Les “bolus” de glucocorticoïdes dans la polyarthrite

La Lettre du Rhumatologue - n° 269 - février 2001
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es “bolus” de glucocorticoïdes consistent en l’admi-
nistration de fortes doses de glucocorticoïdes sur de
courtes périodes (1 à 3 jours), le plus souvent par voie
intraveineuse, mais parfois aussi par voie intramusculaire ou
orale. Ce mode d’utilisation s’est développé au début des
années 70 dans les rejets de greffes de rein, les gloméruloné-
phrites et le lupus érythémateux disséminé. Les bolus ont
ensuite été employés en rhumatologie, surtout dans la polyar-
thrite rhumatoïde, dans le but d’obtenir une action anti-inflam-
matoire puissante et rapide, tout en évitant les effets indési-
rables rencontrés lors des corticothérapies orales prolongées.
En pratique, les bolus ne sont pas utilisés dans tous les centres
en raison de la crainte d’effets indésirables et d’une efficacité
de courte durée présumée, mais non démontrée. L’objectif de
cet article est de vérifier si ces résultats sont fondés, et de déter-
miner la place et les modalités d’utilisation des bolus.
QUEL EST LE MODE D’ACTION ?
Un certain nombre d’éléments ont permis d’élaborer la
manière dont agissent les bolus.
Action sur les polynucléaires neutrophiles
Les bolus de glucocorticoïdes freinent l’activité (33) et le tra-
fic intrasynovial des polynucléaires neutrophiles dans l’heure
qui suit le bolus. Il en résulte une diminution du nombre de
neutrophiles dans le liquide synovial, qui persiste au moins
24 heures après le bolus (2, 34) Cette modification de la cir-
culation des polynucléaires neutrophiles semble s’expliquer
par la diminution de l’expression de certaines molécules
d’adhésion (dont ICAM-1 et la E-sélectine ) par l’endothé-
lium vasculaire synovial (36).
Action sur les lymphocytes et les cytokines
Une diminution du trafic transendothélial lymphocytaire dans
la synoviale, résultant d’une diminution de l’expression de
molécules d’adhésion (ICAM-1...), apparaît dans les 24 heures
qui suivent le bolus. Cela se traduit par une réduction du rap-
port CD4+/CD8+ lymphocytaire synovial et sanguin (2, 22).
Les “bolus” de glucocorticoïdes
dans la polyarthrite rhumatoïde
●Y. Atzenhoffer, J. Sibilia*
■ Les “bolus” consistent en l’administration
intraveineuse d’une forte dose de glucocorti-
coïdes, généralement de la méthylprednisolone.
Leur mécanisme d’action est mal connu, mais
l’élément clé semble être la réduction des
concentrations de TNFαdans le compartiment
synovial et le sérum.
■ L’efficacité clinique des “bolus” est indiscutable
à court terme, mais ils n’ont pas d’effet démon-
tré sur la progression des érosions articulaires.
Les bolus sont réservés aux patients très évolutifs
résistants aux immunomodulateurs habituels. Le
rapport bénéfice/ risque de ce type de procédure
peut être intéressant pour “passer un cap” dans
l’historique de la maladie ou pour traiter une
complication sévère (vascularite rhumatoïde...).
■ La dose optimale efficace de méthylpredniso-
lone i.v. (100 à 1 000 mg) n’est pas précisément
définie, non plus que la fréquence d’administra-
tion de cette dose. Une alternative intéressante
pourrait être constituée par l’administration de
“bolus” par voie orale.
■ Les effets secondaires des “bolus” sont fré-
quents, mais assez rarement sévères. Une sur-
veillance stricte doit permettre d’éviter la majo-
rité des incidents graves.
■ Le rapport bénéfice/risque et le coût de cette
procédure devraient être comparés à ceux des
nouvelles approches thérapeutiques comme les
anti-TNFα.
Mots-clés : “Bolus” - Glucocorticoïdes - Polyarthrite
rhumatoïde.
Points forts
L
* Service de rhumatologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67098
Strasbourg Cedex.

