Les “bolus” de glucocorticoïdes dans la polyarthrite

Les “bolus” de glucocorticoïdes
dans la polyarthrite rhumatoïde
● Y. Atzenhoffer, J. Sibilia*
P o i n t s
f o r t s
■ Les “bolus” consistent en l’administration
intraveineuse d’une forte dose de glucocorticoïdes, généralement de la méthylprednisolone.
Leur mécanisme d’action est mal connu, mais
l’élément clé semble être la réduction des
concentrations de TNFα dans le compartiment
synovial et le sérum.
■ L’efficacité clinique des “bolus” est indiscutable
à court terme, mais ils n’ont pas d’effet démontré sur la progression des érosions articulaires.
Les bolus sont réservés aux patients très évolutifs
résistants aux immunomodulateurs habituels. Le
rapport bénéfice/ risque de ce type de procédure
peut être intéressant pour “passer un cap” dans
l’historique de la maladie ou pour traiter une
complication sévère (vascularite rhumatoïde...).
L
es “bolus” de glucocorticoïdes consistent en l’administration de fortes doses de glucocorticoïdes sur de
courtes périodes (1 à 3 jours), le plus souvent par voie
intraveineuse, mais parfois aussi par voie intramusculaire ou
orale. Ce mode d’utilisation s’est développé au début des
années 70 dans les rejets de greffes de rein, les glomérulonéphrites et le lupus érythémateux disséminé. Les bolus ont
ensuite été employés en rhumatologie, surtout dans la polyarthrite rhumatoïde, dans le but d’obtenir une action anti-inflammatoire puissante et rapide, tout en évitant les effets indésirables rencontrés lors des corticothérapies orales prolongées.
En pratique, les bolus ne sont pas utilisés dans tous les centres
en raison de la crainte d’effets indésirables et d’une efficacité
de courte durée présumée, mais non démontrée. L’objectif de
cet article est de vérifier si ces résultats sont fondés, et de déterminer la place et les modalités d’utilisation des bolus.
QUEL EST LE MODE D’ACTION ?
■ La dose optimale efficace de méthylpredniso-
lone i.v. (100 à 1 000 mg) n’est pas précisément
définie, non plus que la fréquence d’administration de cette dose. Une alternative intéressante
pourrait être constituée par l’administration de
“bolus” par voie orale.
■ Les effets secondaires des “bolus” sont fré-
quents, mais assez rarement sévères. Une surveillance stricte doit permettre d’éviter la majorité des incidents graves.
■ Le rapport bénéfice/risque et le coût de cette
procédure devraient être comparés à ceux des
nouvelles approches thérapeutiques comme les
anti-TNFα.
Mots-clés : “Bolus” - Glucocorticoïdes - Polyarthrite
rhumatoïde.
* Service de rhumatologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67098
Strasbourg Cedex.
La Lettre du Rhumatologue - n°269 - février 2001
Un certain nombre d’éléments ont permis d’élaborer la
manière dont agissent les bolus.
Action sur les polynucléaires neutrophiles
Les bolus de glucocorticoïdes freinent l’activité (33) et le trafic intrasynovial des polynucléaires neutrophiles dans l’heure
qui suit le bolus. Il en résulte une diminution du nombre de
neutrophiles dans le liquide synovial, qui persiste au moins
24 heures après le bolus (2, 34) Cette modification de la circulation des polynucléaires neutrophiles semble s’expliquer
par la diminution de l’expression de certaines molécules
d’adhésion (dont ICAM-1 et la E-sélectine ) par l’endothélium vasculaire synovial (36).
Action sur les lymphocytes et les cytokines
Une diminution du trafic transendothélial lymphocytaire dans
la synoviale, résultant d’une diminution de l’expression de
molécules d’adhésion (ICAM-1...), apparaît dans les 24 heures
qui suivent le bolus. Cela se traduit par une réduction du rapport CD4+/CD8+ lymphocytaire synovial et sanguin (2, 22).
