1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Azathioprin Sandoz

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Azathioprin Sandoz 75 mg comprimés pelliculés
Azathioprin Sandoz 100 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 75 mg ou 100 mg d’azathioprine.
Ce produit contient 54,15 mg de lactose par comprimé pelliculé d’Azathioprin Sandoz 75 mg.
Ce produit contient 72,20 mg de lactose par comprimé pelliculé d’Azathioprin Sandoz 100
mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
75 mg : Comprimé jaune pâle, rond, avec barre de cassure
100 mg : Comprimé jaune pâle, oblong, avec barre de cassure
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales, mais la division n’est pas indiquée
(voir rubrique 4.2).
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Azathioprin Sandoz est indiqué dans les schémas immunosuppresseurs comme adjuvant
aux agents immunosuppresseurs qui constituent le pivot du traitement (immunosuppression
de base).
Azathioprin Sandoz est indiqué en combinaison avec d’autres agents immunosuppresseurs
pour la prophylaxie du rejet de greffe chez les patients qui reçoivent des transplantations
allogènes de rein, de foie, de cœur, de poumon ou de pancréas.
Azathioprin Sandoz est utilisé en tant qu’antimétabolite immunosuppresseur soit seul soit,
plus fréquemment, en association avec d’autres agents (habituellement des
corticostéroïdes) et/ou avec des procédures influant sur la réponse immunitaire. L’effet
thérapeutique peut ne se manifester qu’après plusieurs semaines ou plusieurs mois, et il
peut comporter un effet d’épargne des stéroïdes, ce qui réduit la toxicité associée aux doses
élevées et à l’utilisation prolongée de corticostéroïdes.
Azathioprin Sandoz est indiqué soit seul soit en association des corticostéroïdes et/ou
d’autres médicaments et procédures, dans les formes sévères des maladies suivantes, chez
les patients intolérants aux stéroïdes ou dépendants des stéroïdes ou dont la réponse
thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant des doses élevées de
stéroïdes :
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−arthrite rhumatoïde active sévère qui ne peut être maintenue sous contrôle par des agents
moins toxiques (médicaments antirhumatismaux de fond, DMARD)
−maladie intestinale inflammatoire sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn ou
rectocolite hémorragique)
−lupus érythémateux disséminé
−dermatomyosite et polymyosite
−hépatite active chronique auto-immune
−polyartérite noueuse
−anémie hémolytique auto-immune
−purpura thrombocytopénique idiopathique réfractaire chronique
4.2 Posologie et mode d’administration
Voie orale.
Le comprimé doit être pris avec au moins un verre de liquide (200 ml).
Les comprimés doivent être pris au moment des repas pour réduire le risque de nausées.
Transplantation
En fonction du traitement immunosuppresseur choisi, une posologie de maximum 5 mg/kg
de poids corporel/jour peut être administrée le premier jour du traitement. La dose
d’entretien peut aller de 1 à 4 mg/kg de poids corporel/jour et doit être adaptée en fonction
des besoins cliniques et de la tolérance hématologique.
Les données indiquent que le traitement par Azathioprin Sandoz doit être poursuivi
indéfiniment, même si seules de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet
du greffon.
Autres affections
En général, la dose initiale est de 1-3 mg/kg de poids corporel/jour et doit être adaptée en
fonction de la réponse clinique (qui peut ne se manifester qu’après plusieurs semaines ou
plusieurs mois) et de la tolérance hématologique.
Lorsque la réponse thérapeutique est manifeste, on doit envisager de réduire la dose
d’entretien au niveau le plus faible compatible avec le maintien de la réponse. S’il ne se
produit aucune amélioration de l’état du patient dans les trois à six mois, il faut envisager
d’arrêter l’administration du médicament.
La posologie d’entretien requise peut aller de moins de 1 mg/kg de poids corporel/jour à
3 mg/kg de poids corporel/jour, en fonction de l’affection clinique traitée et de la réponse
individuelle du patient, notamment de la tolérance hématologique.
Pour le traitement de l’hépatite active chronique, la dose est habituellement comprise entre
1,0 et 1,5 mg/kg de poids corporel/jour.
Utilisation chez des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, les doses doivent être
administrées selon une posologie correspondant à la partie inférieure des limites normales.
Azathioprin Sandoz est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. (Voir
rubrique 4.3).