La Lettre du Rhumatologue - n° 269 - février
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Les bolus de glucocorticoïdes engendrent des variations de
synthèse de différentes cytokines lymphocytaires. Les
concen
trations sériques d’IL-6, d’IL-8, du récepteur soluble
de
l’IL-2
(sIL-2R) et d’IFNγsont abaissées après un bolus, alors
que la production d’IL-10 et d’IL-4, qui s’opposent à l’in-
flammation, est accrue (2, 25, 28), cette augmentation étant
maintenue au moins six semaines (28). Cependant, l’élément
clé semble être la réduction des concentrations de TNFαdans
le compartiment synovial et le sérum, dans les 24 heures après
le bolus (35). Cette inhibition du TNFαengendrerait une dimi-
nution de l’expression de molécules d’adhésion, provoquant
une diminution de l’entrée des neutrophiles et des lympho-
cytes dans la cavité synoviale. En comparant les effets des
bolus à ceux des anticorps anti-TNFα, Roberts-Thomson et
al. (18) ont observé des similitudes leur permettant de sug-
gérer que l’inhibition de la production de TNFαserait le prin-
cipal mécanisme d’action expliquant la rapidité et la puis-
sance de l’amélioration clinique induite par les bolus de
glucocorticoïdes.
QUELLES SONT LES INDICATIONS DES BOLUS
DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE ?
Les bolus sont dans la plupart des cas réservés à des PR agres-
sives et rebelles aux différents traitements de fond. Ils
servent alors de solution de secours, pour “passer un cap
difficile”.
Une indication particulière des bolus est l’apparition d’une
complication systémique, en particulier d’une vascularite rhu-
matoïde. Dans ce cas, l’efficacité des bolus est reconnue, sou-
vent en association avec un immunosuppresseur (cyclophos-
phamide), mais il existe très peu de travaux ayant documenté
objectivement l’effet de ces bolus, en particulier comparés à
une corticothérapie per os (13).
Une dernière indication est l’utilisation des bolus lors de l’in-
troduction d’un traitement de fond avec comme objectif de
“couvrir” la période initiale avant qu’apparaisse l’efficacité
d’un traitement de fond (bridge therapy).
QUELLES MOLÉCULES
ET QUELLES UTILISATIONS ?
Le dérivé intraveineux le plus utilisé est la méthylpredniso-
lone (MP), commercialisée en France sous le nom de Solu-
Médrol®.Quelques études ont aussi été menées avec la dexa-
méthasone (Soludécadron®), mais son utilisation en bolus
intraveineux est rare.
Des bolus per os ont aussi été proposés, mais plus rarement.
Dans ce cas, les molécules utilisées sont la prednisolone (Solu-
pred®) et la méthylprednisolone. Cette modalité particulière
d’administration est développée plus loin.
SCHÉMA DES BOLUS
Bolus intraveineux de méthylprednisolone
La méthylprednisolone intraveineuse (Solu-Médrol®) est tota-
lement éliminée de l’organisme 48 heures après son adminis-
tration.
Posologie. Les doses employées sont classiquement de l’ordre
de 1 000 mg, en perfusion intraveineuse de 20 minutes au
minimum.
Des posologies plus faibles ont aussi été évaluées. Iglehart et
al. (10), dans leur essai sur 36 patients, ont observé que
3 x 100 mg de MP i.v. sont aussi efficaces en bolus que
3 x 1 000 mg de MP i.v. Radia et al. (17) ont comparé, chez
29 patients, 1 000 mg de MPi.v., 320 mg de MPi.v. et 320 mg
de MPpar voie intramusculaire. Les auteurs ont noté un béné-
fice équivalent dans les trois groupes. Shipley et al. (19) ont
comparé, chez 71 patients, l’administration en bolus de 40 mg,
500 mg et 1 000 mg de MPi.v. Ils ont observé une durée d’ac-
tion plus longue de la dose de 1 000 mg, les données biolo-
giques étant par contre identiques entre les différents groupes.
Ainsi, la dose optimale de MP à utiliser pour les bolus n’est
pas clairement connue. Le faible nombre d’études disponibles
ne permet pas de conclure quant à l’équivalence des fortes et
faibles doses de MP (31).