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Les bolus de glucocorticoïdes engendrent des variations de
synthèse de différentes cytokines lymphocytaires. Les
concentrations sériques d’IL-6, d’IL-8, du récepteur soluble
d
e
l’IL-2 (sIL-2R) et d’IFNγ sont abaissées après un bolus, alors
que la production d’IL-10 et d’IL-4, qui s’opposent à l’inflammation, est accrue (2, 25, 28), cette augmentation étant
maintenue au moins six semaines (28). Cependant, l’élément
clé semble être la réduction des concentrations de TNFα dans
le compartiment synovial et le sérum, dans les 24 heures après
le bolus (35). Cette inhibition du TNFα engendrerait une diminution de l’expression de molécules d’adhésion, provoquant
une diminution de l’entrée des neutrophiles et des lymphocytes dans la cavité synoviale. En comparant les effets des
bolus à ceux des anticorps anti-TNFα, Roberts-Thomson et
al. (18) ont observé des similitudes leur permettant de suggérer que l’inhibition de la production de TNFα serait le principal mécanisme d’action expliquant la rapidité et la puissance de l’amélioration clinique induite par les bolus de
glucocorticoïdes.
QUELLES SONT LES INDICATIONS DES BOLUS
DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE ?
Les bolus sont dans la plupart des cas réservés à des PR agressives et rebelles aux différents traitements de fond. Ils
servent alors de solution de secours, pour “passer un cap
difficile”.
Une indication particulière des bolus est l’apparition d’une
complication systémique, en particulier d’une vascularite rhumatoïde. Dans ce cas, l’efficacité des bolus est reconnue, souvent en association avec un immunosuppresseur (cyclophosphamide), mais il existe très peu de travaux ayant documenté
objectivement l’effet de ces bolus, en particulier comparés à
une corticothérapie per os (13).
Une dernière indication est l’utilisation des bolus lors de l’introduction d’un traitement de fond avec comme objectif de
“couvrir” la période initiale avant qu’apparaisse l’efficacité
d’un traitement de fond (bridge therapy).
QUELLES MOLÉCULES
ET QUELLES UTILISATIONS ?
Le dérivé intraveineux le plus utilisé est la méthylprednisolone (MP), commercialisée en France sous le nom de SoluMédrol®.Quelques études ont aussi été menées avec la dexaméthasone (Soludécadron®), mais son utilisation en bolus
intraveineux est rare.
Des bolus per os ont aussi été proposés, mais plus rarement.
Dans ce cas, les molécules utilisées sont la prednisolone (Solupred®) et la méthylprednisolone. Cette modalité particulière
24
d’administration est développée plus loin.
SCHÉMA DES BOLUS
Bolus intraveineux de méthylprednisolone
La méthylprednisolone intraveineuse (Solu-Médrol®) est totalement éliminée de l’organisme 48 heures après son administration.
Posologie. Les doses employées sont classiquement de l’ordre
de 1 000 mg, en perfusion intraveineuse de 20 minutes au
minimum.
Des posologies plus faibles ont aussi été évaluées. Iglehart et
al. (10), dans leur essai sur 36 patients, ont observé que
3 x 100 mg de MP i.v. sont aussi efficaces en bolus que
3 x 1 000 mg de MP i.v. Radia et al. (17) ont comparé, chez
29 patients, 1 000 mg de MP i.v., 320 mg de MP i.v. et 320 mg
de MP par voie intramusculaire. Les auteurs ont noté un bénéfice équivalent dans les trois groupes. Shipley et al. (19) ont
comparé, chez 71 patients, l’administration en bolus de 40 mg,
500 mg et 1 000 mg de MP i.v. Ils ont observé une durée d’action plus longue de la dose de 1 000 mg, les données biologiques étant par contre identiques entre les différents groupes.
Ainsi, la dose optimale de MP à utiliser pour les bolus n’est
pas clairement connue. Le faible nombre d’études disponibles
ne permet pas de conclure quant à l’équivalence des fortes et
faibles doses de MP (31).
