). Tout élément suspect devra être prélevé et une cytologie péritonéale devra être réalisée [GESZLER1986]. L’intervention de référence est l’hystérectomie totale [WAIN1993] [MICHEL1989] [MORICE2003A] [PIVER1981] [BERCHUCK1990] [ANON1998A]. En cas de tumeur atteignant le col utérin (stade II), certains ont proposé de réalisé une hystérectomie élargie [WAIN1993]. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 119 5.2.1.2.3. Chirurgie annexielle Chez une patiente ménopausée une annexectomie bilatérale doit être associée à l’hystérectomie. Certains auteurs ont discuté l’intérêt de l’annexectomie bilatérale, en particulier dans les léiomyosarcomes et les sarcomes stromaux, chez les patientes opérées d’un sarcome utérin avant la ménopause. Les données de la littérature sont discordantes à ce sujet : la pratique de cette annexectomie a été retrouvée parfois comme bénéfique sur l’évolution carcinologique [BERCHUCK1990] et d’autres fois délétère [AARO1966] [TAYLOR1966] ou sans effet [NORRIS1966]. Néanmoins, compte tenu de la possibilité de localisations secondaires ovariennes, la réalisation d’une annexectomie bilatérale semble préférable, quels que soient l’âge de la patiente et le type de sarcome. 5.2.1.2.4. Omentectomie, lymphadénectomie L’omentectomie et la lymphadénectomie doivent être pratiquées lorsqu’il existe des lésions suspectes sur l’épiploon et/ou une adénomégalie (pelvienne ou lombo-aortique). L’étude de Chen et al. a porté sur 20 patientes traitées pour un sarcome de stade I, dont 9 (45 %) présentaient une atteinte ganglionnaire [CHEN1989]. Les auteurs ont montré que l’atteinte ganglionnaire était plus fréquente en cas de grosse tumeur, lorsqu’il existait une atteinte profonde du myomètre, dans les léiomyosarcomes et chez les patientes de plus de 65 ans [CHEN1989]. Dans une série de Goff et al., l’atteinte ganglionnaire n’a été retrouvée que dans les stades avancés des léiomyosarcomes (récidive ou dissémination intraperitonéale) et dans aucun des sarcomes du stroma endométrial [GOFF1993]. En dehors du cas des carcinosarcomes, ces gestes ne seront pas systématiques (voir chapitre 5.2.1.2.5. Cas particulier des carcinosarcomes). 5.2.1.2.5. Cas particulier des carcinosarcomes Dans le cas particulier des carcinosarcomes, les localisations extra-utérines sont très fréquentes. Ainsi, dans l’étude de Podczaski et al. une extension extra-utérine a été observée chez 39 % des 52 patientes présentant une tumeur a priori de stade I [PODCZASKI1989]. Ces extensions sont le plus souvent ganglionnaires (de 18 % à 35 %) ou péritonéales [SILVERBERG1990] [YAMADA2000]. Étant donné ces constatations, l’hystérectomie et l’annexectomie seront associées systématiquement à une lymphadénectomie pelvienne (voire lombo-aortique en cas d’adenomégalie), à une omentectomie et à des biopsies péritonéales multiples [MORICE2003A]. 5.2.1.2.6. Chirurgie des stades avancés En cas de sarcome utérin de stade III (atteinte ovarienne, ganglionnaire), l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale reste l’intervention de référence associée à l’exérèse des localisations métastatiques éventuelles (adénectomie ou lymphadénectomie). En cas de sarcome de stade IV (atteinte au rectum ou à la vessie, atteinte péritonéale, métastase à distance), la chirurgie est discutée mais l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale première semble indiquée quand elle est techniquement réalisable. Lorsqu’il existe une extension rectosigmoïdienne sans localisation extrapelvienne et/ou métastatique, la résection de la charnière rectosigmoïdienne peut se discuter mais il n’existe pas de consensus dans la littérature concernant cette attitude (chirurgie initiale ou après traitements adjuvants ?). Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 120 5.2.1.3. Diagnostic méconnu avant l’intervention chirurgicale Malheureusement le diagnostic de sarcome utérin est le plus souvent rétrospectif et posé lors de l’analyse histologique d’une pièce de myomectomie ou d’hystérectomie. Lorsqu’il s’agit d’un léiomyosarcome ou d’une tumeur du stroma endométrial et si la chirurgie initiale a été complète (hystérectomie avec annexectomie bilatérale), aucune chirurgie complémentaire n’est indiquée. Lorsqu’il y a eu une hysterectomie subtotale ou une hystérectomie sans annexectomie, une chirurgie de complément (totalisation de l’hystérectomie ou annexectomie bilatérale) peut se discuter. Lorsqu’il s’agit d’un carcinosarcome, une chirurgie de complément pour réaliser une omentectomie et une lymphadénectomie peut se discuter. Lorsque le diagnostic de sarcome a été posé sur une pièce de myomectomie, certains auteurs ont rapporté des courtes séries de conservation utérine chez des patientes souhaitant préserver leur fertilité, en particulier dans des cas de léiomyosarcomes avec index mitotique faible [VANDINH1982] [LISSONI1998]. À noter cependant que ces séries sont trop petites pour pouvoir confirmer l’innocuité d’une telle stratégie. En conséquence, si le diagnostic de sarcome a été posé sur une pièce de myomectomie, une hystérectomie de complément avec annexectomie bilatérale semble indiquée. 5.2.1.4. Cas particulier de la chirurgie des métastases Lorsqu’il existe une récidive du sarcome sous la forme d’une métastase unique pulmonaire ou hépatique accessible à une résection chirurgicale, la chirurgie d’exérèse (hépatectomie ou résection pulmonaire) doit être discutée car elle peut permettre un contrôle de la maladie [LANG2000] [LEVENBACK1992]. Dans une série publiée en 2001, rapportant 11 cas de résection pulmonaire pour métastase d’un leiomyosarcome, la médiane de survie a été de 25 mois [ANDERSON2001]. 5.2.2. Place de la radiothérapie externe 5.2.2.1. Introduction Il n’existe pas dans la littérature d’études randomisées concernant les indications de la radiothérapie externe dans la thérapeutique des sarcomes utérins. Un certain nombre d’études rétrospectives regroupent des expériences très diverses. Ce sont le plus souvent des études multicentriques, présentant des effectifs de patients faibles et des périodes d’étude longues. 5.2.2.2. Radiothérapie postopératoire C’est la séquence thérapeutique la plus utilisée, avec une radiothérapie dont le volume et la dose dépendent des comptes rendus opératoires et anatomopathologiques. Un certain nombre d’études rétrospectives ont tenté de préciser la place de la radiothérapie adjuvante dans le traitement des sarcomes utérins. Le Tableau 53 regroupe certaines d’entre elles. Malgré l’hétérogénéité de ces études rétrospectives, et de probables biais de sélection des patientes, on peut retenir un taux de rechute locale sensiblement diminué pour les patients traités par chirurgie et radiothérapie postopératoire, en comparaison avec celui observé après chirurgie seule (niveau de preuve B). Certaines études concluent à un bénéfice de la radiothérapie sur le contrôle local dans le cas des sarcomes de haut grade quelle que soit l’histologie et non pour les sarcomes de bas grade [CHAUVEINC1999] [HOFFMANN1996]. D’autres mentionnent un bénéfice dans le cas des sarcomes du stroma et non pour les léiomyosarcomes [ROSE1987] [HORNBACK1986]. Ces conclusions concernant des sous-groupes sont à analyser avec prudence du fait des biais importants de ces études rétrospectives. Certains auteurs n’ont rapporté aucun bénéfice de l’irradiation postopératoire [TINKLER1993]. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 121 Une étude prospective est actuellement en cours (EORTC 55874) avec pour objectif de comparer le taux de récidive locale et le taux de développement des métastases chez les patientes opérées randomisées entre radiothérapie pelvienne adjuvante versus pas de traitement complémentaire. Certaines études rétrospectives ont conclu à l’amélioration de la survie globale pour les patientes traitées par chirurgie et radiothérapie postopératoire, mais les conclusions sont à analyser avec précaution [GERSZTEN1998] [FERRER1999] [HOFFMANN1996], car il semble que la sélection des patientes soit à l’origine du bénéfice sur la survie globale. 5.2.2.3. Radiothérapie en situation palliative La radiothérapie en situation palliative peut s’envisager en situation postopératoire ou en situation de radiothérapie exclusive. On peut être amené à proposer une radiothérapie en situation palliative en postopératoire lorsque l’exérèse est incomplète du fait de l’extension de la maladie ou bien en situation de radiothérapie exclusive, lorsque le geste chirurgical est contre-indiqué ou refusé par la patiente. Très peu de patientes ont été traitées selon ce schéma dans les études rétrospectives. Cette approche ne peut se concevoir que dans le but de contrôler les symptômes, telles que les douleurs pelviennes ou les métrorragies, qui accompagnent l’évolution locale de ces tumeurs. 5.2.2.4. Modalités d’irradiation Les modalités d’irradiation externe dans le traitement des sarcomes utérins restent extrêmement diverses et non standardisées. Dans la mesure où les sarcomes utérins sont des tumeurs rares qui représentent moins de 5 % des tumeurs utérines, les modalités d’irradiation externe se sont basées sur celles déjà existantes, notamment celles utilisées dans le traitement des adénocarcinomes de l’endomètre (cf. SOR sur la prise en charge des cancers de l’endomètre [BRÉMOND2001] [THOMAS2001]). 5.2.2.4.1. Volumes d’irradiation Il s’agit d’une irradiation pelvienne, le plus souvent postopératoire. On doit évidemment prendre en compte les données peropératoires et anatomopathologiques pour définir ce volume. 5.2.2.4.2. Dose d’irradiation La spécification de la dose n’est pas systématiquement mentionnée dans la littérature et son analyse retrouve des données extrêmement diverses concernant le niveau de dose. La dose totale délivrée au niveau du pelvis varie de 40 à 55 Gy. La dose totale la plus fréquemment rapportée est une dose moyenne de 45 à 50 Gy au niveau pelvien [CHI1997] [FERRER1999]. La dose par fraction varie selon le volume et les différentes études de 1,8 à 2 Gy par fraction, à raison d’une fraction par jour et de 5 fractions par semaine. Devant la difficulté d’établir la place de la radiothérapie dans cette localisation, il est primordial de définir une technique rigoureuse de traitement et notamment une dosimétrie prévisionnelle informatisée réalisée à partir d’un scanner de dosimétrie, qui permettra de garantir une bonne définition des volumes à traiter ou à éviter. 5.2.2.4.3. Techniques d’irradiation Énergie : la photonthérapie permet d’obtenir une homogénéité satisfaisante de la dose au niveau du volume cible et permet aussi de réduire la dose aux structures saines adjacentes, en particulier au niveau de la vessie ou du rectum. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 122 Volume : l’irradiation pelvienne se fait par deux ou quatre champs orthogonaux (deux opposés antéropostérieur et postéro-antérieur plus ou moins deux champs latéraux) en utilisant une technique isocentrique. L’irradiation par quatre champs est à privilégier afin de réduire la dose délivrée aux organes critiques (grêle, rectum et côlon). 5.2.2.4.4. Recommandations techniques La dose à délivrer est de 45 à 50 Gy au niveau du pelvis englobant le PTV. Il n’y a pas de standard quant à la définition du volume à irradier, qui dépendra des constatations peropératoires et anatomopathologiques. 5.2.2.5. Conclusions Il semble difficile de conclure concernant l’impact de la radiothérapie adjuvante sur la survie globale. La plupart des études rétrospectives ne retrouvent pas de bénéfice de l’irradiation adjuvante sur ce critère. Les résultats encourageant publiés par certaines études rétrospectives qui concluent à l’amélioration de la survie globale pour les patientes traitées par chirurgie et radiothérapie postopératoire sont à analyser avec précaution du fait de la sélection des patientes (niveau de preuve D). Les résultats de l’étude de l’EORTC 55874 permettront d’établir la place de la radiothérapie externe adjuvante dans le traitement des sarcomes utérins. 