Photosensibilité et génétique

Épilepsie et photosensibilité
Épilepsie et photosensibilité
Photosensibilité et génétique
Isabelle Gourfinkel-An
Unité d’épileptologie, unité 679 de l’Inserm, Hôpital Pitié Salpêtrière, 47 boulevard de l’hôpital,
75651 Paris cedex 13, France
<[email protected]>
Résumé. La photosensibilité a un fort déterminisme génétique, cependant aucun gène n’est identifié à ce jour.
Les études se heurtent à de nombreuses difficultés tenant à l’étape de phénotypage elle-même, à une probable
hétérogénéité génétique voire à une diversité des modes d’hérédité. Les liens entre photosensibilité et divers
syndromes épileptiques génétiquement déterminés paraissent également complexes.
Mots clés :photosensibilité, syndrome épileptique, monogénisme, polygénisme
Abstract. Genetics of photosensitivity
Photosensitivity has strong genetic basis. However, no gene for photosensitivity has been identified to date. Genetic
studies encounter a lot of difficulties at the phenotyping step, but also because of genetic heterogeneity and several
mode of inheritance that probably underlie photosensitivity. The links between photosensitivity and epileptic
syndromes genetically determined seem also to be complex.
Key words:photosensitivity, epileptic syndrome, monogenism, polygenism
Les études de concordance entre jumeaux
et les analyses d’agrégations familiales menées
depuis de nombreuses années ont montré que
la photosensibilité (PS) avait un fort détermi-
nisme génétique (Stephani et al., 2004).
Pourtant, les bases génétiques de la PS et de
ses liens avec divers syndromes épileptiques
sont encore mal connues. Ancun gène de PS
n’est identifié à ce jour. Seuls quelques loci de
susceptibilité sont publiés. Il est vrai que s’atta-
quer à la génétique de la photosensibilité n’est
pas une mince affaire...
Difficultés rencontrées pour
étudier la PS au plan génétique
L’étape du phénotypage (étape qui permet
de conclure sur le caractère « atteint ou non
atteint » d’un individu) se heurte à divers pro-
blèmes dans le cas de la PS.
Définir le phénotype « photosensible »
Ilyadiverses situations qui ne sont vrai-
semblablement pas équivalentes au plan géné-
tique : la réponse photoparoxystique (RPP) ob-
servable à l’EEG chez certains individus lors de
la SLI, le cadre des épilepsies avec photosensi-
bilité et celui des épilepsies avec crises photo-
induites pures. Il existe également une photo-
sensibilité dépendant de la longueur d’onde, de
l’intensité lumineuse, d’un pattern, etc.
Ilya4typesdeRPP.Lescritères pour parler
de PS sont variables en fonction des époques et
des équipes. Cependant, le fait que ces 4 types
de réponses puissent coexister au sein d’une
même famille suggère qu’elles représentent le
même trait génétique s’exprimant à des degrés
divers au moins en partie en raison de l’âge
(Waltz et al., 1992 ; Doose et Waltz, 1993).
Observer le phénotype photosensible
1
La RPP est un phénotype particulier à étu-
dier puisque c’est un phénotype induit par une
stimulation exogène. La méthodologie utilisée
pendant la SLI peut varier d’une équipe à
1
Nous nous cantonnerons à la RPP.
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l’autre. Ceci rend difficile la comparaison et la reproduction de
résultats obtenus entre les équipes, la réalisation d’études mul-
ticentriques voire même parfois l’étude d’une même famille.
La PS peut n’être qu’un phénomène intermittent. De nom-
breux facteurs, pas tous connus, expliquent que la RPP puisse
être variable chez un même individu lors d’examens successifs
(photosensibilité n’apparaissant qu’en cas de privation de som-
meil, ou d’un sevrage en benzodiazépines ou en alcool par
exemple). Dans ces cas, le problème est de savoir si cette pho-
tosensibilité « accidentelle » doit faire considérer l’individu
comme une phénocopie dans l’étude (faux positif) ou si l’on
doit considérer qu’il y a une pénétrance variable en fonction de
facteurs environnementaux (l’individu est alors considéré
comme atteint dans l’étude).