Rythme d’administration. L’administration des bolus de MP
se fait habituellement sur 1 à 3 jours, mais le rythme optimal
n’est pas connu. Certains auteurs se sont limités à l’administration d’une dose unique de 1 000 mg de MP i.v. (12, 36),
mais d’autres ont proposé l’administration de 1 000 mg de MP
i.v. pendant 3 jours consécutifs (6, 20) ou pendant 3 jours alternés (à J1, J3 et J5) (3). L’efficacité à court terme est importante quel que soit le régime utilisé, mais il n’existe aucune
étude comparant les différentes fréquences d’administration
entre elles (31). Ces bolus sont souvent répétés mensuellement
pendant 2 à 6 mois, mais cette pratique non consensuelle ne
repose sur aucune preuve d’efficacité.
Les bolus intraveineux de dexaméthasone
La dose utilisée est de 200 mg, administrés sur 3 jours alternés (J0, J3, J6) (11, 25, 30). La fréquence d’administration
idéale n’est pas connue, mais ces bolus sont souvent répétés
pendant 2 à 6 mois ; cela ne repose toutefois sur aucune donnée d’efficacité documentée.
Les bolus de glucocorticoïdes par voie orale
La prednisolone, et plus rarement la méthylprednisolone, ont
été utilisées dans le cadre de bolus per os, à dose allant jusqu’à 1 000 mg par prise orale. Dans la plupart des études, la
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dose est répétée trois jours de suite, mais cette pratique est
totalement empirique, au même titre que l’utilisation répétée
mensuelle (pendant 3 à 6 mois). Leur efficacité est discutée
plus loin.
EFFICACITÉ
L’efficacité clinique, biologique et radiologique des bolus de
glucocorticoïdes dans la PR a été assez peu évaluée, mais nous
possédons un certain nombre de données qui permettent d’essayer de mieux connaître leurs conditions d’utilisation optimales.
Efficacité clinique
Les paramètres utilisés pour évaluer les effets cliniques des
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bolus sont le nombre d’articulations inflammatoires, la raideur matinale, les échelles d’évaluation de la douleur, le temps
de marche, la circonférence des interphalangiennes proximales, la force de préhension et les index articulaires [Ritchie,
Thompson (3, 6, 7, 11, 12, 15, 17, 20, 21, 25, 30, 32)].
La persistance du bénéfice clinique, défini par l’amélioration
d’un ou plusieurs paramètres précités, est variable selon les
travaux (tableau I). Ainsi, pour Radia et al. (17), l’amélioration a persisté en moyenne 3 semaines après une dose de 1g
de MP i.v. Pour Hansen et al. (7) (3 x 1 g MP i.v.) et Van den
Brink et al. (25) (3 x 200 mg de dexaméthasone i.v. [Dexa]),
le bénéfice clinique a duré en moyenne 4 à 8 semaines. Certains auteurs rapportent même des cas d’amélioration prolongés, comme Liebling et al. (12) (1g MP i.v. par mois pendant
6 mois), qui ont observé chez quelques patients des effets per-
Tableau I. Effets cliniques et biologiques des bolus de glucocorticoïdes.
Auteurs
Nombre total
de patients
Bolus
Durée moyenne
de l’amélioration
et valeurs extrêmes
Effets
biologiques
Liebling et al.
(12)
10
1 g MP i.v. par mois
pendant 6 mois
2,9 mois
(0-7 mois)
➘ IC
➘ IgG
Forster et al.
(6)
14
3 x 1 g MP i.v.
consécutifs
10 sem
(0-> 42 sem)
➘ CRP
➘ VS
FR inchangé
Williams et al.
(32)
20
1 g MP i.v.
(> 6 sem) 1
➘ IgA
FR inchangé
Neumann et al.
(15)
45
3 x 1 g MP i.v.
alternés (J1, J3, J5)
8 sem
( > 24 sem)
➘ CRP
➘ VS
Bijlsma et al.
(3)
19
3 x 1 g MP i.v.
alternés (J1, J3, J5)
(> 6 sem) 1
➘ CRP
➘ VS
Hansen et al.
(7)
30
3 x 1 g MP i.v.