5.2.3. Place de la curiethérapie La place de la curiethérapie vaginale reste à définir. Peu d’études rétrospectives ont analysé le bénéfice de la curiethérapie vaginale sur le contrôle local du fait du faible nombre de patientes. Chi et al. ont rapporté que l’addition de la curiethérapie vaginale en complément de l’irradiation externe ne modifiait pas de façon significative le taux de récidive pelvienne [CHI1997]. Cependant, les récidives pelviennes, notamment vaginales, posent le problème des complications rectales et/ou urologiques fréquentes et des douleurs souvent importantes. Du fait de la bonne tolérance de la curiethérapie vaginale de complément, celle-ci peut être proposée pour les patientes à risque de récidive locale [CHAUVEINC1999] (niveau de preuve D). Tableau 53. Radiothérapie postopératoire dans les sarcomes utérins Rechute locale Survie2 Chirurgie seule 22 Chirurgie + radiothérapie 32 3/22 (14 %) 0/32 34 % 90 % [ECHT1990] 63 patientes Chirurgie seule Chirurgie + Radiothérapie 27 36 9/27 (33 %) 0/36 25 % 44 % [CHI1997] 38 patientes1 Chirurgie seule 10 Chirurgie + radiothérapie 28 5/10 (50 %) 6/38 (21 %) 63 % (stades I) ; 50 % (stades II) 62 % (stades I) ; 40 % (stades II) [FERRER1999] 103 patientes Chirurgie seule 48 Chirurgie + radiothérapie 55 32/48 (66 %) 14/55 (25 %) 37 % 73 % [SHIMM1984] 24 patientes Chirurgie seule 10 Chirurgie + radiothérapie 14 7/10 (70 %) 7/14 (50 %) np [GERSZTEN1998] 60 patientes Chirurgie seule 31 Chirurgie + radiothérapie 29 17/31 (55 %) 1/29 (3 %) np Références Traitements [HOFFMANN1996 ] 54 patientes Effectifs 1 stades I et II ; 2résultats à 5 ans ; np : non précisé. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 123 5.2.4. Place de la chimiothérapie 5.2.4.1. Introduction Malgré l’évolution défavorable de ces tumeurs, il existe peu d’études prospectives randomisées de chimiothérapie en phase métastatique ou adjuvante et la prise en charge optimale n’est pas clairement définie. Ces tumeurs étant rares, les patientes ont souvent été incluses dans des protocoles incluant les sarcomes des tissus mous. Peu de protocoles ont été spécifiquement consacrés aux sarcomes utérins. 5.2.4.2. Chimiothérapie en phase métastatique En phase II, les cytotoxiques les plus efficaces dans les sarcomes utérins sont la doxorubicine, l’ifosfamide, le cisplatine et l’étoposide et les taux de réponse semblent varier en fonction du type histologique (Tableau 54). Les associations les plus efficaces combinent doxorubicine et ifosfamide (30 % de réponse), doxorubicine et ifosfamide ou cyclophosphamide, cisplatine, vindésine et dacarbazine (protocole DECAV) (taux de réponse de 53 %) et plus récemment gemcitabine et docetaxel dans les léiomyosarcomes (taux de réponse de 50 %) (Tableau 55). Les dernières associations, si elles semblent permettre d’obtenir un taux de réponse supérieur, sont cependant plus toxiques et nécessitent l’utilisation de facteurs de croissance systématiques. Deux associations ont été testées en phase III par rapport à la doxorubicine en monothérapie (60 mg/m²), mais aucune d’entre elles n’a rapporté un avantage en termes de taux de réponse : doxorubicine et cyclophosphamide toutes les 3 semaines [MUSS1985] ; doxorubicine et dacarbazine toutes les 3 semaines [OMURA1983]. 5.2.4.3. Chimiothérapie adjuvante En dehors des sarcomes de stroma endométrial de bas grade, les sarcomes utérins ont un fort risque de récidive, la plupart du temps sous forme métastatique (70 % des cas). Comme dans toutes les tumeurs solides à haut risque métastatique, se pose la question de l’influence d’une chimiothérapie adjuvante sur la survie globale et la survie sans récidive. Une seule étude randomisée de chimiothérapie adjuvante a été menée dans les sarcomes utérins par le Gynecologic oncologic group [OMURA1985]. Cette étude a comparé une chimiothérapie adjuvante avec doxorubicine seule (60 mg/m² toutes les 3 semaines/8 cycles) versus observation chez des patientes opérées d’un sarcome utérin de stade I ou II (toutes histologies). La radiothérapie pelvienne de complément était laissée au choix du clinicien. Aucune différence significative n’a été observée sur la survie sans récidive (41 % de rechute avec chimiothérapie versus 53 % sans chimiothérapie adjuvante) ou sur la survie globale (médiane de survie de 74 mois avec doxorubicine versus 55 mois sans chimiothérapie). L’interprétation des résultats doit cependant être prudente. Seules 156 patientes ont été évaluables sur 225 incluses, sans que les raisons en soient précisées. Enfin, la doxorubicine seule a donné un taux de réponse en phase métastatique compris entre 10 et 25 % à la dose de 60 mg/m² [OMURA1983] ce qui n’en fait pas un candidat de choix à proposer en traitement adjuvant et il est probable qu’une association de médicaments serait plus appropriée. Il existe par ailleurs une tendance en termes de survie sans récidive en faveur de la chimiothérapie. 5.2.4.4. Conclusion Il semble important de poursuivre des études sur l’utilité de la chimiothérapie adjuvante. Une étude randomisée de phase III, mise en place par les groupes gynécologie et sarcome de la FNCLCC, a été initiée en France en septembre 2001. Cet essai a étudié l’effet de l’adjonction d’une polychimiothérapie (4 cycles doxorubicine, ifosfamide et cisplatine) à une radiothérapie pelvienne adjuvante dans les traitements des sarcomes utérins non métastatiques. Les sarcomes du stroma endométrial de bas grade sont exclus. L’objectif principal est l’augmentation de la survie sans récidive à 3 ans. Les résultats de cette étude devraient permettre de préciser en partie la place de la chimiothérapie adjuvante dans la prise en charge des patientes atteintes de sarcomes utérins. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 124 Tableau 54. Monochimiothérapie dans les sarcomes utérins Substance Références Doxorubicine [OMURA1983] Ifosfamide [SUTTON1989] [SUTTON1992] Types histo. Antécédents de RT Schémas de chimiothérapie non 60 mg/m²/3 sem. non 1,5 g/m²/j 5j/4 sem. Taux de réponse LMS Cisplatine CS LMS 32 % (9/28) : 5RC et 4RP non oui 50 mg/m²/3 sem. 50 mg/m²/3 sem. 3 % (1/33) : 1RP 5 % (1/19) : 1RP CS non oui non 50 mg/m²/3 sem. 50 mg/m²/3 sem. 75-100 mg/m²/3 sem. 19 % (12/63) : 5RC et 7 RP 18 % (5/28) : 2RC et 3 RP 42 % (5/12) : 1RC et 4 RP oui 100 mg/m²/j 3j/4 sem. [THIGPEN1986] [THIGPEN1991] Diaziquone (AZQ) [SLAYTON1987] [SLAYTON1991] [SLAYTON1991A] LMS Mitoxantrone [MUSS1990] 11 % (3/28) : 1RC et 2 RP CS 6 % (2/31) : 2RP 0 % (0/24) oui 30 mg/m²/3 sem. CS 5 % (1/22) LMS 0 % (0/12) oui 12 mg/m²/3 sem. CS [SUTTON1997] 17 % (6/35) : 6RP LMS LMS Paclitaxel 10 % (4/41) CS [SLAYTON1987] [SLAYTON1987A] [SLAYTON1991] Étoposide 25 % (7/28) LMS 0 % (0/17) oui 175 mg/m2/3 sem. 8,8 % (3/34) : 2RC et 1RP LMS : léiomyosarcome ; CS : carcinosarcome ; sem : semaine ; RP: réponse partielle ; RC: réponse complète ; j : jour. Tableau 55. Polychimiothérapie dans les sarcomes utérins Types histologiques Références Antécédents Schémas de chimiothérapie de RT oui (18/26) Taux de réponse DX : 50 mg/m² J1 DTIC : 200 mg/m²/j J1-3 V : 2 mg/j J1-2 CDDP : 100 mg/m² J3 et CP : 200 mg/m²/j J1-3 ou IFO : 2 g/m²/j J1-3 54 % (14/36) : 11RP et 3RC Tous sarcomes [PAUTIER2002] Léiomyosarcom es [HENSLEY2002] oui (14/34) GM : 900 mg/m² J1 DT : 100 mg/m² J1 3RC et 1RP Léiomyosarcom es [SUTTON1996] oui (9/36) DX : 50 mg/m² J1 IFO : 5g/m² PC J1 30 % (10/36) : 9RP et 1RC Tous sarcomes [MUSS1985] np DX : 60 mg/m² J1 CP : 500 mg/m² J1 19 % (5/26) : 3RP et 2RC Léiomyosarcom es [OMURA1983] np DX : 60 mg/m² J1 DTIC : 250 mg/m2/j J1-5 30 % (6/20) Carcinosarcome s [OMURA1983] np DX : 60 mg/m² J1 DTIC : 250 mg/m²/j J1-5 23 % (7/31) Autres sarcomes [OMURA1983] np DX : 60 mg/m² J1 DTIC : 250 mg/m²/j J1-5 20 % (3/15) CDDP : cisplatine ; GM : gemcitabine ; DTIC : dacarbazine ; DX : doxorubicine ; V : vindésine ; DT : docétaxel ; IFO : ifosfamide ; CP ; cyclophosphamide ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; RT : radiothérapie ; np : non précisé. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 125 5.3. Recommandations Standards, Options et Recommandations Traitements des sarcomes utérins opérables d’emblée Standards Exérèse chirurgicale suivie d’une radiothérapie complémentaire représente le standard actuel pour le traitement locorégional. L’indication d’une radiothérapie palliative est réservée aux patientes refusant tout autre traitement (ou présentant une tumeur évolutive non opérable). Option Plusieurs alternatives de traitements adjuvants peuvent être proposées (curiethérapie de complément, radiothérapie, chimiothérapie) mais le choix et la séquence éventuelle de ces traitements doivent être discutés. Standards, Options et Recommandations Traitements des sarcomes utérins non opérables Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Options Une radiothérapie palliative peut être proposée aux patientes présentant une tumeur évolutive non opérable. Lorsqu’il existe une récidive du sarcome sous la forme métastatique pulmonaire ou hépatique accessible à une résection chirurgicale, la chirurgie d’exérèse (hépatectomie ou résection pulmonaire) doit être discutée. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 126 Standards, Options et Recommandations Modalités de la chirurgie des sarcomes utérins en cas de diagnostic de sarcome utérin fortement suspecté ou prouvé avant ou lors l’intervention initiale Standards L’intervention de référence est l’hystérectomie totale. En cas d’utérus volumineux, la laparotomie semble être la voie d’abord de choix. La voie d’abord vaginale doit être évitée. Stades I : tumeur limitée à l’utérus (stade I) Standard L’intervention doit débuter par une exploration de la totalité de la cavité abdominopelvienne à la recherche d’une extension locorégionale de la tumeur (pelvis, péritoine, aires ganglionnaires pelvienne et lomboaortique, foie). Tout élément suspect devra être prélevé. Une cytologie péritonéale sera réalisée. Stades II et III : col utérin envahis (stade II) et/ou atteinte ovarienne ganglionnaire (stades III) Standard L’hystérectomie avec annexectomie bilatérale reste l’intervention de référence associée à l’exérèse des localisations métastatiques éventuelles (adénectomie ou lymphadénectomie) Options Une hystérectomie élargie peut être proposée. L’omentectomie et la lymphadénectomie peuvent être pratiquées lorsqu’il existe des lésions suspectes sur l’épiploon et/ou une adénomégalie (pelvienne ou lombo-aortique). Stades IV : atteinte au rectum ou à la vessie, atteinte péritonéale, métastase à distance Standard Il n’y a pas d’attitude standard. Option La chirurgie est discutée mais l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale première semble indiquée quand elle est techniquement réalisable. Lorsqu’il existe une extension rectosigmoïdienne sans localisation extrapelvienne et/ou métastatique, la résection de la charnière rectosigmoïdienne peut se discuter mais il n’existe pas de consensus dans la littérature concernant cette attitude (chirurgie initiale ou après traitements adjuvants ?). Carcinosarcomes Standard L’hystérectomie et l’annexectomie seront associées systématiquement à une lymphadénectomie pelvienne (voire lombo-aortique en cas d’adenomégalie), une omentectomie et des biopsies péritonéales multiples. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 127 Standards, Options et Recommandations Modalités de la chirurgie des sarcomes utérins en cas de diagnostic méconnu avant l’intervention chirurgicale Standards Si le diagnostic de sarcome a été posé sur une pièce de myomectomie, une hystérectomie de complément avec annexectomie bilatérale semble indiquée. Lorsqu’il s’agit d’un léiomyosarcome ou d’une tumeur du stroma endométrial et si la chirurgie initiale a été complète (hystérectomie avec annexectomie bilatérale), aucune chirurgie complémentaire n’est indiquée. Options Lorsqu’il y a eu une hysterectomie subtotale ou une hystérectomie sans annexectomie, une chirurgie de complément (totalisation de l’hystérectomie ou annexectomie bilatérale) peut se discuter. Lorsqu’il s’agit d’un carcinosarcome, une chirurgie de complément pour réaliser une omentectomie et une lymphadénectomie peut être envisagée. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 128 6. Prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) 6.1. Introduction Les tumeurs stromales gastro-intestinales ont été décrites en 1983 comme des tumeurs du tube digestif et du mésentère, se caractérisant par un profil histologique et immunohistochimique spécifique, la présence de mutations activatrices des proto-oncogènes KIT ou PDGFRΑ, et un risque élevé de récidive métastatique (notamment dans le foie et le péritoine) après l’intervention chirurgicale initiale sur la tumeur localisée [MAZUR1983] [FLETCHER2002A] [MIETTINEN2005]. Ces tumeurs sont résistantes à la chimiothérapie classique dans toutes les études rétrospectives et prospectives décrites jusqu’à présent [PLAAT2000] [EMORY1999]. L’imatinib, un inhibiteur de tyrosines kinases bloquant les protéines KIT et PDGFRΑ interrompt la prolifération tumorale dans plus de 85 % des cas de GIST avancées, dans les études de phases I, II et III décrites jusqu’à présent [JOENSUU2001] [BLAY2004]. Le traitement par imatinib des GIST constitue donc le paradigme des thérapeutiques ciblées sur l’oncogène causal dans les tumeurs solides. Les GIST constituant une entité pathologique et moléculaire de définition récente, leur prise en charge au moment du diagnostic initial et le traitement des tumeurs locales et avancées n’ont pas fait l’objet de recommandations spécifiques. La pratique clinique a généralement été fondée sur l’analyse de séries rétrospectives de patients, ainsi que de séries prospectives avec un suivi limité, le premier traitement par imatinib ayant été instauré en 2000 [JOENSUU2001]. La prise en charge optimale des GIST au plan du diagnostic histologique, de la chirurgie, de l’imagerie, du traitement médical et de la biologie moléculaire a récemment fait l’objet de nombreuses publications scientifiques au cours des trois dernières années. Dans ce contexte, les praticiens ont donc exprimé la nécessité d’établir des recommandations de pratique clinique. Le National comprehensive cancer network (NCCN) a établi en 2003 une extension et une mise à jour des recommandations de pratique clinique pour la prise en charge optimale des patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales [DEMETRI2004]. Pour élargir la diffusion de ces recommandations de pratique clinique, une réunion consensuelle multidisciplinaire pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) s’est tenue à Lugano les 21 et 22 mars 2004, sous les auspices de l’European society of medical oncology (ESMO). Cette réunion a rassemblé 41 spécialistes en oncologie, anatomopathologie, biologie moléculaire et chirurgie provenant d’Europe, d’Asie, d’Australie et des ÉtatsUnis (dont 5 experts français) et a abouti à des recommandations récemment publiées dans les Annals of oncology [BLAY2005]. Ces recommandations internationales ont été analysées et commentées lors de la réunion d’un groupe d’experts français le 20 novembre 2005 à Paris. Ce document constitue le rapport de ce travail d’analyse et de synthèse. 6.2. Méthodologie Ce chapitre rapporte le travail d’un groupe de 22 experts français sur l’adaptation française des recommandations de pratiques de l’European society of medical oncology (ESMO). Le document ESMO a été analysé puis adapté à la pratique française. Quatre groupes de travail ont ainsi revu les propositions concernant : l’anatomopathologie et la biologie moléculaire ; l’imagerie en situation localisée ou métastatique et la prise en charge diagnostique des tumeurs de petite taille ; la chirurgie des GIST localisées et métastatiques ; le traitement systémique des GIST. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 129 6.3. Anatomopathologie et biologie moléculaire 6.3.1. Critères histologiques de diagnostic Le diagnostic de GIST est fondé sur un examen histologique standard, avec relecture centrale effectuée par un expert dans cette pathologie pour les cas équivoques (niveau de preuve B2). La plupart des cas de GIST peuvent être classés en trois grandes catégories : à cellules fusiformes (70 %), à cellules épithélioïdes (20 %) et mixtes (10 %). L’immunohistochimie est nécessaire au diagnostic, en particulier la recherche de l’expression de KIT (CD117), retrouvé positif dans 95 % des cas. Il est actuellement recommandé de faire ce marquage avec l’anticorps polyclonal A4502 au 1/50 sans restauration antigénique ou au 1/300 après restauration antigénique (tampon citrate pH 6) [WENT2004]. Le marquage est considéré comme positif, qu’il soit cytoplasmique, membranaire ou en point juxtanucléaire. Sa répartition peut être hétérogène et son intensité variable, sans incidence sur le pronostic ni, selon les données actuelles, sur la réponse à l’imatinib. D’autres marqueurs sont souvent utilisés pour étayer le diagnostic : CD34 (positif dans 70 % des cas), hcaldesmone (positif dans 80 % des cas), actine musculaire lisse alpha (positif dans 40 % des cas), PS100 (positif dans 5 % des cas), desmine (positif dans 2 % des cas) [FLETCHER2002A] [MIETTINEN2005]. Une forte positivité diffuse de la PS100 ou de la desmine doit faire remettre en cause le diagnostic, même si la tumeur est KIT positive. Il est rappelé que l’expression de KIT n’est pas spécifique des GIST, et que d’autres tumeurs digestives ou intra-abdominales, conjonctives, mélanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST. Les plus fréquemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et les fibromatoses [WENT2004] [HORNICK2002]. Moins de 5 % des GIST suspectées histologiquement sont KIT négatives. Il faut en premier lieu éliminer un faux négatif, lié à un problème technique ou d’échantillonnage. La négativité des cellules tumorales ne peut être affirmée que s’il existe un témoin interne positif (mastocytes, cellules interstitielles de Cajal). Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST KIT négative, il est actuellement recommandé de rechercher une mutation des gènes KIT et PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alpha) [MEDEIROS2004] [WASAG2004] (voir chapitre 6.3.3. Recherche de mutations KIT et PDGFRA : routine ou recherche ?). 6.3.2. Facteurs pronostiques des GIST localisées Pour les tumeurs localisées, la classification du risque de malignité (selon la taille de la tumeur et l’index mitotique) établie lors d’un consensus antérieur, reste la règle même s’il reste à effectuer une évaluation prospective sur une cohorte à grande échelle [FLETCHER2002A] [MIETTINEN2005] [KINDBLOM2003] [NILSSON2005] (niveau de preuve B2) (Tableau 56). Le nombre de mitoses est évalué sur 50 champs à fort grossissement. D’autres paramètres topographiques, histologiques, immunohistochimiques et moléculaires sont en cours d’évaluation. 6.3.3. Recherche de mutations KIT et PDGFRA : routine ou recherche ? Cette recherche doit être pratiquée au sein de laboratoires spécialisés. Elle est pratiquée de manière optimale à partir de l’ADN extrait de tissus congelés, mais est également possible à partir de tissus fixés et inclus en paraffine. Pour cette raison, la fixation en Bouin doit désormais être proscrite (niveau de preuve B2). Un contrôle histologique de l’échantillon est nécessaire avant l’extraction des acides nucléiques. La seule application actuellement recommandée en routine est le diagnostic des tumeurs intraabdominales suspectées d’être des GIST mais n’exprimant pas KIT en immunohistochimie (accord d’experts) [MEDEIROS2004]. Dans les autres cas, y compris pour la prédiction de la réponse au traitement, cette technique reste actuellement une procédure de recherche dans le cadre de projets ou de protocoles thérapeutiques. Jusqu’à présent, plusieurs techniques ont été utilisées pour détecter et identifier les mutations KIT ou PDGFRA [EMILE2002] [XIAO2001]. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 130 Actuellement, la chromatographie en phase liquide à haute performance dénaturante (DHPLC : denaturing high-performance liquid chromatography), complétée par le séquençage direct, est la stratégie la plus adaptée au diagnostic de routine. Tableau 56. Groupes pronostiques 1 Risque de malignité Taille2 Nombre de mitoses observées par 50 champs à fort grossissement Très faible < 2cm <5 Faible 2-5 cm <5 Intermédiaire < 5cm 5-10 cm 6-10 <5 Elevé > 5 cm >10 cm Taille, quelle qu’elle soit >5 Nombre quel qu’il soit > 10 1 d’après Feltcher et al. 2002 [FLETCHER2002A] et Miettinen et al. 2005 [MIETTINEN2005] ; 2plus grande dimension. 6.4. Imagerie en situation localisée ou métastatique - Prise en charge diagnostique des tumeurs de petite taille 6.4.1. Imagerie pour la stadification des GIST Les techniques d’imagerie actuelles pour évaluer les GIST incluent la tomodensitométrie (TDM), l’échographie, l’endoscopie et l’échoendoscopie (EE), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomographie par émission de positons utilisant le fluorodéoxyglucose comme traceur (TEP-FDG). Pour l’évaluation initiale, la TDM avec injection de produit de contraste constitue actuellement la modalité de choix pour les patients ayant une masse abdominale évocatrice d’une GIST (niveau de preuve B2). Une IRM avec injection de produit de contraste peut être une alternative. La TDM permet d’établir le stade de la tumeur et de programmer la chirurgie. En cas de GIST rectale, une IRM fournit des informations plus précises pour la stadification préopératoire (accord d’experts). Lorsqu’une petite tumeur est trouvée de façon fortuite à l’endoscopie, l’extension locale de la tumeur doit également être évaluée par l’échoendoscopie [CHAK2002]. Aucun consensus n’a pu être dégagé concernant la nécessité d’établir un diagnostic préopératoire par microbiopsie à l’aiguille, effectuée dans le cadre d’une échoendoscopie ou par voie percutanée ou chirurgicale (niveau de preuve C). Ce point est discuté dans le chapitre « Chirurgie » (voir chapitre 6.5. Chirurgie des GIST localisées et métastatiques). La plupart des métastases apparaissent dans le foie et la cavité péritonéale. Les métastases siègent rarement dans la plèvre, les poumons ou les tissus mous en dehors de la paroi abdominale, et les métastases ganglionnaires sont également rares. Pour cette raison, la TDM constitue la technique de choix pour surveiller la présence de métastases. L’évaluation par la TEP-FDG est recommandée lorsqu’une détection précoce de la réponse tumorale à l’imatinib est nécessaire, par exemple en cas de chirurgie secondaire après une tentative de traitement néoadjuvant d’une tumeur rectale (accord d’experts). La TEP peut également être utile en cas d’images équivoques évoquant des métastases. En dehors de ces cas, il n’est pas recommandé d’effectuer une TEP systématique chez les patients ayant une GIST localisée avant et après résection complète (accord d’experts). Si un examen TEP scanner est effectué, il est alors souhaitable de ne pas réaliser d’injection pour le scanner. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 131 Recommandations Pour le diagnostic initial d’une GIST, la stratégie dépend des circonstances de découverte et de la localisation de la tumeur. Cas des découvertes fortuites En cas de découverte fortuite endoscopique, une échoendoscopie est indispensable (pour permettre un diagnostic présomptif de GIST) si la tumeur est oesogastroduodénale ou rectale. La ponction par voie échoendoscopique n’est pas recommandée si l’indication opératoire a déjà été retenue [LANDI2004]. En cas de découverte fortuite peropératoire, la tumeur doit être réséquée puis un bilan d’extension radiologique postopératoire doit être réalisé. En cas de découverte fortuite radiologique, une TDM avec injection et, si possible, avec contraste hydrique digestif doit être pratiquée. Selon la taille et la localisation, on peut discuter la réalisation d’une endoscopie et d’une échoendoscopie pour préciser le diagnostic. Les avantages et les risques potentiels d’une biopsie doivent être pesés lors d’une réunion multidisciplinaire (voir chapitre 5.2.1. Place de la chirurgie). Cas d’une lésion symptomatique Une TDM avec injection +/- échoendoscopie (selon la taille et la localisation) doit être réalisée. Les avantages et les risques potentiels d’une biopsie doivent être pesés lors d’une réunion multidisciplinaire (cf. chapitre « Chirurgie »). En cas de masse volumineuse non résécable, une ponction par voie échoendoscopique ou percutanée peut être réalisée. Le bilan d’extension systématique doit comprendre une TDM abdominopelvienne en 3 temps avec un passage thoracique (accord d’experts), une échographie abdominopelvienne si possible avec injection (accord d’experts) et une IRM si tumeur pelvienne. Les autres examens sont à discuter au cas par cas. 6.4.2. Quel suivi après la résection complète (R0) d’une tumeur localisée ? Il n’y a pas de données fiables dans la littérature pouvant supporter des recommandations. Il n’existe, à ce jour, aucune preuve que le suivi par TDM est bénéfique ou non pour les patients. Plusieurs propositions ont été faites par des groupes d’experts. La chronologie des examens de surveillance repose sur l’évaluation des risques de récidive et leur chronologie [FLETCHER2002A] [MIETTINEN2005] [BUEMMING2003]. Il n’existe pas de consensus concernant un intérêt éventuel de l’échographie dans le suivi et sa possible intégration dans la surveillance. En cas de rechute, plusieurs étapes sont souvent indispensables : confirmation de la rechute (plusieurs examens concordants peuvent être nécessaires) ; cartographie des lésions ; en cas de rechute locale, évaluation des possibilités de traitement local ; et concertation multidisciplinaire dans tous les cas. Recommandations La surveillance suivante est proposée : pour les GIST de risque intermédiaire ou élevé : suivi systématique par une TDM à 3 mois puis tous les 4 mois (tumeurs à haut risque) ou tous les 6 mois (tumeur à risque intermédiaire) pendant 2 ans, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans (accord d’experts), puis tous les ans ensuite ; pour les tumeurs à faible risque : un suivi systématique par une TDM à 6 mois puis tous les ans ; l’échographie abdominopelvienne peut être envisagée en option. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 132 6.4.3. Stratégie d’imagerie standard pour des tumeurs évoluées 6.4.3.1. Quels sont les critères morphologiques de réponse ? La TDM est actuellement l’examen d’imagerie le plus utilisé dans l’évaluation de la réponse à l’imatinib (niveau de preuve B2). Elle présente cependant certaines limites à connaître dans les GIST traitées par imatinib (inadéquation des critères OMS ou Recist). La TEP-FDG a montré une sensibilité élevée dans la détection de la réponse tumorale précoce [NISHIDA1998]. Les critères de réponse TEP ne sont pas encore uniformisés entre les différentes équipes. Elle reste coûteuse et d’accessibilité limitée [VANDENABBEELE2002] [STROOBANTS2003] [GAYED2004] [GOERRES2004]. L’échodoppler avec injection de produit contraste permet comme la TEP une évaluation précoce de la réponse [LASSAU2004A] [LASSAU2004]. L’amélioration symptomatique, les réponses en TDM (réduction d’unités Hounsfield (HU)), les réponses en TEP (maximum standardized uptake value (SUV max) ou évaluation visuelle) et en échodoppler (dB), sont toutes prédictives du contrôle tumoral par l’imatinib. Si les patients en réponse partielle en TDM (conformément aux critères Recist), bénéficient clairement de l’imatinib en termes de survie, l’imatinib est également bénéfique dans le sous-groupe important de patients dont la maladie est stabilisée conformément aux critères conventionnels de réponse tumorale et également, dans le sous-groupe des patients présentant une augmentation initiale du volume tumoral (une hémorragie intratumorale ou le développement d’une dégénérescence myxoïde en est probablement responsable). Ces patients présentent généralement des modifications des caractéristiques du tissu tumoral sur la TDM (réduction de la densité tumorale, et diminution de la vascularisation tumorale), et/ou des modifications de l’activité métabolique tumorale sur la TEP (captation du glucose diminuée) (niveau de preuve B2) ou des signaux échodoppler (niveau de preuve B2) (Figure 1). L’utilisation de la mesure de la densité tumorale en TDM (HU), dans l’évaluation quantitative de la réponse tumorale précoce a été suggérée [CHOI2002] [ANTOCH2004]. L’évolution de la densité tumorale en TDM pourrait prédire la survie à long terme aussi précisément que la valeur de captation standardisée de la TEP-FDG [CHOI2003]. 6.4.3.2. Fausses progressions : un problème fréquent Pendant les clichés de la phase veineuse portale d’une TDM avec injection de produit de contraste, les métastases hépatiques hypervascularisées d’une GIST peuvent devenir invisibles, car la prise de contraste des tumeurs est comparable à celle du parenchyme hépatique environnant. Ces lésions peuvent devenir hypodenses sur les images de suivi de la TDM quand elles répondent au traitement. Ces résultats ne devraient pas être faussement interprétés comme de « nouvelles » lésions ou comme une progression de la maladie. Une technique d’imagerie triphasique bien réalisée est nécessaire pour reconnaître ces métastases hépatiques hypervascularisées (Figure 2). L’imagerie permet aussi de diagnostiquer les cas d’hémorragie intratumorale. En conclusion plusieurs paramètres sont prédictifs du contrôle tumoral par l’imatinib : une amélioration clinique symptomatique sous traitement ; la réponse sur la TDM et la diminution de la densité ; une diminution de la captation du FDG lors de la TEP (niveau de preuve B2) ; une diminution de la prise de contraste en échodoppler. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 133 6.4.3.3. Progression sous traitement Une reprise évolutive peut être soit localisée (sur une ou certaines lésions métastatiques), soit multifocale. Elle peut correspondre à : à une authentique nouvelle lésion sur le site de la résection chirurgicale ; à une authentique nouvelle métastase (c’est-à-dire différente de la situation décrite pour les fausses progressions ci-dessus) ; à l’augmentation de la taille des lésions préexistantes chez un patient avec une symptomatologie clinique en majoration, une captation du [18F]-FDG, une ré-augmentation hétérogène de la densité HU des lésions ; au développement de nodules intratumoraux et/ou une augmentation de la partie tissulaire d’une lésion hypodense, qui peuvent être l’unique indicateur d’une rechute (Figure 3). 6.4.3.4. Conclusion L’évaluation de la réponse à l’imatinib requiert des critères combinés. Les situations suivantes peuvent décrire un contrôle tumoral adéquat par imatinib : réponse complète ou partielle selon les critères Recist ; maladie stable ou maladie en progression selon les critères Recist avec amélioration des symptômes associée à une réponse en TEP et/ou une réduction des HU sur les TDM. 6.4.3.5. Recommandations Recommandations La réponse tumorale doit être évaluée par imagerie morphologique et fonctionnelle (métabolique ou vasculaire). L’examen de référence devra être le même que l’examen de suivi. La chronologie des examens retenus après début du traitement par imatinib est résumée dans le Tableau 57. La reprise évolutive peut être localisée ou diffuse. Dans les cas difficiles, plus que simplement tomodensitométrique, le critère reprise évolutive doit reposer sur un faisceau d’argument (cliniques, TDM, TEP-FDG et/ou échodoppler contraste). Lorsque les résultats de la TDM ne sont pas concordants avec le tableau clinique ou non concluants, une TEP-FDG et/ou une échodoppler contraste devraient être réalisées pour une évaluation complémentaire. Tableau 57. Modalités de surveillance au cours de la première année de traitement par imatinib TDM avec mesures de densité1 (standard) TEP (option) Échodoppler contraste J7 Non Non Non J28 Option Option Option Tous les 3 mois Oui Option selon TDM Option selon TDM 1 Unités Hounsfield. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 134 6.5. Chirurgie des GIST localisées et métastatiques 6.5.1. Quelle est la chirurgie standard pour les GIST non métastatiques? Le traitement standard des GIST localisées résécables est la chirurgie. 6.5.1.1. Biopsie Il n’existe pas de consensus dans la littérature concernant la nécessité d’établir systématiquement un diagnostic préopératoire par microbiopsie. Techniquement, ces microbiopsies peuvent être réalisées à l’aiguille dans le cadre d’une échoendoscopie ou par voie percutanée ou chirurgicale (niveau de preuve C). Les avantages et les risques potentiels de la biopsie doivent être pesés lors d’une réunion multidisciplinaire. Les risques théoriques sont l’essaimage abdominal par voie cœlioscopique ou percutanée transpéritonéale et le risque hémorragique. Dans le cas d’une tumeur bénigne de l’œsophage, le risque de la rendre non énucléable en raison de la rupture de la continuité muqueuse doit être pris en compte. Les avantages concernent principalement les extrêmes, à savoir les tumeurs localement évoluées, dans le but de permettre un traitement néoadjuvant adapté ou les petites tumeurs pour lesquelles une surveillance peut être discutée. Un consensus a été obtenu sur les points suivants : pour une petite tumeur facilement résécable, la biopsie n’est utile que si une surveillance est envisagée ; pour une tumeur évoluée, il est préférable d’avoir un diagnostic histologique pour décider du plan de traitement. En effet, les GIST ne sont pas les seules tumeurs viscérales susceptibles d’être volumineuses et non associées à des adénopathies. Par exemple, les autres sarcomes dont les authentiques léiomysarcomes mais aussi les tumeurs neuro-ectodermiques primitives (PNET) peuvent avoir un aspect comparable sur l’imagerie. Si une biopsie préopératoire est programmée, la procédure doit de préférence être effectuée par une équipe pluridisciplinaire expérimentée car ces tumeurs sont très fragiles et peuvent facilement saigner. 6.5.1.2. Étendue de l’exérèse L’objectif de la chirurgie est la résection macroscopiquement complète de la tumeur, sans effraction tumorale avec des marges de tissu sain [DEMATTEO2002] [NG1992]. En cas de petites tumeurs intramurales (< 2 cm), les interventions d’énucléation sont déconseillées. Cependant, pour certaines localisations difficiles (œsophage, duodénum, rectum, etc.), une résection localisée sans effraction peut être considérée à condition d’avoir informé le patient des avantages et des inconvénients potentiels et d’assurer un suivi régulier. La chirurgie sous laparoscopie doit être évitée en raison du risque plus élevé de rupture tumorale et de dissémination péritonéale consécutive (accord d’experts). Néanmoins, une résection sous laparoscopie peut être réalisée dans les cas de petites tumeurs intramurales, dont la séreuse est indemne. La résection doit alors être effectuée avec des marges saines, sans effraction tumorale et avec une extraction protégée. 6.5.1.3. Marges Les marges doivent être négatives au niveau des tranches de section du viscère dont provient la tumeur. Il n’y a pas actuellement de consensus sur la distance de sécurité nécessaire entre le bord de la tumeur et la tranche de section chirurgicale. Elles peuvent évidemment atteindre la cavité péritonéale du côté tumoral (séreuse envahie) et ceci doit être différencié dans le compte rendu par l’anatomopathologiste. L’influence de la présence de marges positives sur le taux de récidive et la survie globale est appréciée différemment dans la littérature [DEMATTEO2002] [NG1992] [APARICIO2004]. Comme les GIST ont tendance à être appendues à l’organe primitif, et non pas à s’infiltrer de façon diffuse, les experts considèrent que la résection atypique de l’estomac, avec marges de sécurité (wedge resection) ou la résection segmentaire d’organe constituent le traitement approprié (niveau de preuve B2). Cependant, concernant les tumeurs primitives œsophagiennes, duodénales et rectales, la résection atypique est souvent techniquement irréalisable et les résections anatomiques constituent donc le traitement de choix (niveau de preuve B2). Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 135 Les organes adjacents envahis doivent être réséqués en bloc, de façon à éviter la rupture de la capsule tumorale et l’essaimage intra-abdominal. 6.5.1.4. Reprises d’exérèses après chirurgie marginale Il n’existe pas de standard dans cette situation. Lorsque la séreuse n’est pas envahie et que la tumeur est potentiellement curable par la chirurgie, une reprise d’exérèse doit être discutée en réunion multidisciplinaire en cas de tranches de sections viscérales positives. Lorsque la séreuse est envahie, le pronostic est lié à l’essaimage péritonéal et non plus à la tranche de section viscérale et une reprise d’exérèse n’est pas nécessaire (niveau de preuve C). 6.5.1.5. Lymphadénectomie À la différence des adénocarcinomes, les GIST ne métastasent que rarement vers les ganglions lymphatiques locorégionaux et les récidives ganglionnaires sont exceptionnelles, si bien que la lymphadénectomie n’est exigée que dans les cas d’atteinte ganglionnaire évidente (accord d’experts). 6.5.1.6. Résection versus observation Chaque GIST est désormais considérée comme potentiellement maligne [FLETCHER2002A] [MIETTINEN2005], toutes les GIST doivent être réséquées, même les petites lésions intramurales du tube digestif (accord des experts). Comme les lésions intramurales du tube digestif ne sont pas toutes des GIST, il faut obtenir un diagnostic anatomopathologique avant de décider d’une abstention opératoire. 