Rythme d’administration. L’administration des bolus de MP
se fait habituellement sur 1 à 3 jours, mais le rythme optimal
n’est pas connu. Certains auteurs se sont limités à l’adminis-
tration d’une dose unique de 1 000 mg de MP i.v. (12, 36),
mais d’autres ont proposé l’administration de 1 000 mg de MP
i.v. pendant 3 jours consécutifs (6, 20) ou pendant 3 jours alter-
nés (à J1, J3 et J5) (3). L’efficacité à court terme est impor-
tante quel que soit le régime utilisé, mais il n’existe aucune
étude comparant les différentes fréquences d’administration
entre elles (31). Ces bolus sont souvent répétés mensuellement
pendant 2 à 6 mois, mais cette pratique non consensuelle ne
repose sur aucune preuve d’efficacité.
Les bolus intraveineux de dexaméthasone
La dose utilisée est de 200 mg, administrés sur 3 jours alter-
nés (J0, J3, J6) (11, 25, 30). La fréquence d’administration
idéale n’est pas connue, mais ces bolus sont souvent répétés
pendant 2 à 6 mois ; cela ne repose toutefois sur aucune don-
née d’efficacité documentée.
Les bolus de glucocorticoïdes par voie orale
La prednisolone, et plus rarement la méthylprednisolone, ont
été utilisées dans le cadre de bolus per os, à dose allant jus-
qu’à 1 000 mg par prise orale. Dans la plupart des études, la
MISE AU POINT

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dose est répétée trois jours de suite, mais cette pratique est
totalement empirique, au même titre que l’utilisation répétée
mensuelle (pendant 3 à 6 mois). Leur efficacité est discutée
plus loin.
EFFICACITÉ
L’efficacité clinique, biologique et radiologique des bolus de
glucocorticoïdes dans la PR a été assez peu évaluée, mais nous
possédons un certain nombre de données qui permettent d’es-
sayer de mieux connaître leurs conditions d’utilisation optimales.
Efficacité clinique
Les paramètres utilisés pour évaluer les effets cliniques des
bolus sont le nombre d’articulations inflammatoires, la rai-
deur matinale, les échelles d’évaluation de la douleur, le temps
de marche, la circonférence des interphalangiennes proxi-
males, la force de préhension et les index articulaires [Ritchie,
Thompson (3, 6, 7, 11, 12, 15, 17, 20, 21, 25, 30, 32)].
La persistance du bénéfice clinique, défini par l’amélioration
d’un ou plusieurs paramètres précités, est variable selon les
travaux (tableau I). Ainsi, pour Radia et al. (17), l’améliora-
tion a persisté en moyenne 3 semaines après une dose de 1g
de MP i.v. Pour Hansen et al. (7) (3x1g MPi.v.) et Van den
Brink et al. (25) (3 x 200 mg de dexaméthasone i.v. [Dexa]),
le bénéfice clinique a duré en moyenne 4 à 8 semaines. Cer-
tains auteurs rapportent même des cas d’amélioration prolon-
gés, comme Liebling et al. (12) (1g MP i.v. par mois pendant
6 mois), qui ont observé chez quelques patients des effets per-
MISE AU POINT
Auteurs Nombre total Bolus Durée moyenne Effets
de patients de l’amélioration biologiques
et valeurs extrêmes
Liebling et al. 10 1 g MP i.v. par mois 2,9 mois ➘IC
(12) pendant 6 mois (0-7 mois) ➘IgG
Forster et al. 14 3 x 1 g MP i.v. 10 sem ➘CRP
(6) consécutifs (0-> 42 sem) ➘VS
FR inchangé
Williams et al. 20 1 g MP i.v. (> 6 sem) 1➘IgA
(32) FR inchangé
Neumann et al. 45 3 x 1 g MP i.v. 8 sem ➘CRP
(15) alternés (J1, J3, J5) ( > 24 sem) ➘VS
Bijlsma et al. 19 3 x 1 g MP i.v. (> 6 sem) 1➘CRP
(3) alternés (J1, J3, J5) ➘VS
Hansen et al. 30 3 x 1 g MP i.v. (4-> 8 sem) 1➘IgG
(7) IC inchangés
Smith et al. 40 3 x 1 g MP i.v. 5,1 sem ➘CRP
(20, 21) consécutifs (0-8 sem) ➘VS
➘IC
FR inchangé
Radia et al. 29 1 g MP i.v. 3 sem NE
(17) (< 1 sem - > 6 sem)
Van den Brink et al. 25 3 x 200 mg Dexa i.v. (4-> 8 sem) 1➘CRP
(25) alternés ➘VS
➘IL-6 et IL-8
➘sIL-2R
Lems et al. 17 3 x 200 mg Dexa i.v. (> 6 sem) 1➘VS
(11) alternés (J0, J3, J6) ➘CRP
Wenting-Van Wijk et al. 23 3 x 200 mg Dexa i.v. (> 40 jours) 1➘VS
(30) alternés (J0, J3, J6) ➘CRP
Tableau I. Effets cliniques et biologiques des bolus de glucocorticoïdes.