(4-> 8 sem) 1
➘ IgG
IC inchangés
Smith et al.
(20, 21)
40
3 x 1 g MP i.v.
consécutifs
5,1 sem
(0-8 sem)
➘ CRP
➘ VS
➘ IC
FR inchangé
Radia et al.
(17)
29
1 g MP i.v.
3 sem
(< 1 sem - > 6 sem)
NE
Van den Brink et al.
(25)
25
3 x 200 mg Dexa i.v.
alternés
(4-> 8 sem) 1
➘ CRP
➘ VS
➘ IL-6 et IL-8
➘ sIL-2R
Lems et al.
(11)
17
3 x 200 mg Dexa i.v.
alternés (J0, J3, J6)
(> 6 sem) 1
➘ VS
➘ CRP
Wenting-Van Wijk et al.
(30)
23
3 x 200 mg Dexa i.v.
alternés (J0, J3, J6)
(> 40 jours) 1
➘ VS
➘ CRP
1. Durée moyenne non déterminée. IC : immun-complexes, sem : semaines, CRP : protéine C réactive, VS : vitesse de sédimentation, FR : facteur rhumatoïde, IL : interleukine, sIL-2R :
récepteur soluble à l’interleukine 2, NE : non évalué, MP : méthylprednisolone, i.v. : voie intraveineuse, Dexa : dexaméthasone.
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sistant jusqu’à 7 mois après le dernier (6e) bolus.
Efficacité des bolus lors de l’initialisation d’un
traitement de fond de la PR
Efficacité biologique
Certains auteurs ont eu l’idée d’administrer un bolus de glucocorticoïdes lors de l’initiation d’un nouveau traitement, pour
combler le délai entre la mise en place et l’apparition des effets
du traitement de fond (bridge therapy) (tableau II).
Neumann et al. (15) ont évalué l’association d’une série de
bolus (3 x 1 g MP i.v.) avec la mise en place de sulfasalazine
et de D-pénicillamine. Les améliorations cliniques et biologiques induites par les bolus sont maintenues à 24 semaines
dans les groupes sulfasalazine et D-pénicillamine, alors que
l’amélioration ne dure que 8 semaines dans le groupe des bolus
seuls. Walters et al. (29) (15 mg/kg MP i.v.) et Heytman et al.
(9) (1 g MP i.v. par mois pendant 3 mois) ont observé, lors
d’une chrysothérapie, une amélioration significativement
supérieure dans le groupe bolus par rapport au groupe placebo
après 24 semaines de suivi. Van der Veen et al. (27) ont montré l’intérêt de l’administration de bolus (3 x 1 g MP i.v.) lors
de l’introduction du méthotrexate. Par contre, Ciconelli et al.
(4), lors de la mise en place d’un traitement par la sulfasalazine, n’ont pas observé de différence entre le groupe bolus
(5 mg/kg MP i.v. par mois pendant 3 mois) et le groupe placebo. De même, Bijlsma et al. (3) (3 x 1 g MP i.v.) n’ont pas
montré d’intérêt des bolus lors de l’introduction de l’azathioprine.
Le faible effectif et les critères analysés dans ces études ne
permettent pas de conclusion formelle, même s’il semble que
les bolus pourraient avoir un effet symptomatique initial, surtout dans les formes sévères.
L’efficacité biologique des bolus est nette et rapide. Youssef et
al. (35) et Bertouch et al. (2) (1 g MP i.v.) ont observé une diminution significative de la concentration plasmatique de protéine C-réactive (CRP) en 24 heures. Forster et al. (6) (3 x 1 g
MP i.v.) et Van den Brink et al. (25) (3 x 200 mg Dexa i.v.) ont
noté une diminution rapide de la vitesse de sédimentation (VS)
et de la CRP, qui persiste respectivement 7 et 8 semaines en
moyenne après le dernier bolus. D’autres paramètres, comme
les concentrations plasmatiques de facteur rhumatoïde ou d’immun-complexes, ne semblent pas modifiés par les bolus, mais
il ne s’agit pas de marqueurs d’évolutivité pertinents (2).
