Rapport bénéfice-risque : plus facile à définir qu à estimer !

L
e rapport bénéfice-risque est littéralement l’évalua-
tion du rapport entre l’amélioration de santé que peut
apporter un médicament et les risques d’effets indé-
sirables liés à son mécanisme d’action, ou plus rarement, d’effets
toxiques directs ou indirects indépendants de son activité (hépa-
totoxicité, allergie à l’un des constituants, etc.). La sécurité d’uti-
lisation effective du médicament ne dépend pas uniquement d’un
équilibre bénéfice-risque correctement évalué, mais résulte aussi
de la manière dont il est prescrit et utilisé. En effet, ce rapport
initialement établi par l’industrie pharmaceutique lors des dif-
férentes phases du développement du médicament a été évalué
comme favorable par les autorités de santé lors de l’octroi de
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le contexte
précis du respect des indications, des précautions d’emploi, des
contre-indications et des interactions médicamenteuses.
●
●L’évaluation du rapport bénéfice-risque global d’un traitement
médicamenteux doit prendre en compte le rapport bénéfice-
risque de chacun des médicaments prescrits, parfois pour des
pathologies différentes, les éventuelles interactions positives ou
négatives entre ces médicaments, sans oublier les facteurs liés
au patient lui-même : âge, sévérité de sa ou ses pathologie(s),
observance et, dans un avenir pas si lointain, marqueurs géné-
tiques de réponse ou de risques médicamenteux.
●
●L’évaluation du rapport bénéfice-risque ne se limite pas aux
traitements médicamenteux. Elle doit s’appliquer à tout acte thé-
rapeutique, aussi bien pour des dispositifs médicaux (pose de
stents, etc.) que pour des gestes invasifs diagnostiques ou thé-
rapeutiques (endoscopie, etc.). Le rapport bénéfice-risque de
toute prise en charge thérapeutique dépend en bonne partie de
la gravité et du pronostic de la maladie à traiter. Il doit être
d’autant plus élevé que la maladie est bénigne.
La notion de risque lié à une prise en charge thérapeutique
implique une information du patient en l’état des connaissances
afin qu’il puisse accepter le risque en regard de l’amélioration
de santé qu’il peut escompter. On voit bien que le rapport béné-
fice-risque n’est pas apprécié dans le même contexte, ni sur les
mêmes bases, par l’industrie pharmaceutique, les autorités de
santé, le médecin et le patient.
RAPPORT BÉNÉFICE-RISQUE
ET INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
●
●Le rapport bénéfice-risque est le crédo des responsables du
développement, aussi bien préclinique que clinique. Les diffé-
rentes étapes du développement ont été structurées pour s’assu-
rer, dans l’état actuel des connaissances, que les avantages pro-
curés par le médicament candidat à l’AMM l’emportent sur les
inconvénients liés à ses effets indésirables. L’évaluation du risque
d’effet indésirable est l’un des éléments clés des décisions de
sélection, mais aussi d’arrêt du développement d’une molécule.
La mission des chercheurs et des développeurs industriels n’est
pas tant de supprimer les risques que d’en prendre la mesure. En
effet, le risque ne pouvant être, par nature, totalement éliminé, la
quête du risque zéro est non seulement illusoire, mais susceptible
de freiner l’innovation.