La PS a une pénétrance variable selon les tranches d’âges : la
pénétrance est dite maximale entre 5 et 20 ans (Waltz et Ste-
phani, 2000). Les études sont contradictoires quant au pourcen-
tage de patients conservant ou pas une photosensibilité avec
l’âge (Jeavons et al., 1986 ; Kasteleijn-Nolst Trenité et al., 1994 ;
Harding et al., 1997 ; Anyanwu et al., 2003). Si celle-ci a disparu,
un patient adulte considéré comme non atteint dans une étude
familiale peut être un faux négatif.
Le sexe peut intervenir dans certains contextes (pour revue
voir Kasteleijn-Nolst Trenité et al., 2002) : une prédominance
féminine est observée si on ne considère que la RPP, et dans le
cas des crises visuellement induites, de l’épilepsie myoclonique
juvénile photosensible et chez les patients avec crises « grand
mal du réveil » photosensibles. Cet effet sexe-dépendant (pou-
vant être sous-tendu par des facteurs hormonaux ou des facteurs
génétiques modulateurs liés à l’X) est difficile à quantifier et à
prendre en compte dans une étude familiale.
Enfin, l’existence d’une phénocopie (cas sporadique dont le
trait exprimé est sans lien génétique avec le reste de la famille)
n’est jamais exclue. La prévalence de la photosensibilité dans la
population générale est mal connue et dépend des classes d’âge
et des méthodes de SLI utilisées (Kasteleijn-Nolst Trenité et al.,
2002). Des processus lésionnels cérébraux ou des toxiques peu-
vent induire une photosensibilité.
Données historiques et générales
De nombreux auteurs ont essayé depuis des années de
s’attaquer à la génétique de la PS. Les premiers jumeaux mono-
zygotes présentant une RRP ont été publiés en 1951 (Daly et
Bickford, 1951). Des nombreuses études ont abordé la PS en tant
que phénomène isolé, sorti du contexte épileptique. Certaines
d’entre elles suggèrent un mode de transmission autosomique
dominant (Davidson et Watson, 1956 ; Herrlin, 1960 ; Watson
et Marcus, 1962 ; Jeavons et Harding, 1975 ; Waltz et Doose,
1992 ; Doose et Waltz, 1993 ; Harding et Jeavons, 1994 ; Waltz
et Stephani, 2000) ; d’autres, un mode d’hérédité complexe
(Doose et al., 1969 ; Doose et Gerken, 1973). L’intervention de
gènes de susceptibilité selon un modèle récessif est aussi rappor-
tée (Tauer et al., 2005). En réalité, ces données contradictoires
suggèrent qu’il n’y a vraisemblablement pas une, mais des
génétiques de la photosensibilité.
Les modèles animaux génétiques d’un trait peuvent permet-
tre d’aborder la génétique humaine. Pourtant, le déterminisme
génétique de la photosensibilité du babouin Papio papio du
Sénégal et du poulet FEpi (Fayoumi epileptic) n’est pas encore
élucidé.
D’autres pistes sont offertes par les remaniements chromo-
somiques dans lesquels le phénotype exprime une PS car ils
orientent vers de potentiels loci de gènes de PS (Van Esch et al.,
2002).
En réalité, pour aborder la génétique de la photosensibilité,
il paraît important d’examiner dans quel contexte familial elle
survient. Une étude portant sur un grand nombre de familles et
s’intéressant à l’existence d’une RPP dans la descendance d’un
parent épileptique, a montré que celle-ci était plus fréquente
(6 %) que dans celle d’un parent non épileptique (3 %) avec une
probabilité plus importante si l’épilepsie du parent était une
épilepsie myoclonique juvénile ou une épilepsie-absences de
l’enfant (Tsai et al., 1989). Certaines épilepsies ayant un déter-
minisme génétique fort sont particulièrement associées à une
PS : les épilepsies généralisées idiopathiques (EGI) (avec la pré-
valence la plus élevée dans l’épilepsie myoclonique juvénile
[EMJ]), les épilepsies myocloniques progressives, le syndrome
de Dravet. En fait, les liens entre PS et ces épilepsies sont
multiples et complexes.