Utilisation chez les enfants et les adolescents
On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander l’utilisation d’Azathioprin
Sandoz pour le traitement de l’arthrite juvénile chronique, du lupus érythémateux disséminé,
de la dermatomyosite et de la polyartérite noueuse.
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En ce qui concerne les autres indications, les recommandations posologiques émises
s’appliquent aux enfants et aux adolescents aussi bien qu’aux adultes.
Utilisation chez les sujets âgés
Il n’y a pas d’informations spécifiques relatives à la tolérance d’Azathioprin Sandoz chez les
personnes âgées. Il est recommandé d’utiliser les posologies correspondant à la partie
inférieure des limites normales (pour les contrôles des numérations sanguines, voir rubrique
4.4).
Lorsqu’on administre de l’allopurinol, de l’oxypurinol ou du thiopurinol en même temps que
de l’azathioprine, la dose d’azathioprine doit être réduite au quart de la dose originale (voir
rubrique 4.5).
Il peut falloir des semaines ou des mois avant qu’on n’observe un effet thérapeutique.
Le médicament peut être administré de manière prolongée à moins que le patient ne puisse
supporter la préparation.
L’arrêt d’Azathioprin Sandoz doit toujours être un processus progressif réalisé sous
surveillance étroite.
Eviter de diviser les comprimés. Si la division des comprimés est indispensable, éviter toute
contamination cutanée et toute inhalation des particules du comprimé (voir rubriques 4.4 et
6.6).
Pour une administration adéquate à long terme, il convient d’utiliser, si nécessaire, d’autres
médicaments contenant une teneur de 25 mg.
4.3 Contre-indications
•Hypersensibilité à la substance active azathioprine, à la 6-mercaptopurine (un dérivé de
l’azathioprine) ou à l’un des excipients.
•Infections sévères
•Altération sévère de la fonction hépatique ou de la fonction de la moelle osseuse
•Pancréatite
•Tout vaccin vivant, en particulier le vaccin contre la tuberculose, la variole ou la fièvre
jaune.
•Grossesse, à moins que les bénéfices ne l’emportent sur les risques (voir rubrique 4.6)
•Allaitement (voir rubrique 4.6)
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Il existe des dangers potentiels lors d’utilisation d’Azathioprin Sandoz comprimés pelliculés ;
ces comprimés ne doivent dès lors pas être prescrits à moins que le patient ne puisse être
surveillé de manière appropriée sous l’angle des effets toxiques, pendant toute la durée du
traitement.
•Pendant les huit premières semaines du traitement, un hémogramme, incluant une
numération plaquettaire, doit être effectué au moins une fois par semaine. Il doit être
contrôlé plus fréquemment :
- en cas d’utilisation de doses élevées
- chez les patients âgés
- en cas d’insuffisance rénale
- en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi rubriques 4.2 et 5.2)
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- en cas d’insuffisance fonctionnelle légère à modérée de la moelle osseuse (voir aussi
rubrique 4.2)
- chez les patients souffrant d’hypersplénisme. La fréquence des contrôles
hématologiques peut être diminuée après 8 semaines. Il est recommandé de réaliser des
hémogrammes chaque mois, ou au moins à intervalles ne dépassant pas 3 mois.
Il faut conseiller aux patients d’informer leur médecin immédiatement s’ils observent des
ulcérations de la gorge, de la fièvre, des infections, des ecchymoses, des saignements
ou d’autres signes de myélosuppression.
•La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement, en particulier chez les patients
présentant une dysfonction hépatique.
•Certaines personnes présentent un déficit héréditaire en une enzyme spécifique, la
thiopurine méthyltransférase (TPMT). Elles peuvent présenter une sensibilité inhabituelle
à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine et avoir tendance à développer une aplasie
médullaire rapide après l’instauration du traitement par azathioprine. Ce problème peut
être exacerbé par la coadministration de médicaments inhibant la TPMT, tels que
l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Des données indiquent également que
l’activité réduite de la TPMT augmente le risque de leucémies et de myélodysplasies
secondaires chez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de
l’azathioprine) en association avec d’autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8).
•Des données limitées indiquent qu’Azathioprin Sandoz n’est pas efficace chez les
patients présentant un déficit héréditaire en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl
transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Dès lors, Azathioprin Sandoz ne doit pas être
utilisé chez ces patients.