●
●Les études cliniques multiples conduites en vue de l’obtention
de l’AMM doivent démontrer un rapport bénéfice-risque supé-
rieur à celui du placebo, au moins non inférieur à un médicament
de référence dans l’indication revendiquée et, au mieux, meilleur
que ce dernier. Elles doivent suivre les recommandations publiées
par les agences d’enregistrement des médicaments (Food and
Drug Administration [FDA], European Agency for the Evalua-
tion of Medicinal products [EMEA]), même si les critères indi-
qués par ces agences n’apparaissent pas toujours comme les plus
pertinents. L’expérience acquise lors de ces études reste limitée
à une population sélectionnée sur des critères d’inclusion et
d’exclusion rigoureux et caractérisée par la bonne observance du
traitement testé et, pour ce qui concerne les médicaments inha-
lés, par une technique d’inhalation appropriée. Cette population
homogène représente une part relativement faible des malades
ciblés par l’indication thérapeutique. Ainsi, seuls 5 % des patients
asthmatiques et 7 % des patients BPCO répondent aux critères
d’inclusion et d’exclusion des études cliniques réalisées par
l’industrie pharmaceutique (1). Ces critères de sélection néces-
saires à une évaluation rigoureuse et réglementaire du rapport
bénéfice-risque reflètent mal les conditions habituelles de pres-
cription et d’usage des médicaments et soulignent les limites
méthodologiques et les sources de distorsion de son évaluation
au moment de l’AMM. En outre, les études comparatives du rap-
port bénéfice-risque vis-à-vis de médicaments concurrents sont,
à ce stade, en nombre limité, souvent fondées sur des critères
intermédiaires d’efficacité et de tolérance dont les sensibilités
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Rapport bénéfice-risque : plus facile à définir qu’à estimer !
Benefit-risk ratio: more easy to define than to estimate !
● P. Devillier*
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La Lettre du Pneumologue - Volume IX - no2 - mars-avril 2006
* Hôpital Foch, UPRES EA220, Suresnes.

respectives peuvent influer sur le résultat et dont la pertinence
clinique est naturellement discutable. Enfin, l’amplitude de varia-
tion de ces critères peut être sensiblement modifiée par la sévé-
rité de la maladie. En effet, le rapport bénéfice-risque n’est pas
constant sur l’échelle de sévérité de la pathologie concernée. Il
apparaît clairement qu’au moment de l’AMM, il est évalué dans
le strict respect du bon usage du médicament, de façon certes
rigoureuse, mais sur un nombre relativement restreint de patients
sélectionnés.
●
●En termes de logique d’entreprise, la gestion du risque doit
conduire à protéger et à améliorer la valeur de l’entreprise de
manière rentable et durable. Le retrait du marché pour effet indé-
sirable rare, parfois lié à une susceptibilité individuelle ou à des
interactions médicamenteuses, montre que tous les risques ne
peuvent être connus ou correctement appréciés au moment de
l’octroi de l’AMM. Une telle décision prise par le fabricant ou
par les autorités de santé peut mettre en péril la pérennité de
l’entreprise, non seulement du fait de la diminution parfois impor-
tante du chiffre d’affaires mais aussi en raison du coût croissant
de la judiciarisation des affaires d’indemnisation des dommages
liés aux effets indésirables graves médicamenteux. On comprend
aisément que les laboratoires pharmaceutiques essayent de se pré-
munir au mieux contre de telles éventualités, dont certaines ont
été largement médiatisées, mais restent fort heureusement excep-
tionnelles : isoméride (HTAP), Tasmar®(hépatite fulminante),
Staltor®(rhabdomyolyse), Vioxx®(accidents cardiovasculaires),
Bextra®(syndrome de Stevens-Johnson) et, tout récemment,
Exanta®(hépatite fulminante). C’est la pharmacovigilance, à
laquelle participent les entreprises du médicament et les autori-
tés sanitaires, qui assure la gestion du risque après commerciali-
sation par le recueil et l’analyse des effets indésirables, en condi-
tions réelles d’utilisation.
RAPPORT BÉNÉFICE-RISQUE
VU PAR LES AUTORITÉS DE SANTÉ
●
●Les trois missions principales de l’Agence française de sécu-
rité sanitaire des produits de Santé (Afssaps) définies par son
directeur général (Monsieur Marimbert) consistent à évaluer si
le produit découvert par un laboratoire pharmaceutique a plus
d’avantages que d’inconvénients avant de le mettre sur le mar-
ché, à accompagner la mise sur le marché d’informations sus-
ceptibles d’aider les professionnels de santé dans le meilleur
usage possible du médicament et d’éclairer les consommateurs
(notice, boîte) et, bien sûr, à contrôler que la sécurité d’emploi
des produits, supposée pendant la phase d’évaluation, se vérifie
bien en pratique. Pour atteindre ces objectifs, les autorités de santé
françaises prennent l’avis consultatif d’un certain nombre
d’experts réunis en commissions : Commission d’AMM des
médicaments à usage humain, Commission nationale de phar-
macovigilance, Commission de la transparence et Commission
de contrôle de la publicité et du bon usage du médicament. Ces
commissions procèdent à des évaluations réglementaires qui pré-
cèdent, encadrent et suivent la mise sur le marché des médica-
ments. Après l’évaluation initiale favorable de son rapport béné-
fice-risque ayant conduit à sa commercialisation sous certaines
conditions, le médicament fait ainsi l’objet de constantes rééva-
luations du rapport bénéfice-risque.