1. Durée moyenne non déterminée. IC : immun-complexes, sem : semaines, CRP : protéine C réactive, VS : vitesse de sédimentation, FR : facteur rhumatoïde, IL : interleukine, sIL-2R :
récepteur soluble à l’interleukine 2, NE : non évalué, MP : méthylprednisolone, i.v. : voie intraveineuse, Dexa : dexaméthasone.

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sistant jusqu’à 7 mois après le dernier (6e) bolus.
Efficacité biologique
L’efficacité biologique des bolus est nette et rapide. Youssef et
al. (35) et Bertouch et al. (2) (1 g MPi.v.) ont observé une dimi-
nution significative de la concentration plasmatique de pro-
téine C-réactive (CRP) en 24 heures. Forster et al. (6) (3x1g
MPi.v.) et Van den Brink et al. (25) (3 x 200 mg Dexa i.v.) ont
noté une diminution rapide de la vitesse de sédimentation (VS)
et de la CRP, qui persiste respectivement 7 et 8 semaines en
moyenne après le dernier bolus. D’autres paramètres, comme
les concentrations plasmatiques de facteur rhumatoïde ou d’im-
mun-complexes, ne semblent pas modifiés par les bolus, mais
il ne s’agit pas de marqueurs d’évolutivité pertinents (2).
Efficacité radiologique
L’effet des bolus sur la progression des lésions articulaires a été
évalué dans seulement deux études. Liebling et al. (12) n’ont
pas observé de modifications de la progression des érosions
9 mois après l’administration mensuelle de 1 g de MP i.v. pen-
dant 6 mois, par rapport à un groupe placebo. De même, Han-
sen et al. (7) n’ont observé aucune modification de la progres-
sion des érosions articulaires par rapport au groupe placebo au
8emois après l’administration d’un bolus unique de 3 x 1 g de
MP i.v.
Efficacité des bolus lors de l’initialisation d’un
traitement de fond de la PR
Certains auteurs ont eu l’idée d’administrer un bolus de glu-
cocorticoïdes lors de l’initiation d’un nouveau traitement, pour
combler le délai entre la mise en place et l’apparition des effets
du traitement de fond (bridge therapy) (tableau II).
Neumann et al. (15) ont évalué l’association d’une série de
bolus (3x1g MPi.v.) avec la mise en place de sulfasalazine
et de D-pénicillamine. Les améliorations cliniques et biolo-
giques induites par les bolus sont maintenues à 24 semaines
dans les groupes sulfasalazine et D-pénicillamine, alors que
l’amélioration ne dure que 8 semaines dans le groupe des bolus
seuls. Walters et al. (29) (15 mg/kg MP i.v.) et Heytman et al.
(9) (1 g MP i.v. par mois pendant 3 mois) ont observé, lors
d’une chrysothérapie, une amélioration significativement
supérieure dans le groupe bolus par rapport au groupe placebo
après 24 semaines de suivi. Van der Veen et al. (27) ont mon-
tré l’intérêt de l’administration de bolus (3 x 1 g MP i.v.) lors
de l’introduction du méthotrexate. Par contre, Ciconelli et al.
(4), lors de la mise en place d’un traitement par la sulfasala-
zine, n’ont pas observé de différence entre le groupe bolus
(5 mg/kg MP i.v. par mois pendant 3 mois) et le groupe pla-
cebo. De même, Bijlsma et al. (3) (3x1g MPi.v.) n’ont pas
montré d’intérêt des bolus lors de l’introduction de l’azathio-
prine.
Le faible effectif et les critères analysés dans ces études ne
permettent pas de conclusion formelle, même s’il semble que
les bolus pourraient avoir un effet symptomatique initial, sur-
tout dans les formes sévères.