Cette comorbidité peut suggérer qu’il y a dans ces patholo-
gies soit des facteurs génétiques impliqués dans des mécanismes
communs à l’épilepsie et à la PS (par exemple gènes impliqués
dans les facteurs modulateurs des oscillations gamma [Kalitzin
et al., 2002 ; Parra et al., 2003]), soit que la présence chez un
individu de facteurs génétiques sous-tendant un des phénomè-
nes favorise l’expression des facteurs génétiques de l’autre (par
exemple abaissement du seuil épileptogène chez les porteurs de
gènes de susceptibilité à la PS favorisant l’expression de gènes de
susceptibilité d’une EGI). Le dernier mécanisme possible est
qu’un processus lésionnel déterminé génétiquement induise
une réponse anormale du cerveau à la stimulation lumineuse.
Photosensibilité dans des contextes
idiopathiques
Il existe des formes familiales pures de photosensibilité (±
avec crises photo-induites). Mais les problèmes de pénétrance
variable en fonction de l’âge limitent le nombre d’individus
atteints dont le trait est observable et donc les possibilités
d’avoir de grandes familles informatives. Seules des études
regroupant un grand nombre de petites familles sont possibles.
Le problème de ce type d’études est qu’elles impliquent une
homogénéité phénotypique parfaite des familles et qu’elles se
heurtent à la méconnaissance du mode de transmission et à
l’hétérogénéité génétique éventuelle.
Un locus de susceptibilité en 6p21.2, voisin d’un locus de
susceptibilité rapporté antérieurement pour l’EMJ a été publié
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dans une étude de ce type avec un mode d’hérédité récessif
suspecté (Tauer et al., 2005). Ce locus contient de nombreux
gènes candidats notamment les gènes EFHC1 et BRD2 déjà
publiés comme gènes de susceptibilité pour l’EMJ et le gène
ALDH5A1. ALDH5A1 code pour la succinique semialdehyde
déhydrogénase qui intervient dans la dégradation du GABA. Le
déficit de cette enzyme donne un phénotype dans lequel épi-
lepsie et photosensibilité sont fréquents. Ce gène était donc
potentiellement intéressant mais le séquençage et les études
d’association n’ont rien donné (Lorenz et al., 2006a).
Les familles combinant photosensibilité et EGI sont nom-
breuses. Dans certaines, l’épilepsie est le phénotype majoritaire
et semble avoir un mode de transmission mendélien, monogé-
nique, certains individus étant de surcroît photosensibles. Ces
formes sont les plus rares mais ce sont celles dans lesquelles des
gènes, codant le plus souvent pour des canaux ioniques, ont été
identifiés. Le gène GABRA1 (5q34) codant pour la sous-unité
alpha-1 du récepteur GABAA et le gène EFHC1 (6p12) codant
pour la myoclonine-1 sont impliqués dans de rares formes
autosomiques dominantes d’EMJ (Cossette et al., 2002 ; Suzuki
et al., 2004). Dans ce cas une photosensibilité est rapportée chez
les individus porteurs de la mutation mais elle est inconstante
comme si cette partie du phénotype avait une pénétrance varia-
ble. S’agit-il d’un phénomène d’âge-dépendance ou bien de
facteurs environnementaux ou encore de l’intervention
d’autres facteurs génétiques accessoires à côté d’un gène princi-
pal ?). L’implication du gène CLCN2 (3q36) codant pour le
canal chlore voltage-dépendant ClC2 dans des familles combi-
nant divers types d’EGI avec ou sans photosensibilité est débat-
tue (Haug et al., 2003). Il s’agit probablement plus d’un gène de
susceptibilité que d’un gène réellement causal. Le gène SCN1A
et SCN1B codant respectivement pour la sous-unité alpha-1 et
bêta-1 du canal sodique voltage-dépendant neuronal et le gène
GABRG2 codant pour la sous-unité gamma-2 du récepteur GA-
BAA sont impliqués dans un contexte familial dit « GEFS+ »
(generalized epilepsy with febrile seizures plus) dans lequel se com-
binent convulsions fébriles et divers types d’épilepsies, majori-
tairement généralisées (Wallace et al., 1998 ; Escayg et al., 2000 ;
Baulac et al., 2001). La PS y est fréquente mais pas constante là
encore.