Efficacité radiologique
L’effet des bolus sur la progression des lésions articulaires a été
évalué dans seulement deux études. Liebling et al. (12) n’ont
pas observé de modifications de la progression des érosions
9 mois après l’administration mensuelle de 1 g de MP i.v. pendant 6 mois, par rapport à un groupe placebo. De même, Hansen et al. (7) n’ont observé aucune modification de la progression des érosions articulaires par rapport au groupe placebo au
8e mois après l’administration d’un bolus unique de 3 x 1 g de
MP i.v.
Tableau II. Intérêt des associations entre bolus de glucocorticoïdes et traitements
de fond de la PR.
Auteurs
Nombre total
de patients
Neumann et al.
(15)
45
Bijlsma et al.
(3)
19
Walters et al.
(29)
13
Van der Veen et al.
(27)
30
Heytman et al.
(9)
60
Ciconelli et al.
(4)
38
Associations évaluées
Résultats
3 x 1 g MP i.v. seuls vs Amélioration clinique
3 x 1 g MP i.v. + SSZ vs et biologique maintenue
3 x 1 g MP i.v. + D-pén à 24 sem dans
les groupes SSZ et D-pén
3 x 1 g MP i.v. +
Pas d’intérêt des bolus
azathioprine vs
azathioprine seule
(données de la littérature)
15 mg/kg MP i.v.
+ Or i.m. vs
15 mg/kg MP i.v. seuls
Amélioration maintenue
à 24 sem dans le groupe
bolus + Or i.m.
MTX vs
3 x 1 g MP i.v. + MTX
Amélioration plus rapide
et maintenue dans le groupe
bolus + MTX
1 x 1 g MP i.v. par mois Amélioration supérieure
pendant 3 mois + Or IM à 24 sem dans
vs placebo + Or i.m.
le groupe bolus + Or i.m.
1 x 5 mg/kg MP i.v.
Pas de différence
par mois pendant 3 mois significative entre
+ SSZ vs placebo + SSZ les groupes
SSZ : sulfasalazine, D-pén : D-pénicillamine, vs : versus, Or i.m. : sels d’or injectables, MTX : méthotrexate, i.v. : voie intraveineuse, MP : méthylprednisolone.
26
Tableau III. Comparaison entre bolus de glucocorticoïdes par voie orale et bolus
par voie intraveineuse.
Auteurs
Nombre total
de patients
Associations évaluées
Résultats
Smith et al.
(23)
24
3 x 1 000 mg MP i.v. vs Amélioration identique
3 x 1 000 mg Pred p.o. dans les deux groupes
Needs et al.
(14)
14
3 x 1 000 mg MP i.v. vs Amélioration identique
3 x 1 000 mg Pred p.o. dans les deux groupes
Hayball et al.
(8)
10
1 000 mg MP i.v. vs
1 000 mg Pred p.o.
Van der Veen et al.
(27)
30
3 x 1 000 mg MP i.v. vs Efficacité et durée
3 x 1 000 mg Pred p.o. d’action inférieures dans
le groupe Pred p.o.
Amélioration identique
dans les deux groupes
MP : méthylprednisolone, i.v. : voie intraveineuse, Pred : prednisolone, p.o. : per os.
Efficacité comparée des bolus intraveineux et
per os
Les bolus par voie orale ont une assez bonne biodisponibilité
(de l’ordre de 80 %), suggérant qu’ils pourraient être une alternative intéressante, en particulier pour simplifier la procédure
et la rendre moins onéreuse (tableau III).
Smith et al. (23) et Needs et al. (14) ont comparé des bolus de
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méthylprednisolone intraveineux (3 x 1 g MP i.v.) à des bolus de
doses équivalentes de prednisolone (Pred) par voie orale (3 x 1 g
Pred p.o.). Ils ont observé une amélioration clinique et biologique
identique dans les deux groupes, maintenue 6 à 24 semaines selon
les études. Hayball et al. (8) ont évalué l’effet de 1 g de MP i.v.
par rapport à 1 g de MP p.o., chez 10 patients. Après 24 heures,
ils notent une amélioration identique et une absence d’effet secondaire notable dans les deux groupes. Van der Veen et al. (27), lors
de la mise en place d’un traitement de fond par le méthotrexate,
ont comparé des bolus intraveineux (3 x 1 g MP i.v.) à des bolus
per os (3 x 100 mg Pred p.o.). Ils ont observé une efficacité initiale et une durée d’action inférieures dans le groupe per os sans
effet indésirable majeur, notamment sans retentissement osseux
durable (26).