6.5.2. Traitement néoadjuvant par imatinib 6.5.2.1. Tumeurs résécables d’emblée Aucune donnée scientifique ne justifie l’utilisation d’imatinib en traitement néoadjuvant lorsqu’une chirurgie initiale non mutilante est possible. Le traitement néoadjuvant de principe n’est pas recommandé en dehors d’une étude clinique lorsque la nature (conservatrice ou non) du geste chirurgical ne sera pas modifiée par le traitement préopératoire (accord d’experts). L’imatinib peut cependant être utilisé par des équipes expérimentées, après concertation multidisciplinaire, quand la chirurgie peut être simplifiée ou plus fonctionnelle par la diminution du volume tumoral (par exemple dans le cas de tumeurs rectales ou œsophagiennes). Dans ces cas, un suivi attentif (y compris une TEP et une TDM avant traitement et rapidement après traitement) doit être effectué pour dépister une éventuelle résistance primaire. 6.5.2.2. Tumeurs non résécables Les patients qui présentent des GIST non résécables doivent bénéficier d’un traitement d’induction par imatinib pour essayer d’obtenir une réduction tumorale et permettre secondairement l’éxérèse de la tumeur. La chirurgie doit être réalisée après une réduction suffisante (entre 4 et 12 mois) [VANOOSTEROM2002] [BUMMING2003]. L’imatinib en néoadjuvant ne peut être considéré comme une procédure de routine qui ne devrait être réalisée que par une équipe multidisciplinaire spécialisée, rompue à la prise en charge des ces tumeurs (accord d’experts), notamment un centre en charge de l’organisation du recours et de l’innovation (mesure 30 du plan Cancer). Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 136 6.5.3. Maladie métastatique Dans le cas d’une GIST métastatique d’emblée, le patient doit être traité par imatinib en première intention. L’indication de l’exérèse de la tumeur primitive doit être discutée avant le début du traitement en cas de risque perforatif lié à la nécrose tumorale. L’indication d’exérèse des reliquats solides tumoraux doit être discutée au moment où la réponse morphologique est maximum (4 à 12 mois) avant l’apparition des résistances secondaires [BONVALOT2005A]. L’ablation des métastases peut être réalisée par résection chirurgicale ou destruction (radiofréquence, cryochirurgie, etc.) (niveau de preuve C). Même si l’exérèse secondaire de ces reliquats solides est possible, il n’est pas certain qu’elle soit utile en termes de survie globale et cette démarche doit faire l’objet d’un essai prospectif. Certains sous-groupes de patients bénéficient vraisemblablement de l’exérèse secondaire de gros reliquats macroscopiques quand ceux-ci hypothèquent à court terme la survie par une complication (risque de rupture de grosses masses nécrotiques, compression ou saignement). Les résistances clonales (poursuite évolutive d’une seule cible) peuvent également faire l’objet d’un traitement focal. En cas d’exérèse incomplète, l’imatinib ne devrait pas être arrêté ou, si c’est le cas, le moins longtemps possible (arrêt la veille de l’intervention et reprise dès que le transit est restauré), en raison du risque de reprise évolutive dans cette situation (niveau de preuve A). Après exérèse complète de reliquats tumoraux après imatinib, l’étude BFR14 indique que l’arrêt de l’imatinib semble associé à un risque important de reprogression dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement et au-delà. 6.6. Traitement systémique des GIST avancées 6.6.1. Définition d’une GIST avancée Différentes situations cliniques peuvent correspondre à une GIST avancée : GIST opérée avec résection (R0/R1) d’un nodule de sarcomatose et/ou métastase(s) hépatique(s) opérée(s) ; GIST opérée avec résidu macroscopique (R2) non résécable ; GIST localement avancée inopérable (contre-indication médicale) et/ou non résécable ; GIST métastatique d’emblée ou secondairement, réséquée ou non, en particulier rechute péritonéale métastatique isolée (sarcomatose) quels que soient le nombre et la taille des nodules ; rechute métastatique quel que soit le site métastatique. 6.6.2. Quand initier le traitement par imatinib pour les GIST avancées ? L’imatinib est le seul traitement actuellement disponible prouvé actif dans les GIST avancées. En cas de maladie démontrée comme non résécable et/ou métastatique, les experts recommandent un traitement immédiat par l’imatinib (niveau de preuve A). Néanmoins, lorsqu’une résection complète d’une maladie métastatique a été réalisée, aucune donnée n’a démontré que l’introduction immédiate de l’imatinib diminuait le risque de récidive [DEMATTEO2000] [DEMATTEO2002]. Lorsque la maladie s’est propagée à la surface péritonéale et/ou au foie, une résection complète peut parfois être obtenue chez certains patients. Les séries de patients étudiées avant la mise à disposition de l’imatinib montrent que la chirurgie, bien que techniquement réalisable, n’est pas curative dans ces cas. Par conséquent, le traitement médical par imatinib est un traitement de choix, dans cette situation mais la surveillance de ces patients sans traitement reste une option. Il est souligné que le risque de rechute sans imatinib dans cette situation est de 95 à 100 %. En cas d’images de petite taille équivoques de récidive chez un patient asymptomatique qui avait bénéficié d’une résection R0, un contrôle d’imagerie à 2 mois est recommandé (accord d’experts). Si le traitement par imatinib est instauré chez des patients ayant bénéficié d’une résection complète des métastases, il ne s’agira pas d’un traitement adjuvant. La terminologie « traitement adjuvant » s’applique seulement à l’absence de signe de propagation métastatique de la maladie, y compris l’extension péritonéale à distance du site primitif, qu’elle soit évidente radiologiquement ou non. À des fins de pratique clinique et de recherche, ces tableaux cliniques doivent être définitivement séparés du cadre réellement « adjuvant », car leur pronostic est celui d’une maladie métastatique. Ces patients entrent ainsi dans les Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 137 indications classiques de l’imatinib, conformément à son dossier d’enregistrement en Europe et aux ÉtatsUnis [NG1992], qu’un indicateur de la maladie soit visible ou non. 6.6.3. Quelle est la posologie optimale d’imatinib pour les GIST avancées ? La dose de 400 mg par jour est la dose actuellement recommandée dans le traitement de première intention. Aucune amélioration de la survie globale n’a en effet été rapportée dans deux grandes études randomisées prospectives comparant les posologies de 400 mg et 800 mg en traitement de première ligne par l’imatinib (niveau de preuve B1). Ces deux études ont montré cependant une survie sans progression (SSP) supérieure dans le groupe de patients traités par 800 mg par jour (imatinib). Cette différence a été statistiquement significative dans une seule des 2 études (médiane de 22 mois versus médiane non atteinte (p = 0,02) et 22 mois versus 27 mois, (p = 0,13)) [VERWEIJ2003] [RANKIN2004]. Un suivi plus long est donc nécessaire et cette conclusion peut évoluer à l’avenir, la nature des mutations de KIT pouvant par exemple influencer le devenir des patients en fonction de la dose [HEINRICH2005]. Il n’est pas légitime de réduire la dose en dessous de 400 mg par jour, sauf en cas de toxicités sévères, empêchant la poursuite du produit à cette dose. Toutes les toxicités de grade 3-4 hématologique et extrahématologique peuvent justifier une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La réintroduction de l’imatinib peut se faire alors à la même dose en cas de toxicité hématologique et à une dose inférieure en cas de toxicité extrahématologique. En cas d’anémie, le traitement par érythropoïétine (EPO) peut être envisagé. Après diminution de la dose d’imatinib, il est souhaitable de tenter de revenir à la dose nominale de 400 mg par jour. L’observance du traitement pris par le patient doit être surveillée par le médecin. Recommandations La dose de 400 mg par jour est la dose actuellement recommandée dans le traitement de première intention. 6.6.4. Durée optimale du traitement par imatinib Il n’existe aucune donnée permettant de recommander l’arrêt du traitement par imatinib après son instauration pour traitement de GIST avancée. Il a récemment été montré dans une étude randomisée que l’arrêt de l’imatinib après un an de traitement est associé à un risque élevé de rechutes, même chez des patients en rémission complète [BLAY2004]. Bien que la plupart des patients répondent à la réintroduction de l’imatinib, l’arrêt n’est pas recommandé en dehors d’une étude clinique, et de toxicités non tolérables (niveau de preuve B1). L’imatinib doit être donné jusqu’à la progression (voir chapitre 6.6.5. Stratégies après une progression sous traitement par imatinib ?), l’intolérance ou le refus du patient 6.6.5. Stratégies après une progression sous traitement par imatinib ? Les experts s’accordent sur le fait que les résistances primaires et secondaires devraient être distinguées. 6.6.5.1. Résistance primaire La résistance primaire peut être définie comme une progression dans les 6 premiers mois d’un traitement par l’imatinib. Ce délai seuil pourra être modifié dans des études futures. La progression est généralement multifocale dans ce cas. Les tumeurs semblent présenter une plus grande fréquence de mutations de KIT sur l’exon 9, ainsi qu’un gène KIT de type « sauvage ». Elles constituent probablement un cadre nosologique distinct. Une relecture des lames anatomopathologiques doit être discutée. L’observance du patient doit être vérifiée. 6.6.5.2. Résistance secondaire Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 138 La résistance secondaire peut se produire conformément à deux profils différents : les résistances partielles et les résistances multifocales. Les résistances partielles : représentent 50 % de ces rechutes, avec une ou un nombre limité de métastases évolutives, tandis que d’autres sites métastatiques restent non évolutifs. Cela se traduit souvent sur le plan radiologique par une image de « nodule dans une masse » en TDM et/ou une augmentation de la captation du FDG à la TEP, alors que les autres sites sont encore contrôlés par le traitement à l’imatinib. Dans cette situation, une approche multidisciplinaire est recommandée. La stratégie peut inclure des résections des métastases hépatiques et/ou péritonéales, la destruction locale des métastases par radiofréquence ou cryochirurgie [DEMATTEO2000] [BAUER2004] [DILEO2004]. Il est recommandé de poursuivre l’imatinib. Si la ou les métastases évolutives ont été détruites, la dose d’imatinib peut être augmentée ou maintenue (accord d’experts). Si la ou les métastases évolutives n’ont pas été détruites, la dose d’imatinib doit être augmentée à 800 mg par jour. Le rôle de la destruction locale dans cette procédure, comparée à un traitement médical modifié, n’a cependant pas été démontré et mérite une évaluation complémentaire (niveau de preuve D). En cas de résistance multifocale, l’augmentation de la posologie de l’imatinib à 800 mg par jour est recommandée (niveau de preuve B2). En cas de progression nette à la posologie de 400 mg par jour, une augmentation de la posologie de l’imatinib à 800 mg par jour a apporté des réponses ou un contrôle tumoral prolongé chez un tiers des patients dans les deux études qui ont posé cette question avec une survie sans progression à 12 mois de respectivement 18 % et 30 % [RANKIN2004] [BAUER2004] [DILEO2004] [ZALCBERG2004]. En cas de progression sous imitanib à la dose de 800 mg par jour, les experts s’accordent à recommander un maintien du traitement par imatinib, si une thérapeutique alternative n’est pas mise en place. En effet, à l’arrêt de l’imatinib, un phénomène de rebond a été rapporté dans plusieurs études. Ce point doit être confirmé dans des études futures. Ces patients peuvent également être inclus dans des programmes de développement clinique de nouvelles molécules. Selon les experts, aucune chimiothérapie cytotoxique n’a été rapportée comme efficace dans ce cas. Dans la situation de résistance multifocale, le rôle de la chirurgie des métastases (résections de métastases hépatiques et/ou péritonéales, destruction par radiofréquence, cryochirurgie) n’est pas établi. Recommandations Un avis auprès d’un centre en charge de l’organisation du recours et de l’innovation (mesure 30 du plan Cancer) est recommandé. 