•La coagulation doit être étroitement surveillée lorsqu’on administre des anticoagulants de
type coumarinique en même temps qu’Azathioprin Sandoz (voir rubrique 4.5).
•L’arrêt d’Azathioprin Sandoz peut entraîner une aggravation sévère de la maladie, par
exemple du lupus érythémateux disséminé avec néphrite, de la dermatomyosite et de la
polymyosite ; de la maladie de Crohn, de la rectocolite hémorragique ; de la périartérite
noueuse ; du purpura thrombocytopénique chronique idiopathique réfractaire ; de la
polyarthrite rhumatoïde sévère ou de l’hépatite auto-immune.
•L’arrêt d’Azathioprin Sandoz doit toujours être un processus progressif réalisé sous
surveillance étroite.
•Si on administre des vaccins inactivés ou des vaccins de toxoïde en même temps
qu’Azathioprin Sandoz, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une
détermination des titres.
•Davantage de tumeurs cutanées se sont développées chez les patients pendant un
traitement par Azathioprin Sandoz. Ces tumeurs ont été principalement observées au
niveau des zones de peau exposées au soleil. Les patients doivent être mis en garde
contre une exposition indue au soleil et aux rayons UV, et la peau doit être examinée à
intervalles réguliers (voir aussi rubrique 4.8).
•Une prudence particulière est de mise chez les patients présentant des infections aiguës
non traitées (voir aussi rubrique 4.3).
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•Les patients recevant un traitement cytotoxique concomitant ne peuvent recevoir
d’Azathioprin Sandoz que sous contrôle.
Mutagénicité
Des anomalies chromosomiques ont été mises en évidence chez les hommes et les femmes
traités par azathioprine. Il est difficile d’évaluer le rôle de l’azathioprine dans le
développement de ces anomalies.
Carcinogénicité (voir aussi rubrique 4.8)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de
développer des lymphomes non hodgkiniens et d’autres tumeurs, à savoir des cancers de la
peau (mélanome et non-mélanome), des sarcomes (de Kaposi et non-Kaposi) et un cancer
du col de l’utérus in situ. Le risque semble lié à l’intensité et à la durée de
l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un agent spécifique. Selon les données
disponibles, la réduction ou l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur peut être associé à
une régression partielle ou complète des lymphomes non hodgkiniens et des sarcomes de
Kaposi.
Remarque pour la manipulation du médicament
L’azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Il faut prendre les précautions
appropriées lorsqu’on manipule cette substance. Ces précautions concernent
particulièrement les infirmières enceintes (voir rubrique 6.6).
Si le comprimé pelliculé doit être divisé en deux, il faut éviter tout contact de la peau avec la
poudre ou la partie brisée du comprimé (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Lactose
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose. (maladies héréditaires rares).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
a) L’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol ont un effet inhibiteur sur le métabolisme de
l’azathioprine en bloquant la xanthine oxydase. Si on administre de l’allopurinol, de
l’oxypurinol et/ou du thiopurinol en même temps que de l’azathioprine, la dose
d’azathioprine doit être réduite au quart de la dose originale (voir rubrique 4.2).
b) Il existe des données cliniques montrant que l’azathioprine antagonise l’effet des
myorelaxants non dépolarisants tels que le curare, la d-tubocurarine et le pancuronium.
Des données expérimentales confirment que l’azathioprine inverse le blocage
neuromusculaire induit par la d-tubocurarine, et montrent que l’azathioprine potentialise
le blocage neuromusculaire induit par la succinylcholine. Il faut conseiller aux patients
d’informer leur anesthésiste de leur traitement par Azathioprin Sandoz avant une
intervention chirurgicale.
c) Si l’azathioprine est associée à d’autres immunosuppresseurs, tels que la cyclosporine
ou le tacrolimus, il convient de tenir compte du risque accru d’immunosuppression
excessive.
d) Des interactions ont été observées entre l’azathioprine et l’infliximab dans le traitement
de la maladie de Crohn.
Les patients recevant un traitement en cours par azathioprine ont présenté des
augmentations transitoires des taux de 6-TGN (nucléotide 6-thioguanine, un métabolite
actif de l’azathioprine) et des diminutions du nombre moyen de leucocytes au cours des
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