Ainsi, les bolus de glucocorticoïdes par voie orale semblent
aussi efficaces que les bolus par voie intraveineuse, si des
doses équivalentes sont utilisées. La tolérance générale semble
identique ; cependant, les troubles gastroduodénaux sont plus
fréquents lors de l’administration orale. Les bolus per os permettent d’éviter la voie injectable, ce qui pourrait être un avantage économique (8, 23). Toutefois, le petit nombre d’études
publiées ne permet pas d’établir de conclusions
définitives.
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Tableau IV. Effets indésirables bénins et sévères des bolus de glucocorticoïdes (1, 14, 31).
Effets indésirables bénins
et transitoires (fréquents)
(prévalence : 10-15 %)
Effets indésirables sévères
observés dans la PR (rares)
(prévalence : 1-2 %)
Céphalées
Sensation de goût métallique
Flush facial
Insomnie
Troubles digestifs mineurs
Tachycardie
Hypertension artérielle
Vertiges
Infections sévères
Angor
Infarctus
Poussée hypertensive
Hypokaliémie
Ulcère gastro-intestinal
Hyperglycémie
Glaucome
Ostéonécrose aseptique
Mort subite
Effets indésirables sévères notés
Syndrome dépressif
dans d’autres pathologies et
Euphorie
potentiellement observables
Perturbation de l’axe hypothalamo- dans la PR
hypophyso-surrénalien
les vertiges sont peu spécifiques (24 ,31) (tableau IV). La
sensation de goût métallique serait due aux excipients utilisés
dans la forme injectable de la méthylprednisolone. Les bolus
peuvent engendrer des modifications de l’humeur. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est transitoirement perturbé :
la cortisolémie revient aux valeurs usuelles dans les 14 jours
suivant l’arrêt des bolus (1).
EFFETS INDÉSIRABLES DES BOLUS DE GLUCOCORTICOÏDES
Les complications des bolus de glucocorticoïdes sont fréquentes, mais rarement sévères et souvent transitoires, sauf
exception (3, 4, 14, 15, 17, 20, 27, 32). Globalement, l’impression est celle d’une plus grande prévalence des complications chez les sujets âgés et avec de fortes doses, mais cela
n’a pas été formellement confirmé.
Smith et al. (24), dans une revue détaillée de la littérature, rapportent un taux d’effets indésirables mineurs de 14 % (68 cas
sur 480 patients) et un taux d’effets indésirables sévères de
2 % (10 cas sur 480 patients). Les problèmes sévères sont cardiovasculaires (collapsus, poussée hypertensive, infarctus du
myocarde) et infectieux.
Le retentissement osseux des bolus de glucocorticoïdes est
habituellement transitoire (11), sauf si les bolus sont répétés.
Néanmoins, la dose seuil et la fréquence d’administration
idéale de ces bolus pour éviter une véritable ostéoporose cortisonique ne sont pas bien connues et doivent varier selon les
individus.
Effets indésirables bénins des bolus de glucocorticoïdes
Les effets secondaires comme les céphalées, les insomnies, le
flush facial, la tachycardie, les troubles digestifs mineurs ou
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Effets indésirables sévères des bolus de glucocorticoïdes
Les accidents sévères survenant lors des bolus sont rares, mais
doivent être bien connus (tableau IV). L’apparition de certaines complications, observées lors de l’utilisation des bolus
dans les rejets de greffes, est discutée chez les malades atteints
de PR. Dans la PR, leur prévalence, difficile à estimer, est probablement de l’ordre de 1 à 2 % (24).