●
●La rigueur et la technicité de l’évaluation du médicament, qui
confinent parfois à la rigidité, limitent la capacité à estimer un
rapport bénéfice-risque transposable à la pratique médicale et,
à tout le moins, la population cible de malades pour laquelle ce
rapport serait optimal lors de l’examen du dossier d’AMM. Ces
difficultés impactent non seulement la décision d’octroi d’une
AMM mais aussi le remboursement et le niveau de prise en
charge. Les effets d’un médicament doivent être évalués en per-
manence puisqu’ils ne sont pas cernés une fois pour toutes lors
de l’AMM. La découverte d’un risque supplémentaire ou la rééva-
luation d’un risque connu sur la base de l’expérience de l’utilisa-
tion dans la “vie réelle” ne traduisent pas, dans la majorité des cas,
une “faute” dans le dispositif d’évaluation du médicament. En
revanche, la connaissance et le respect des règles de bon usage du
médicament sont indispensables pour assurer au patient un niveau
de sécurité et d’efficacité le plus proche de celui ayant conduit à
sa commercialisation.
●
●Par ailleurs, la mise en place de plans de gestion des risques post-
AMM, une pharmacovigilance renforcée et enrichie par des études
pharmaco-épidémiologiques, le contrôle de la publicité, pour limi-
ter toute dérive d’utilisation du médicament vers un élargissement
des cibles thérapeutiques pouvant exacerber des risques ou mener
à des usages sans garantie solide, sont autant de moyens gérés
conjointement par l’industrie pharmaceutique et les autorités de
santé pour s’assurer, surtout pendant les premières années de com-
mercialisation, que le rapport bénéfice-risque reste favorable.
RAPPORT BÉNÉFICE-RISQUE VU PAR LES MÉDECINS
●
●Le mot “médecin” vient certes de “mederi” qui signifie “soi-
gner, donner des soins”, mais aussi de “med”, racine indo-euro-
péenne qui a le sens non seulement de “prendre avec autorité des
mesures appropriées”, mais également de “juger, méditer, réflé-
chir” (2). Cette réflexion consiste à peser les bénéfices mais aussi
les risques qu’une décision thérapeutique peut faire encourir au
patient. La première maxime d’un médecin doit rester : primum
non nocere.
●
●Il n’y a pas de pratique médicale sans prise de décision qui
confronte le médecin à des choix pour son patient. Certains auteurs
soulignent à juste titre que l’innocuité des nouveaux médicaments
ne peut être connue avec certitude qu’une fois ceux-ci mis sur le
marché depuis plusieurs années, et recommandent aux médecins
d’éviter de prescrire des médicaments nouveaux lorsque des médi-
caments plus anciens, dotés d’une efficacité similaire, sont passés
par les fourches caudines de la pharmacovigilance, et que d’éven-
tuels risques rares ont été débusqués par le volume de prescription
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La Lettre du Pneumologue - Volume IX - no2 - mars-avril 2006

(3). Cette attitude relève du bon sens pour les patients chez les-
quels l’efficacité obtenue avec ces médicaments anciens est satis-
faisante. Compte tenu de la faible fréquence des effets indésirables
graves non prévisibles, cette position doit être nuancée si un
meilleur rapport bénéfice-risque peut être escompté avec ces nou-
veaux médicaments, du fait notamment des spécificités du patient
(4). Il est important de souligner que cette estimation ne peut être
raisonnablement effectuée que dans le respect de l’indication, avec
pour corollaire, une démarche diagnostique appropriée.