Dans d’autres familles, et c’est cas le plus fréquent, les
individus photosensibles et épileptiques se distribuent de ma-
nière éparse dans la famille, suggérant une hérédité plus com-
plexe : pour chaque phénotype, épileptique ou photosensible,
un ou plusieurs gènes propres sont probablement impliqués, les
deux phénotypes se combinant parfois chez un même individu.
Dans certaines familles, il ne semble pas s’agir que d’une simple
« juxtaposition » de gènes et de phénotypes : l’arrière fond
génétique sous-tendant la PS semble prédisposer également à la
survenue d’une EGI probablement en combinaison avec
d’autres facteurs génétiques (parfois du fait d’un effet double
dose dans le cadre d’une récessivité) et environnementaux
(Tauer et al.,2005;deHannet al., 2006).
Plusieurs loci de susceptibilité prédisposant à la fois à la
photosensibilité et à des EGI ont été publiés en 13q31.3 (héré-
dité autosomique récessive supposée) (Tauer et al., 2005), 7q32
et 16p13 (Pinto et al., 2005). Certains polymorphismes dans le
gène BRD2 (bromodomain-containing protein 2) localisé en 6p21
pourraient constituer un facteur de susceptibilité commun pour
l’EMJ et la RPP (Lorenz et al., 2006b). Le gène NEDD4-2 (18q21)
qui code pour une ubiquitine proteine ligase qui régule l’expres-
sion de canaux ioniques, récepteurs et transporteurs, a été
proposé comme gène de susceptibilité pour les épilepsies pho-
tosensibles (Dibbens et al., 2007).
Photosensibilité dans les épilepsies
symptomatiques
La PS est habituelle dans les épilepsies myocloniques pro-
gressives. Des auteurs ont cherché si les gènes impliqués dans
certaines de ces pathologies pouvaient constituer des gènes de
susceptibilité pour la PS mais sans succès (Neubauer et al., 2005).
La PS dans ces pathologies constitue une réponse anormale
du cerveau dans le cadre d’un processus dégénératif particulier.
Le syndrome de Dravet qui dans plus de 70 % des cas est lié
à une mutation dans le gène SCN1A (Claes et al., 2001), com-
porte dans une majorité des cas une PS qui est précoce. Le fait
que cette PS soit plus fréquente dans cette pathologie que chez
des individus ayant une mutation dans SCN1A dans le cadre
familial GEFS+ laisse à penser qu’il y a en plus de la canalopathie
un processus pathologique particulier, vraisemblablement dé-
génératif précoce, qui intervient dans la PS du syndrome de
Dravet.
Conclusion
Il faut reconnaître qu’on a peu avancé depuis les années
1950 dans la compréhension des facteurs génétiques impliqués
dans la PS et leurs liens avec certains syndromes épileptiques.
Divers modes d’hérédité sont décrits (monogénique autosomi-
que dominant ou récessif, hérédité complexe). Diverses publi-
cations de loci ou gènes de susceptibilité n’ont pas été reprodui-
tes ensuite ou n’ont pas donné lieu à de véritables avancées.
Outre les problèmes de phénotypage, il existe des difficultés
conceptuelles (PS en tant qu’endophénotype dans les EGI ou
entité phénotypique propre), et dans le choix des méthodes
d’analyse (méthodes paramétriques ou non paramétriques).
Ce choix est basé sur des postulats de départ reposant sur la
conviction des auteurs (hérédité mono, oligo ou polygénique).
Le manque de grandes familles suffisamment informatives
conduit à mener des études sur des groupes de petites familles.
Or ces familles ne répondent sans doute pas toutes au même
modèle génétique. De plus, l’hétérogénéité génétique est proba-
ble pour la PS. De même, la stratégie gène candidat a été peu
rentable jusque-là. Les mêmes problèmes méthodologiques
existent lorsque l’on essaye de s’attaquer à la génétique des
convulsions fébriles. La photosensibilité serait-elle alors une
forteresse imprenable par les généticiens ?
M
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