✔ La survenue d’infections sévères, surtout en cas d’infection
latente ou d’association avec les immunosuppresseurs, a été
rapportée lors de l’administration de bolus à des patients
atteints de PR.
✔ La survenue d’un ulcère gastroduodénal avec hémorragie
digestive a été observée (20). Ce risque semble accru avec la
prise concomitante d’AINS et/ou d’aspirine faible dose.
✔ Le risque d’ostéonécrose aseptique existe, mais cette complication semble surtout décelée dans le lupus et dans les
greffes d’organe.
✔ Les risques les plus sévères sont ceux de crises d’angor et
d’infarctus, mais ils semblent surtout liés à la gravité de la
pathologie associée (29). Des morts subites ont été observées
dans les rejets de greffes rénales, mais ne semblent pas avoir
été signalées dans la PR (31). Néanmoins, il faut rester prudent, car ces complications sont possibles, en particulier quand
il existe une hypokaliémie préalable favorisant les troubles du
rythme et quand la perfusion est rapide (inférieure à
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20 minutes) (12). Ce risque justifie un bilan de surveillance
rigoureux.
✔ Des perturbations de la tension artérielle ou des troubles
glycémiques sont aussi observées, plus fréquemment s’il existe
une anomalie préalable.
✔ Récemment, il a été rapporté un effet de solumédrol i.v. sur la
cinétique des antivitamines K. Chez des patients anticoagulés,
la perfusion de solumédrol peut allonger significativement
l’INR, qui est en moyenne de 2,7 (2-3,8) avant la perfusion
puis de 8 (5,3-20) après la perfusion. L’allongement maximum
a été observé en moyenne à la 92e heure (29-156) (5).
CONTRE-INDICATIONS ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI DES BOLUS DE GLUCOCORTICOÏDES
Contre-indications
Toutes les contre-indications habituelles des corticoïdes sont
justifiées, mais certaines s’appliquent plus particulièrement :
✔ notion d’une infection récente ou d’un risque infectieux
chronique élevé ;
✔ dyskaliémie ;
✔ HTA, angor, insuffisance cardiaque ou troubles du rythme
sévère ou non parfaitement équilibrés ;
✔ diabète non équilibré ;
✔ ulcère gastro-duodénal évolutif ;
✔ glaucome.
Précautions d’emploi et surveillance
✔ La recherche d’une infection latente préexistante ou d’une
immunodépression est indispensable pour prévenir le risque
d’infection sévère.
✔ Les antécédents d’ulcère gastro-intestinal et de traitement
par AINS et/ou antiagrégants sont également à rechercher.
Dans tous les cas, il est justifié d’arrêter les AINS pendant
l’utilisation de bolus de corticoïdes car cette coprescription
n’a pas de justification dans ce contexte (sauf exception),
mais elle augmente certainement le risque d’hémorragie
digestive, même s’il n’y a pas d’étude pour le prouver. La
poursuite des antiagrégants plaquettaires, notamment de
l’aspirine, doit être discutée selon l’indication.
✔ Un électrocardiogramme et une surveillance de la pression
artérielle sont systématiquement nécessaires, en particulier
en cas de troubles cardiaques, d’une hypertension artérielle
ou d’une insuffisance cardiaque préalable.
✔ La kaliémie est à contrôler avant le bolus, et éventuellement après, s’il y a un risque d’hypokaliémie potentiellement sévère.
✔ La glycémie est à suivre dans tous les cas, en particulier en
cas d’intolérance au glucose ou de diabète préexistant.
✔ Une surveillance ophtalmologique peut se discuter en cas
de risque de glaucome.
CONCLUSIONS
Les bolus de glucocorticoïdes sont réservés à des PR sévères
évolutives, souvent rebelles aux traitements habituels et à certaines formes extra-articulaires (vascularite). Dans certains
cas, ils pourraient aussi être utiles, dans l’attente de l’efficacité d’un traitement de fond (bridge therapy).