●
●Les situations sont parfois complexes et rendent l’évalua-
tion du rapport bénéfice-risque aléatoire. Ainsi, la consomma-
tion moyenne journalière en France s’établit à 3,6 médicaments
par personne âgée de 65 ans et plus. Or, du fait des polyinsuf-
fisances liées à l’âge et de l’augmentation des possibilités
d’interaction médicamenteuse liée à la multiplicité des traite-
ments, les effets indésirables induits par les médicaments sont
deux à trois fois plus fréquents et plus sévères chez les plus de
65 ans. Tous ne sont pas évitables et peuvent survenir sans
erreur commise par le médecin, le pharmacien ou le malade,
mais une bonne part d’entre eux pourraient être prévenus (5).
Si la formation continue des médecins doit être assurée pour
qu’ils disposent d’une compétence actualisée sur les médica-
ments, il est bien évident que cette dernière ne sera jamais
exhaustive et qu’une part d’incertitude, donc de risque, per-
sistera, non seulement du fait de la multiplicité des combinai-
sons de médicaments qui peuvent être prescrits pour une même
pathologie ou des pathologies associées, mais aussi des sus-
ceptibilités individuelles tant du point de vue de l’efficacité
que de la tolérance, qui vont influer sur le rapport bénéfice-
risque (6-8). À cette complexité s’en ajoute une autre, qui
relève de l’organisation des soins. Le patient souffrant de
pathologies multiples est pris en charge par son médecin omni-
praticien et par les médecins spécialistes requis par son état de
santé. La multiplication des intervenants devenue nécessaire
par l’amélioration rapide des connaissances et des techniques
rend plus difficile encore l’évaluation globale du rapport béné-
fice-risque. La diffusion à l’ensemble des acteurs médicaux
d’un dossier médical actualisé comportant au moins les infor-
mations relatives aux risques d’interaction, aux précautions et
aux contre-indications liées aux différents traitements admi-
nistrés au patient, pourrait contribuer à préserver un rapport
bénéfice-risque favorable en évitant les erreurs découlant du
manque d’information, pour ne pas dire de l’ignorance ou de
la surabondance d’une information (info-pollution) peu exploi-
table. Les moyens de communication en réseau sont de plus en
plus performants et pourraient certainement mieux s’organiser
autour du malade, en n’oubliant jamais que l’information n’est
valable que si elle est actualisée et sa source identifiée. Dans
un futur proche, on peut espérer que le développement de la
pharmacogénomique (7) et de logiciels d’aide à la prescription
facilitera la démarche du prescripteur, mais force est de consta-
ter qu’aujourd’hui il se trouve face au patient qui attend de lui
la prescription la plus adaptée à son état de santé et une infor-
mation sur les bénéfices et les risques liés aux traitements dans
l’“espace-temps” réduit d’une consultation. La réponse appor-
tée par le médecin relève d’une appréciation globale du rap-
port bénéfice-risque qui, pour les raisons précédemment citées,
peut ne pas s’appliquer à son patient. Si les consensus et les
recommandations internationales constituent des guides de
bonne pratique, il ne faut pas oublier qu’ils s’appuient en bonne
partie sur le concept de la médecine fondée sur les preuves,
preuves apportées par les études cliniques rigoureuses
conduites en grande majorité par l’industrie pharmaceutique
dans le cadre réglementaire, donc réducteur, des études à visée
AMM…
RAPPORT BÉNÉFICE-RISQUE VU PAR LES PATIENTS
●
●Lors d’un débat récent sur l’avenir de la santé, les patients
ont clairement déclaré accepter les risques sous réserve d’une
information appropriée devant éviter deux écueils : l’absence
de transparence et l’excès d’information. En effet, le manque
d’information ou une mauvaise information peuvent être à
l’origine d’un mauvais usage du médicament. À ce titre, la
finalité des notices d’information sur les médicaments ne doit
pas être de protéger juridiquement le laboratoire, mais d’offrir
une information permettant son meilleur usage par le patient.