6.6.6. Traitement adjuvant par imatinib : quand ? Plusieurs études sont actuellement en cours visant à déterminer l’intérêt de l’imatinib en situation adjuvante. Ces études ne concernent que les tumeurs strictement localisées opérées avec une résection R0 ou R1, à l’exclusion de toute maladie métastatique (voir chapitre 6.6.2. Quand initier le traitement par imatinib pour les GIST avancées ?). En France l’étude Intergroupe EORTC 62024 avec la FNCLCC et la FFCD est ouverte dans plusieurs centres spécialisés. Recommandations Les experts ont été d’accord pour déclarer que le traitement adjuvant par imatinib doit être considéré comme expérimental. Il ne doit ainsi être administré que dans les études cliniques prospectives. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 139 6.7. Discussion Depuis 2000, le traitement par l’imatinib des GIST localisées et avancées est devenu le modèle de thérapeutique ciblée sur des tumeurs solides modifiant les stratégies de prise en charge des GIST. La réunion consensuelle de l’ESMO a permis d’identifier des recommandations concernant la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales avec les spécialistes internationaux. Ce chapitre constitue une synthèse de l’analyse de la prise en charge des GIST du point de vue d’experts spécifiquement français. Globalement, en accord avec les recommandations ESMO, ces recommandations s’en distinguent par quelques aspects et ont été enrichies par les spécialistes gastroentérologues. Il est proposé des recommandations simples de pratiques pour le diagnostic histologique, la biologie moléculaire, le diagnostic, la prise en charge thérapeutique et le suivi des GIST, qui seront destinées à être régulièrement mises à jour. Ces recommandations devront être révisées en fonction des résultats des essais cliniques en cours (étude en adjuvant notamment) et de la mise à disposition d’autres inhibiteurs de tyrosines kinases. Figure 1. Légende figure 1. Homme de 41 ans porteur d’une GIST primitive de l’intestin grêle et de métastases hépatiques. (a) Un cliché de la phase veineuse portale de la TDM effectuée avant le traitement a mis en évidence dans le foie plusieurs petites métastases hyperdenses (flèches). (b) Sur la TDM obtenue 8 semaines après le traitement, les lésions sont devenues homogènes et hypodenses mais ont augmenté considérablement de taille (flèche). (c) Sur la TDM obtenue 16 semaines après le traitement, la lésion siégeant dans le segment médian du lobe gauche a diminué significativement. Il convient de remarquer que la lésion du lobe droit (flèche) a continué d’augmenter mais est restée hypodense. Cette lésion est devenue plus petite sur les TDM de suivi (non présentées). Cette aspect radiologique traduit un authentique contrôle tumoral par imatinib. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 140 Figure 2. Légende figure 2. Homme de 41 ans porteur d’une GIST primitive de l’intestin grêle ayant métastasé au foie. (a, b) Sur la TDM effectuée avant traitement, la métastase hyperdense (flèche) n’a pu être détectée que sur un cliché sans produit de contraste (a) mais pas sur le cliché avec produit de contraste (b). (c) Sur un cliché d’une TDM effectuée 8 semaines après le traitement, la lésion (flèche) est devenue clairement visible, miment une nouvelle lésion. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 141 Figure 3. Légende figure 3. Homme de 72 ans porteur d’une GIST primitive du duodénum avec récidive hépatique. (a) Un cliché de TDM obtenu après injection de produit de contraste, 12 mois après le traitement, a mis en évidence plusieurs métastases traitées hypodenses dans les deux lobes du foie. (b) Sur la TDM de suivi obtenue 22 mois après le traitement, de nouveaux nodules intratumoraux (flèches) sont apparus. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 142 7. Surveillance des sarcomes des tissus mous 7.1. Introduction L’objectif de la surveillance est de détecter les récidives. La détection précoce n’a de sens que s’il existe un traitement susceptible d’améliorer le pronostic des patients. C’est le cas pour les sarcomes des tissus mous, pour lesquels elle peut influencer les possibilités de traitement. Au plan local, la mise en rémission complète est possible avec une survie globale à 5 ans de 67 à 77 % en cas de résection R0 de la récidive. Au plan métastatique, une résection complète des métastases pulmonaires permet une médiane de survie de 33 mois. Elle est de 15 mois en l’absence de résection et de 16 mois si la résection est incomplète [BEITLER2000]. Les autres localisations métastatiques permettent une médiane de survie de l’ordre de 6 mois quelle que soit la thérapeutique. Très peu d’études ont analysé les bénéfices, les modalités et le rythme souhaitable du suivi chez les patients traités : dans le cadre d’une enquête de pratiques, un questionnaire a été adressé aux 1 592 chirurgiens oncologues membres de la société nord-américaine de chirurgie oncologique : 716 réponses ont été reçues et les 343 questionnaires des praticiens prenant en charge cette pathologie ont été analysés [BEITLER2000] ; une revue de la littérature a compilé les données sur la surveillance des métastases à partir d’une série de 402 patients consécutifs ayant présenté une rechute [PATEL2003] ; une analyse rétrospective sur 174 patients traités entre 1982 et 1992 a observé 29 rechutes locales et 57 rechutes métastatiques (dont 95 % de haut grade) [WHOOLEY2000]. 7.2. Sarcomes de haut risque Pour les sarcomes de haut risque, il existe un accord d’experts (niveau de preuve C) pour la surveillance. Localement et selon les localisations initiales en plus de l’examen clinique, une IRM peut être réalisée dans le cas d’un sarcome des membres et une TDM peut être réalisée dans le cas d’une tumeur localisée à la paroi. Dans la série de Whooley et al. 28 des 29 récidives ont été détectées par l’examen clinique, l’IRM ne faisant que confirmer le diagnostic [WHOOLEY2000]. Une seule lésion était visible uniquement en IRM. D’autres évaluations publiées en 2003 et 2004 n’apportent pas d’argument en faveur d’examens radiologiques systématiques pour les sarcomes des membres [PATEL2003] [KANE2004], contrairement aux recommandations du NCCN, en faveur d’une IRM ou d’un scanner tous les ans. En cas de doute diagnostique, une biopsie sous contrôle échographique ou TDM peut être proposée. Pour la détection des métastases au niveau thoracique, une radiographie du thorax est préconisée. La recherche systématique par TDM reste discutable, la majorité des rechutes pulmonaires (34/36 dans la série de Whooley et al.) étant détectées par les clichés simples [WHOOLEY2000]. La recherche de métastases autres que thoraciques ne doit se faire que sur point d’appel clinique. 7.3. Sarcomes de bas risque Pour les sarcomes de bas risque, les attitudes restent partagées entre pratique minimaliste (radiographie de thorax et examen clinique seul) et maximaliste (suivi calqué sur les hauts risques : TDM thoracique et imagerie locale). Il n’y a pas d’étude comparant le risque/bénéfice de ces pratiques. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 143 7.4. Rythme de la surveillance Concernant le rythme de la surveillance, il n’existe pas de standard. La surveillance peut se moduler sur le risque de rechute qui varie avec le temps, les rechutes locales se constituant essentiellement durant les 2 premières années, les rechutes métastatiques durant les 3 premières années. Une surveillance tous les 3-4 mois pour les sarcomes de haut risque les 3 premières années, tous les 4-6 mois pour les faibles risques, puis tous les 6 mois jusqu’à la cinquième année, enfin tous les ans ensuite jusque la dixième année, est l’attitude habituelle actuelle (accord d’experts) ; ce rythme correspond aussi à celui recommandé par le NCCN [DEMETRI2004A]. Pour les sarcomes rétropéritonéaux, une surveillance scanographique est préconisée, la détection clinique étant difficile. Il a été proposé un scanner systématique de référence après le traitement primaire définitif puis un scanner tous les 3-4 mois durant 3 ans, tous les 6 mois les 2 années suivantes, tous les ans ensuite [KANE2004]. 7.5. Recommandations Standards, Options et Recommandations Surveillance des sarcomes des tissus mous Standards La base de la surveillance est l’examen clinique. Pour la dissémination, essentiellement pulmonaire, seule la radiographie pulmonaire se justifie. Une surveillance scanographique systématique est recommandée pour les sarcomes profonds, rétropéritonéaux, de même qu’une surveillance IRM pour les localisations tête et cou. Pour les sarcomes des membres et de la paroi du tronc, la réalisation systématique et régulière d’examens scanographiques ou IRM pour détecter une éventuelle récidive locale n’est pas recommandée. La réalisation de ces examens doit être modulée en fonction de la difficulté de la surveillance clinique. Options Le scanner thoracique n’est indiqué qu’en cas d’image suspecte sur le cliché simple (radiographie) ou dans le bilan d’une éventuelle récidive locale. Le rythme de surveillance peut être modulé selon la localisation tumorale et les facteurs de risque : pour les sarcomes des membres, de la paroi du tronc et de la région tête et cou, une évaluation peut être proposée tous les 3-4 mois pendant les 3 premières années, tous les 6 mois les troisième et quatrième années, tous les ans ensuite. pour les sarcomes rétropéritonéaux, un examen clinique et un scanner doivent être effectués tous les 3 à 6 mois les 3 premières années, tous les 6 mois les quatrième et cinquièmes années tous les ans ensuite. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 144 Annexes Annexe 1. Compte-rendu anathomopathologique Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 145 Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 146 Annexe 2. Place de la TEP-FDG dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous Chapitre extrait du document RPC-SOR pour l’utilisation de la TEP-FDG en cancérologie validé en novembre 2003 et accessible gratuitement que le site internet des SOR (www.fnclcc.fr). Introduction Les sarcomes des tissus mous de l’adulte constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes rares représentant 1 % de la totalité des cancers. Au moment de la découverte de la tumeur primitive, 10 à 23 % des patients ont des métastases, essentiellement pulmonaires, et à moindre degré, osseuses, hépatiques ou cérébrales. Le bilan diagnostique, localisant la tumeur primitive et son extension locorégionale, repose sur l’examen clinique et l’imagerie. Le diagnostic positif repose sur l’examen anatomopathologique, l’immunohistochimie cytogénétique et la biologie moléculaire. Le bilan d’extension à distance permet de définir la stratégie thérapeutique associant, pour les tumeurs des parties molles, une chirurgie la moins mutilante possible associée à une radiothérapie locale et une chimiothérapie plus intensive dans le cas des sarcomes métastatiques [BUI1995] [BUI1998] [PINKERTON1998]. Les informations attendues à l’aide de l’imagerie sont : la topographie exacte de la tumeur en tridimensionnel, les rapports osseux au voisinage des tuméfactions (IRM) avec les calcifications intratumorales (radiographie) ; les signes en faveur de la nature maligne de la lésion, son grade tumoral ou profil métabolique (scintigraphie) ; les rapports avec les vaisseaux adjacents et la perfusion intratumorale (échographie Doppler et scintigraphie osseuse en clichés précoces), le caractère solide d’une tuméfaction palpable des parties molles et l’extension ganglionnaire (échographie) ; la prédiction de la réponse thérapeutique (IRM dynamique avec produits de contraste) ; l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie (IRM, TDM), la recherche de cellules viables tumorales en post-chimiothérapie ; la surveillance post-thérapeutique à la recherche d’une récidive locorégionale et l’émergence de l’extension métastatique sans consensus établi quant au rythme et à la modalité d’imagerie mise en œuvre [PANICEK1997] [VANDERWOUDE1998]. Ces méthodes d’imagerie sont appliquées de façon modulée en fonction de la topographie des lésions. L’examen clinique et l’imagerie permettent d’évaluer le stade TNM et les examens anatomopathologiques, la classification histogénétique et le grade [COINDRE1986]. Les facteurs pronostiques dépendent du type histologique de la tumeur, de son site primitif et de son extension, de sa biologie et de son métabolisme. Ils permettent de classer les tumeurs des parties molles dans 5 groupes SIOP (A à E). Les objectifs sont d’analyser les résultats des études cliniques évaluant les performances de l’examen au [18F]-FDG chez les patients adultes atteints de sarcomes des tissus mous à différents stades de la maladie : diagnostic de malignité avant la biopsie, orientation de la biopsie et de l’acte chirurgical et évaluation du grade tumoral ; bilan préthérapeutique d’extension initiale avec recherche de l’existence d’éventuelles métastases à distance ; évaluation de la réponse à la chimiothérapie en vue d’un traitement chirurgical conservateur ou après une perfusion de membre isolé avec hyperthermie, TNFα et melphalan ; détection des récidives locales et des lésions métastatiques à distance dans le suivi. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 147 Résultats de la recherche bibliographique Document initial 2002 La recherche bibliographique a été conduite dans les bases de données Medline et Cancerlit de 1991 à novembre 2001, selon l’équation de recherche présentée en annexe (Annexe 2. Stratégie de recherche bibliographique). La méthode relative à la recherche bibliographique et les critères de sélection des publications sont présentés dans les chapitres 5.1. Stratégies de recherche bibliographique et 5.3. Critères de sélection au début du rapport. Cette recherche a retrouvé 31 références dont 19 concernaient des sarcomes des tissus mous avec ou sans sarcomes osseux. Trois références concernaient spécifiquement les sarcomes osseux et 9 étaient hors sujet (autres types tumoraux, études animales ou expérimentales). Dix-sept références ont été retenues pour cette analyse sur les 22 obtenues. Les 4 références non sélectionnées étaient des revues de la littérature ou des doublons de publications (séries croissantes). Deux résumés de travaux présentés dans des congrès récents ont également été identifiés mais n’ont pas été pris en compte pour cette analyse ainsi qu’une revue de la littérature [MIRALDI1997] et deux références concernant la technique d’analyse quantitative [EARY1998] [EARY1998A]. Dix références concernent le diagnostic de malignité, l’orientation de la biopsie et l’évaluation du grade tumoral dont l’une aborde également dans le même article l’évaluation du traitement sur membre isolé [KOLE1999]. Aucune référence n’aborde le bilan d’extension préthérapeutique. Cinq références concernent l’évaluation du traitement et 5 références concernent la détection des récidives locales et la détection des métastases. Mise à jour 2003 Neuf nouvelle références ont été sélectionnées dans le cadre de la mise à jour 2003 : une étude rétrospective a évalué le rôle de la TEP-FDG pour le diagnostic de malignité et dans le diagnostic de récidives des liposarcomes [SCHWARZBACH2001] ; une méta-analyse et 4 études prospectives ont concerné les performances de la TEP pour le diagnostic et le bilan d’extension des sarcomes des tissus mous [IOANNIDIS2003] [CARDONA2003] [FERNER2000] [FELDMAN2003] [RAJENDRAN2003] ; une étude prospective a évalué les performances de la TEP-FDG dans le diagnostic de récidive [JOHNSON2003] une série prospective a évalué l’intérêt de la fusion d’images TEP et IRM [SOMER2003] une étude rétrospective a concerné la valeur prédictive de la fixation du FDG [EARY2002]. Aspects méthodologiques Document initial 2002 Le délai entre injection et imagerie n’est pas optimisé car la plupart des études effectuent leurs images au bout d’une heure. Une seule étude dynamique réalisée sur 29 patients a montré que la séparation caractère malin/bénin s’effectuait mieux en réalisant l’imagerie 4 heures après l’injection plutôt qu’une heure après [LODGE1999]. Les techniques de quantification peuvent être relatives (rapport simple tumeur sur bruit de fond (TBR)) ou absolues (utilisant soit le paramètre statique de captation standardisée au poids du patient (SUV : standardized uptake value), soit le paramètre de consommation du glucose (MRFDG : metabolic rate of FDG) qui demande un enregistrement dynamique séquentiel des tomographies et une mesure de la concentration artérielle du glucose) [SCHULTE1999]. Des prélèvements veineux successifs peuvent suffire pour calculer par la méthode de PATLAK un index de consommation du glucose simplifié avec une bonne corrélation avec le SUV pour les tumeurs de haut grade mais plus faible pour les tumeurs moins actives [EARY1998]. Certains auteurs ont préféré utiliser d’autres traceurs métaboliques que le glucose, comme la [11C]-Ltyrosine qui permet de mesurer le taux de synthèse protéique [KOLE1999] [PLAAT1999] [VANGINKEL1996] ou le [11C]-acide aminoisobutyrique et l’eau H215O [SCHWARZBACH1999]. Les techniques histologiques de référence ont évolué entre 1984 et 1986 [COSTA1984] [TROJANI1984] [COINDRE1986] puis se sont stabilisées avec la définition de trois grades I, II et III, tenant compte de trois paramètres : différenciation tumorale, nombre de mitoses et importance de la nécrose. Le comportement Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 148 biologique de la tumeur est déterminé par la partie tumorale de plus haut grade. Une détermination histologique précise avec le grade détermine les limites de résection et la nécessité éventuelle d’un traitement néoadjuvant. Mise à jour 2003 Dans une série prospective sur 10 patients, la fusion des images TEP-IRM à l’aide de marqueurs externe a permis une délimitation plus exacte de la tumeur, une meilleure différenciation des tissus tumoraux et inflammatoires ainsi qu’une meilleure définition des champs de la résection curatrice et un meilleur guidage de la biopsie sur les zones les plus malignes avec pour objectif une meilleure évaluation du grade tumoral [SOMER2003]. Diagnostic de malignité, évaluation du grade tumoral et hétérogénéité de la tumeur Document initial 2002 L’utilisation de traceurs se concentrant au niveau mitochondrial de façon passive (99mTc-MIBI) et de façon mixte passive/active (201Tl) permet d’étudier la viabilité cellulaire locorégionale [CALUSER1994] [KOSTAKOGLU1995] [MENENDEZ1993] [SPRINGFIELD1993]. Dès 1988, Kern et al. ont publié les premiers résultats de relation entre l’image métabolique de sarcomes réalisée par la TEP-FDG et le grade histologique établi par Costa, sur une série de 5 patients [KERN1988]. La rétention tumorale du [18F]-FDG dépend de la nature histologique tumorale et de l’agressivité tumorale. Ainsi, les tumeurs bénignes à cellules géantes sont aussi actives que les tumeurs malignes. Adler et Griffeth ont rapporté une bonne corrélation entre la fixation du [18F]-FDG et le grade histologique des sarcomes [ADLER1990] [GRIFFETH1992]. Le diagnostic précoce du potentiel évolutif des sarcomes des parties molles a été rapporté par une autre équipe avec une valeur prédictive de 83 % sur 18 patients [GAUTHIER1999]. Le diagnostic de malignité et l’évaluation du grade ont été abordés dans 8 études cliniques. Sur une faible cohorte de 18 patients adultes, Nieweg et al. ont été les premiers à montrer la grande sensibilité du FDG pour mettre en évidence les sarcomes de haut grade, mais une incapacité à séparer sarcomes de bas grade et tumeurs bénignes [NIEWEG1996]. Ils ont également démontré que le paramètre de consommation du glucose était supérieur au SUV pour discriminer le grade tumoral. Comme tous les autres auteurs, Nieweg et al. ont noté la grande hétérogénéité de captation tumorale du FDG dans les sarcomes de grade élevé et l’intérêt d’une biopsie guidée par l’imagerie TEP étant donné que la biopsie à l’aveugle génère 18 % d’erreur [MANKIN1996]. Les travaux de Eary et al. sur 70 tumeurs, dont 45 sarcomes des tissus mous, ont confirmé la supériorité de l’index de la consommation du glucose sur les index de captation [EARY1998]. Ces travaux ont établi l’absence de corrélation entre l’activité tumorale en [18F]-FDG et les paramètres de prolifération, la phase S et le degré de ploïdie. Les travaux de Lucas et al. ont montré que la détermination quantitative par SUV était supérieure à l’analyse qualitative avec une sensibilité égale à 90 % et une spécificité de 65 % sur une série de 40 patients [LUCAS1999]. Cet auteur a noté que les tumeurs malignes étaient en majorité hétérogènes et que les tumeurs bénignes étaient inactives ou uniformes. Cette spécificité relativement faible avec un recouvrement entre tumeurs bénignes et tumeurs de faible grade a été retrouvée par Lodge et al. sur une série de 29 patients avec 76 % de spécificité [LODGE1999]. Dans cette étude, les auteurs ont comparé SUV et taux de métabolisme du glucose et ont démontré que la phosphorylation était moins active dans les lésions bénignes occasionnant un certain reflux du FDG vers le sang. Pour mieux assurer le diagnostic de malignité, Lodge et al. conseillent d’attendre plus longtemps pour effectuer l’imagerie [LODGE1999]. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 149 Le travail de Schulte et al. sur une série de 102 patients a montré qu’avec un seul comptage tumeur/tissu sain (TBR) et un seuil placé à 3, les tumeurs de haut grade étaient discriminées avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 67 %. Les tumeurs bénignes agressives et les sarcomes de haut grade intermédiaire se sont trouvés non discriminés avec un TBR inférieur à 3 et supérieur à 1,5. Au-dessous de ce seuil, les tumeurs étaient bénignes [SCHULTE1999]. La série de Dimitrakopoulou et al. incluant 56 patients a montré également une faible efficacité diagnostique (68 %) avec une sensibilité de 76 % et une spécificité de 43 %. Dans cette série il a été montré une bonne discrimination des tumeurs de grade I et de grade III avec une valeur prédictive positive supérieure à 80 % [DIMITRAKOPOULOU2001]. Les données des études de Dimitrakopoulou (56 patients) et de Schulte (102 patients) ont montré que l’imagerie au FDG permettait de délimiter le volume tumoral actif et les zones les plus intenses associées au grade le plus élevé guidant ainsi la biopsie [DIMITRAKOPOULOU2001] [SCHULTE1999]. La série publiée par Folpe et al. incluant 49 sarcomes des tissus mous a observé les recouvrements des activités tumorales selon les grades [FOLPE2000]. Il a été démontré que le SUV est associé à plusieurs paramètres indépendants dont le grade, la cellularité, l’activité métabolique, la prolifération et la surexpression du gène p53. En revanche, aucune association n’a été retrouvée avec la ploïdie, la fraction en phase S, le p21WAF1 et le mdm2. Deux études effectuées avec la [11C]-tyrosine sur 21 patients [PLAAT1999] et 55 patients [KOLE1999] ont montré que le taux de synthèse protéique (PSR) était mieux corrélé à l’index de prolifération et au degré de nécrose que l’activité FDG, et que le PSR pouvait donc constituer un élément pronostique mais ne permettait pas d’évaluer le grade. Mise à jour 2003 Dans une nouvelle série prospective de 37 patients présentant une suspicion de liposarcome, 42 lésions (22 lésions primitives et 20 suspicion de récidive) ont été étudiées par la TEP-FDG [SCHWARZBACH2001]. Chez les patients qui présentaient une lésion primitive (n = 22), l’examen TEP-FDG a permis de diagnostiquer tous les liposarcomes de grade intermédiaire et de haut grade alors que seules 2 lésions sur 6 de bas grade ont été détectées. Le SUV (standardized uptake value) moyen observé entre les différents types histologiques a été significativement différent (lésions pléomorphiques, liposarcomes mixes et myxoïdes, etc.) (p = 0,0018). La taille et la le site de la tumeur ne sont pas apparus comme des facteurs influençant la qualité de images TEP. Au total, la TEP a permis de distinguer les tumeurs bénignes des autres lésions mais n’a pas permis de faire le diagnostic différentiel entre sarcomes, lymphomes et lésions inflammatoires [SCHWARZBACH2001]. Le diagnostic de malignité des neurofibromes a été évalué sur 25 patients avec une mesure quantitative (SUV) de la fixation du FDG. La spécificité n’a été que de 83 % avec un SUV à 1,8 [CARDONA2003]. L’évaluation de la transformation maligne de lésions de neurofibromatose de type I (NF1) a été conduite chez 18 patients avec preuve histologique. La valeur de SUV de fixation du FDG n’a pas permis de différencier lésions malignes et lésions bénignes dans les conditions classiques