Efficacité comparée des bolus intraveineux et
per os
Les bolus par voie orale ont une assez bonne biodisponibilité
(de l’ordre de 80 %), suggérant qu’ils pourraient être une alter-
native intéressante, en particulier pour simplifier la procédure
et la rendre moins onéreuse (tableau III).
Smith et al. (23) et Needs et al. (14) ont comparé des bolus de
MISE AU POINT
Auteurs Nombre total Associations évaluées Résultats
de patients
Neumann et al. 45 3 x 1 g MP i.v. seuls vs Amélioration clinique
(15) 3 x 1 g MP i.v. + SSZ vs
et biologique maintenue
3 x 1 g MP i.v. + D-pén à 24 sem dans
les groupes SSZ et D-pén
Bijlsma et al. 19 3 x 1 g MP i.v. + Pas d’intérêt des bolus
(3) azathioprine vs
azathioprine seule
(données de la littérature)
Walters et al. 13 15 mg/kg MP i.v. Amélioration maintenue
(29) + Or i.m. vs à 24 sem dans le groupe
15 mg/kg MP i.v. seuls bolus + Or i.m.
Van der Veen et al. 30 MTX vs Amélioration plus rapide
(27) 3 x 1 g MP i.v. + MTX
et maintenue dans le groupe
bolus + MTX
Heytman et al. 60 1 x 1 g MP i.v. par mois Amélioration supérieure
(9) pendant 3 mois + Or IM à 24 sem dans
vs placebo + Or i.m. le groupe bolus + Or i.m.
Ciconelli et al. 38 1 x 5 mg/kg MP i.v. Pas de différence
(4) par mois pendant 3 mois significative entre
+ SSZ vs placebo + SSZ les groupes
Tableau II. Intérêt des associations entre bolus de glucocorticoïdes et traitements
de fond de la PR.
SSZ : sulfasalazine, D-pén : D-pénicillamine, vs : versus, Or i.m. : sels d’or injectables, MTX : métho-
trexate, i.v. : voie intraveineuse, MP : méthylprednisolone.
Auteurs Nombre total Associations évaluées Résultats
de patients
Smith et al. 24 3 x 1 000 mg MP i.v. vs Amélioration identique
(23) 3 x 1 000 mg Pred p.o.
dans les deux groupes
Needs et al. 14 3 x 1 000 mg MP i.v. vs Amélioration identique
(14) 3 x 1 000 mg Pred p.o.
dans les deux groupes
Hayball et al. 10 1 000 mg MP i.v. vs Amélioration identique
(8) 1 000 mg Pred p.o.
dans les deux groupes
Van der Veen et al.
30 3 x 1 000 mg MP i.v. vs Efficacité et durée
(27) 3 x 1 000 mg Pred p.o.
d’action inférieures dans
le groupe Pred p.o.
Tableau III. Comparaison entre bolus de glucocorticoïdes par voie orale et bolus
par voie intraveineuse.
MP : méthylprednisolone, i.v. : voie intraveineuse, Pred : prednisolone, p.o. : per os.
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méthylprednisolone intraveineux (3x1g MPi.v.) à des bolus de
doses équivalentes de prednisolone (Pred) par voie orale (3 x 1 g
Pred p.o.). Ils ont observé une amélioration clinique et biolo
gique
identique dans les deux groupes, maintenue 6 à 24 semaines
selon
les études. Hayball et al. (8) ont évalué l’effet de 1 g de MP i.v.
par rapport à 1 g de MP p.o., chez 10 patients. Après 24 heures,
ils notent une amélioration identique et une absence d’effet secon-
daire notable dans les deux groupes. Van der Veen et al. (27), lors
de la mise en place d’un traitement de fond par le méthotrexate,
ont comparé des bolus intraveineux (3x1g MPi.v.) à des bolus
per os (3 x 100 mg Pred p.o.). Ils ont observé une efficacité ini-
tiale et une durée d’action inférieures dans le groupe per os sans
effet indésirable majeur, notamment sans retentissement osseux
durable (26).
Ainsi, les bolus de glucocorticoïdes par voie orale semblent
aussi efficaces que les bolus par voie intraveineuse, si des
doses équivalentes sont utilisées. La tolérance générale semble
identique ; cependant, les troubles gastroduodénaux sont plus
fréquents lors de l’administration orale. Les bolus per os per-
mettent d’éviter la voie injectable, ce qui pourrait être un avan-
tage économique (8, 23). Toutefois, le petit nombre d’études
publiées ne permet pas d’établir de conclusions
définitives.