Au-delà d’une information sur le bon usage, les patients doi-
vent être avertis des risques d’effets indésirables des médi-
caments qui leur sont proposés, mais aussi des risques liés à
l’évolution de la pathologie en l’absence de traitement adapté.
Cette information, en permanence actualisée, doit être four-
nie ou rendue facilement accessible au patient par l’industrie
pharmaceutique, les autorités de santé, et bien sûr, le méde-
cin traitant dépositaire de la confiance du malade. Les asso-
ciations de malades doivent aussi participer à cet effort
d’information. La connaissance des risques en regard du béné-
fice de santé escompté est un élément fondamental de la
liberté de choix du patient. Cette liberté peut s’exercer plei-
nement si l’information est de qualité, donc indépendante. Il
est essentiel que cette information soit issue d’un partenariat
équitable et contrôlé entre les différents acteurs afin de limi-
ter les conséquences des efforts de lobbying que pourrait
développer l’industrie pharmaceutique auprès des médecins,
et surtout auprès des associations de malades (9).
●
●Le processus d’individualisation de la société tend à faire
passer le refus du risque personnel avant le bénéfice collec-
tif des avancées thérapeutiques. La victime d’un effet indé-
sirable grave n’est plus en mesure d’apprécier le bénéfice du
traitement et va naturellement considérer que le seul bénéfi-
ciaire de son traitement étant l’industrie pharmaceutique,
celle-ci doit endosser le rôle du coupable. Cette situation est
évidente si le patient découvre, lors de la survenue de l’effet
indésirable, que ce dernier étant connu, il n’en a pas été
informé, ou, a fortiori, si le fabricant en ayant connaissance
avait choisi d’en différer la divulgation. Cependant, la diffi-
culté d’explication pour le grand public est réelle et facile-
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ment compréhensible. Les risques sont exprimés en termes de
probabilité ou de fréquence de survenue mais, pour le malade
victime d’un effet indésirable grave, le risque perçu est de
100 %. Les deux mots ont en effet une connotation différente :
la fréquence concerne la population, tandis que le risque
s’attache surtout à l’individu.
●
●Le médicament est tout sauf un produit de consommation
banal, même si, la promotion grand public de certains médica-
ments ciblant des pathologies bénignes fréquentes, l’omnipré-
sence du médicament dans le quotidien familial et le dévelop-
pement de l’automédication contribuent à estomper ce
particularisme et à occulter les risques d’effet indésirable.
L’acceptation de la prise de risque évolue selon l’histoire per-
sonnelle de chaque malade, son vécu de la maladie et le pro-
nostic. Il ne serait pas éthique de refuser de mettre à disposi-
tion des malades souffrant de maladies engageant le pronostic
vital ou de maladies rares et orphelines un nouveau médicament
ayant fait la preuve de son efficacité au seul motif que l’on n’en
mesure pas suffisamment les risques.
Globalement, les bénéfices sur la santé n’ont jamais été plus grands
pour des risques qui n’ont jamais été si petits. Certes, notre vigi-
lance ne doit jamais se relâcher, mais il ne fait pas de doute que
nous profitons tous aujourd’hui des avancées majeures des cin-
quante dernières années en matière de médicament. Individuelle-
ment, ces derniers sont aujourd’hui plus sûrs qu’ils ne l’étaient hier.
La polymédication fréquente des patients après 65 ans est l’une
des causes principales d’effets indésirables par interaction médi-
camenteuse. C’est probablement aujourd’hui le tribut à payer pour
l’allongement de l’espérance de vie, tribut dont on peut raisonna-
blement espérer qu’il se réduira grâce à une amélioration des
connaissances et à un renforcement de l’information des médecins
et des patients. L’idéal vers lequel nous devrions tendre est l’accep-
tation d’une part de risque liée à l’ignorance proche de zéro afin
que le malade ne soit plus confronté qu’au risque lié au hasard,
risque que l’on devrait alors appeler “danger”.
■
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