d’exploration, à savoir 60 minutes après l’injection [FERNER2000]. L’étude de Feldman et al. réalisée sur 49 patients incluant pour moitié des sarcomes osseux hétérogènes et des sarcomes des tissus mous hétérogènes a établi le diagnostic de malignité par mesure quantitative de la fixation du FDG [FELDMAN2003]. Les résultats ont démontré une spécificité de 100 % et une sensibilité de 92 % avec un seuil fixé à 2. Bien que cette étude présente une grande hétérogénéité, la mesure du SUV semble cependant permettre de différencier lésions malignes et bénignes. En revanche, la mesure quantitative du fixation du FDG n’a pas permis de différencier les tumeurs les plus agressives parmi les tumeurs malignes [FELDMAN2003]. Une méta-analyse publiée en 2003 a porté sur 15 études publiées jusqu’en février 2002, qui ont évalué les performance de la TEP-FDG dans le bilan diagnostique et diagnostic de récidive des sarcomes des tissus mous différenciés [IOANNIDIS2003]. Les études devaient inclure au moins trois patients présentant une lésion sarcomateuse, dont au moins un devait présenter une tumeur différenciée. L’analyse ROC sur 231 patients évaluables porteurs d’une lésion primitive a révélé une sensibilité et une spécificité respective de 95 % (IC95 % : 89-98) et 59 % (IC95 % : 38-78) dans le diagnostic de malignité pour l’analyse qualitative des images TEP. Peu de données étaient disponibles concernant la comparaison des performances de la TEP avec celles des techniques d’imagerie conventionnelles (IRM, scanner ou échographie). De ce fait, aucune analyse qualitative n’a été réalisée sur ce critère [IOANNIDIS2003]. L’hétérogénéité des sarcomes des tissus mous a été confirmée dans une étude sur 19 patients avant et après chimiothérapie grâce à l’utilisation du [18F]-FDG, du [18F]-MISO (traceur de l’hypoxie) et à la mesure de Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 150 l’expression du VEGF (facteur de croissance vasculaire) [RAJENDRAN2003]. Une hypoxie importante a été retrouvée dans 76 % des tumeurs ainsi qu’une hétérogénéité très marquée de l’expression du VEGF. Les cartographies de l’hypoxie régionale et du métabolisme du glucose n’ont pas toujours été corrélées. Cette identification fonctionnelle devrait permettre à l’avenir une meilleure approche thérapeutique. Évaluation de la réponse au traitement Document initial 2002 Le premier cas historique de suivi thérapeutique par TEP-FDG d’un sarcome des tissus mous traité par TNFα et melphalan selon la technique du membre isolé a été rapporté en 1994 par Nieweg et al. [NIEWEG1994] qui soulignaient la disparition de la fixation du traceur en relation avec la nécrose tumorale complète. Une étude publiée par Jones et al. [JONES1996] sur 9 patients hétérogènes dont 4 sarcomes des tissus mous traités en thérapie néoadjuvante a confirmé qualitativement l’information. Le pourcentage de tumeur nécrosée est important à connaître car il engage le pronostic et permet de prédire la réponse thérapeutique de façon précoce évitant une certaine morbidité sans bénéfice chez les non répondeurs [SOSTMAN1994]. Un certain nombre d’acides aminés marqués comme la L-methyl-[11C]-methionine, la L1-[11C]-leucine et la L-[11C]-tyrosine ont été utilisés pour déterminer l’augmentation de la synthèse protéique tumorale [ISHIWATA1988]. Deux études ont été menées avec la L-[11C]-tyrosine pour suivre l’activité tumorale des sarcomes des tissus mous chez 55 patients [KOLE1999] et chez 17 patients [VANGINKEL1996], dont 10 sarcomes des tissus mous en réponse à la polythérapie associant hyperthermie, rTNFα et melphalan sur membre isolé. La fixation de la [11C]-tyrosine a été trouvée associée à la nécrose post-thérapeutique et mieux corrélée que le [18F]-FDG. La fixation de la [11C]-tyrosine n’a pas été influencée par les réactions inflammatoires après thérapie. Des essais sont en cours pour l’évaluation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase (STI-571). Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée n’a été retenue dans le cadre de la mise à jour 2003. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 151 Annexe 3. Résultats du processus de relecture Résultats Parmi les 178 relecteurs sollicités, 67 ont répondu (38 %). En réponse à la grille de lecture, 97 % des contributeurs ont déclaré que toutes les recommandations ou une grande partie étaient applicables à leur pratique clinique, 97 % ont approuvé toutes les recommandations ou une grande partie des recommandations et 97 % étaient d’accord pour utiliser ces recommandations dans leur pratique clinique (en totalité ou en grande partie) (Tableau 58). Les principales remarques des contributeurs et les réponses apportées par le groupe de travail sont présentées dans le Tableau 59 et la Figure 4. Données descriptives sur l’échantillon Les spécialités des praticiens sollicités dans le cadre de la relecture étaient nombreuses. Les contributeurs ayant répondu ont été pour plus de la moitié des oncologues médicaux et des radiothérapeutes (52,2 %) ainsi que des pathologistes (23,9 %) (Figure 5). Près de 60 % des contributeurs provenaient des centres de lutte contre le cancer, environ 36 % du secteur public, et 4 % du secteur privé (Figure 6). Tableau 58. Résultats du processus de relecture en termes d’applicabilité, d’approbation et d’utilisation des recommandations Tous En grande partie Certains Aucun Applicabilité des recommandations 47/62 (76 %) 13/62 (21 %) 2/62 (0,03 %) 0 Approbation des recommandations 54/63 (86 %) 7/63 (11 %) 2/83 (0,03 %) 0 Utilisation des recommandations dans la pratique clinique 54/62 (87 %) 6/62 (10 %) 2/62 (0,03 %) 0 Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 152 Tableau 59. Principaux commentaires issus de la relecture Synthèse des principaux commentaires Justification de la prise en compte ou non des commentaires Lisibilité et clarté du document Il y a des erreurs et des imprécisions dans certaines formulations, des termes inappropriés sont employés à plusieurs reprises. La lecture du document dans son ensemble peut paraître difficile (document long, structure parfois complexe). Les recommandations ne sont pas toujours clairement identifiées. Les paragraphes concernés ont été modifiés. Les arbres de décision ont été revus : la notion de concertation pluridisciplinaire a été inroduite plus en amont du processus théarpeutique. La structure du document a été revue et homogénéisée lorsque cela était nécessaire. Une version courte a été élaborée et sera prochainement publiée sous la forme d’un fascicule et téléchargeable sur le site internet des SOR. La notion de prévalence et des données cliniques ont été ajoutées au chapitre introductif. Les recommandations ont été rédigées de manière plus explicite et encadrées pour les rendre plus visibles. Chapitre 2. Diagnostic des sarcomes des tissus mous L’ordre de présentation des examens d’imagerie devrait être revu en fonction de leur importance. Des précisions devraient être apportées sur les techniques de réalisation des différents examens. La terminologie utilisée dans certains chapitres est confuse (voire inappropriée) et doit être clarifiée. Il manque la référence bibliographique de RayCoquard sur les biopsies percutanées. L’ordre des examens d’imagerie a été revu en fonction de la quantité et de la qualité de la littérature disponible : 1) IRM, 2) échographie, 3) TEP. Des précisions ont été apportées sur les techniques de réalisation des examens lorsque cela était possible. Pour la TEP, un renvoi est fait aux recommandations SOR existantes. Pour l’IRM, il n’existe pas de document équivalent référent sur le plan national : il est donc nécessaire de se référer aux protocoles locorégionaux. Les termes tru-cut et grading ont respectivement été remplacés par microbiopsie percutanée et détermination du grade. La référence Ray-Coquard et al. publiée dans Eur J Cancer en 2003 (p 2021) a été ajoutée. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 153 Tableau 59 (suite). Principaux commentaires issus de la relecture Synthèse des principaux commentaires Justification de la prise en compte ou non des commentaires Chapitre 3. Traitement des sarcomes des tissus mous Chapitre chirurgie La définition proposée pour « pseudocapsule » est obsolète et imprecise. Les types d’exérèses chirurgicales sont présentés de manière illogique. Le chapitre sur les moyens de prévention des complications est incomplet. La définition de la pseudocapsule a été modifiée et actualisée. L’ordre de présentation des différents types d’exérèses chirurgicales a été revu afin de présenter les gestes les plus courants avant les autres. Des précisions ont été apportées, notamment concernant l’importance de la dosimétrie prévisionnelle informatisée. Chapitres radiothérapie/curiethérapie Ce chapitre est difficilement compréhensible ; de Le chapitre a été revu entièrement : de nombreuses précisions ont été nombreuses répétitions alourdissent la lecture et apportées, les notions de curiethérapie ou radiothérapie exclusive ont certains paragraphes mériteraient d’être approfondis. été revues et corrigées lorsqu’elles étaient employées à mauvais escient. La présentation des données de la littérature a été améliorée, notamment concernant la présentation des tableaux de résultats (tableaux 17 et 18). Les termes timing et boost ont été respectivemen tremplacés par séquence et surimpression. Le chapitre sur les recommandations techniques a été complété. La rédaction des recommandations a été revue sur la base de l’analyse de la littérature disponible. Chapitre chimiothérapie Analyse des données parfois confuse. Les recommandations ne sont pas toujours mises en exergue. L’introduction a été simplifiée. Les recommandations formulées ont été nuancées, notamment concernant la chimiothérapie adjuvante. Les stades métastatiques ne sont pas abordés dans ce chapitre. La chimiothérapie des stades métastatiques devrait être présentée. Chapitre 4. Sarcomes rétropéritonéaux Le plan de ce chapitre n’est pas pertinent et ne suit pas la même logique que les autres chapitres du document. Des imprécisions ont été retrouvées dans la formulation des conclusions et des recommandations Le plan du chapitre a été revu : la présentation des facteurs pronostiques a été déplacée avant les moyens thérapeutiques. Des précisions ont été ajoutées au chapitre sur les recommandations techniques. La formulation des conclusions a été revue. Chapitre 5. Sarcomes utérins Le chapitre sur les facteurs pronostiques ne précise pas toujours la valeur pronostique (bonne ou mauvaise) des facteurs étudiés. La notion de photon à haute énergie est ambiguë. Par ailleurs, la difficulté d’établir la place de la radiothérapie dans cette localisation devrait inciter encore davantage à recommander une technique rigoureuse. La question des champs d’irradiation n’a pas sa place dans un document de 2005-2006. Les recommandations ne sont pas claires et semblent parfois incohérentes avec l’analyse des données qui est présentée. Le caractéère « bon ou mauvais » pronostic a été précisé le cas échéant. Le paragraphe sur les techniques d’irradiation a été complété, notamment avec la notion de dosimétrie prévisionnelle informatisée, indispensable pour une bonne définition des volumes à traiter ou à irradier. La notion de champs d’irradiation a été remplacée par la notion de volume d’irradiation. Le paragraphe concerné a été entièrement revu et modifié. La formulation des recommandations a été revue. Chapitre 5. Surveillance Il y a des discordances dans le paragraphe consacré aux sarcomes de bas rique. Les recommandations ont été revues et rédigées de manière plus explicite. Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 154 Figure 4. Réponses des relecteurs aux items du questionnaire de la relecture Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 155 Figure 5. Répartition par spécialité des relecteurs ayant répondu Figure 6. Répartition par mode d’exercice des relecteurs ayant répondu Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous © FNCLCC – tous droits réservés 156 Références bibliographiques References [ANON1997] Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Lancet 1997;350(9092):1647-54. [ANON1998A] Practice guidelines: uterine corpus sarcomas. Society of Gynecologic Oncologists Clinical Practice Guidelines. Oncology (Huntingt) 1998;12(2):284-6. 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