EFFETS INDÉSIRABLES DES BOLUS DE GLUCO-
CORTICOÏDES
Les complications des bolus de glucocorticoïdes sont fré-
quentes, mais rarement sévères et souvent transitoires, sauf
exception (3, 4, 14, 15, 17, 20, 27, 32). Globalement, l’im-
pression est celle d’une plus grande prévalence des compli-
cations chez les sujets âgés et avec de fortes doses, mais cela
n’a pas été formellement confirmé.
Smith et al. (24), dans une revue détaillée de la littérature, rap-
portent un taux d’effets indésirables mineurs de 14 % (68 cas
sur 480 patients) et un taux d’effets indésirables sévères de
2 % (10 cas sur 480 patients). Les problèmes sévères sont car-
diovasculaires (collapsus, poussée hypertensive, infarctus du
myocarde) et infectieux.
Le retentissement osseux des bolus de glucocorticoïdes est
habituellement transitoire (11), sauf si les bolus sont répétés.
Néanmoins, la dose seuil et la fréquence d’administration
idéale de ces bolus pour éviter une véritable ostéoporose cor-
tisonique ne sont pas bien connues et doivent varier selon les
individus.
Effets indésirables bénins des bolus de gluco-
corticoïdes
Les effets secondaires comme les céphalées, les insomnies, le
flush facial, la tachycardie, les troubles digestifs mineurs ou
les vertiges sont peu spécifiques (24 ,31) (tableau IV). La
sensation de goût métallique serait due aux excipients utilisés
dans la forme injectable de la méthylprednisolone. Les bolus
peuvent engendrer des modifications de l’humeur. L’axe hypo-
thalamo-hypophyso-surrénalien est transitoirement perturbé :
la cortisolémie revient aux valeurs usuelles dans les 14 jours
suivant l’arrêt des bolus (1).
Effets indésirables sévères des bolus de gluco-
corticoïdes
Les accidents sévères survenant lors des bolus sont rares, mais
doivent être bien connus (tableau IV). L’apparition de cer-
taines complications, observées lors de l’utilisation des bolus
dans les rejets de greffes, est discutée chez les malades atteints
de PR. Dans la PR, leur prévalence, difficile à estimer, est pro-
bablement de l’ordre de 1 à 2 % (24).
✔La survenue d’infections sévères, surtout en cas d’infection
latente ou d’association avec les immunosuppresseurs, a été
rapportée lors de l’administration de bolus à des patients
atteints de PR.
✔La survenue d’un ulcère gastroduodénal avec hémorragie
digestive a été observée (20). Ce risque semble accru avec la
prise concomitante d’AINS et/ou d’aspirine faible dose.
✔Le risque d’ostéonécrose aseptique existe, mais cette com-
plication semble surtout décelée dans le lupus et dans les
greffes d’organe.
✔Les risques les plus sévères sont ceux de crises d’angor et
d’infarctus, mais ils semblent surtout liés à la gravité de la
pathologie associée (29). Des morts subites ont été observées
dans les rejets de greffes rénales, mais ne semblent pas avoir
été signalées dans la PR (31). Néanmoins, il faut rester pru-
dent, car ces complications sont possibles, en particulier quand
il existe une hypokaliémie préalable favorisant les troubles du
rythme et quand la perfusion est rapide (inférieure à
MISE AU POINT
Tableau IV. Effets indésirables bénins et sévères des bolus de gluco-
corticoïdes (1, 14, 31).
Effets indésirables bénins Effets indésirables sévères
et transitoires (fréquents) observés dans la PR (rares)
(prévalence : 10-15 %) (prévalence : 1-2 %)
Céphalées
Sensation de goût métallique
Flush facial
Insomnie
Troubles digestifs mineurs
Tachycardie
Hypertension artérielle
Vertiges
Syndrome dépressif
Euphorie
Perturbation de l’axe hypothalamo-
hypophyso-surréna
lien
Hyperglycémie
Glaucome
Infections sévères
Angor
Infarctus
Poussée hypertensive
Hypokaliémie
Ulcère gastro-intestinal
Effets indésirables sévères notés
dans d’autres pathologies et
potentiellement observables
dans la PR
Ostéonécrose aseptique
Mort subite