Le bénéfice à court terme apporté par les bolus est indiscutable, mais la durée de leurs effets varie selon les études. Ils
n’ont pas d’action démontrée sur la progression des érosions
osseuses, mais les études sur ce sujet sont peu nombreuses.
Dans l’état actuel des connaissances, la posologie et la fréquence d’administration idéales de ces bolus ne sont pas réellement connues. Il semble que l’utilisation de fortes doses
(3 x 1g i.v.) ne soit pas forcément nécessaire. La dose efficace
doit tenir compte des caractéristiques du patient et de la poussée de sa maladie. Les effets secondaires mineurs des bolus
sont assez fréquents, contrairement aux risques sévères (infections, morts subites d’origine cardiovasculaire...). Le respect
des contre-indications et une surveillance rigoureuse restent
indispensables pour éviter ces risques sévères.
La principale restriction est l’utilisation habituelle de la voie
intraveineuse, car il s’agit d’une procédure contraignante et
assez coûteuse. Sauf cas particulier, il est déconseillé d’effectuer ces bolus en ambulatoire ou à domicile : ils ne permettent pas d’assurer une surveillance satisfaisante, notamment cardiovasculaire. Une alternative intéressante pourrait
être l’étude de l’intérêt des bolus par voie orale, qui pourraient
offrir un meilleur rapport risque/bénéfice, permettant leur utilisation chez des patients ambulatoires.
À l’avenir, un point intéressant pourrait être de comparer le
rapport efficacité/risque des bolus de corticoïdes avec celui
des anti-TNF dans des PR sévères et actives. Le principe
d’utilisation des anti-TNF pourrait aussi s’envisager sous
forme de bolus de quelques mois, en particulier dans l’attente de l’efficacité d’un traitement immunomodulateur
concomitant.
■
R
É F É R E N C E S
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28
La Lettre du Rhumatologue - n°269 - février
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35. Youssef PP, Haynes DR, Triantafillou S et al. Effects of pulse methylpredni-
AUTOQUESTIONNAIRE FMC
1. Parmi les affirmations suivantes concernant le mode
d’utilisation des bolus, quelles sont celles qui sont vraies ?
a. le dérivé le plus fréquemment utilisé pour les bolus est
la dexaméthasone
b. l’administration de 3 x 1 g de méthylprednisolone par
voie intraveineuse est le schéma le plus fréquemment
retrouvé dans les études cliniques
c. la méthylprednisolone est totalement éliminée de l’organisme 48 h après son administration
d. l’administration de bolus de méthylprednisolone par
voie orale est possible
30
2. Parmi les affirmations suivantes concernant le mécanisme d’action des bolus, quelles sont celles qui sont
vraies ?
a. les bolus entraînent une diminution des concentrations
de TNFα dans le compartiment synovial et le sérum
b. les bolus provoquent un déplacement de l’activité lymphocytaire vers une activité Th1
c. la production intrasynoviale d’IFNγ est accrue après
l’administration d’un bolus
d. les bolus diminuent l’expression de certaines molécules
d’adhésion endothéliales dans la synoviale
La Lettre du Rhumatologue - n°269 - février
M
3. Parmi les affirmations suivantes concernant l’efficacité
des bolus, quelles sont celles qui sont fausses ?
a. une amélioration rapide et importante des signes
cliniques est observée dans toutes les études
b. la persistance du bénéfice clinique après les bolus
n’excède pas 4 semaines
c. les bolus ralentissent la progression des érosions articulaires de la PR
d. les bolus ont montré leur intérêt lors de l’initiation de
I S E
A U
P O I N T
certains traitements de fond de la PR
4. Parmi les affirmations suivantes concernant les effets
indésirables des bolus, quelles sont celles qui sont vraies ?
a. les effets indésirables des bolus sont rares
b. les effets indésirables des bolus sont souvent transitoires
c. les effets indésirables sévères des bolus justifient des précautions d’emploi strictes
d. des morts subites ont été observées lors de l’administration de bolus
RÉPONSES FMC
1. b, c, d ; 2. a, d ; 3. b, c ; 4. b, c, d.
La Lettre du Rhumatologue - n°269 - février 2001
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