Prise en charge des Cancers du colon métastatique
publicité
1 FÉDÉRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER Standards, Options, Recommandations 101, rue de Tolbiac 75654 Paris cedex 13 Tél : 01.44.23.04.04 – Fax : 01.44.23.04.17 Site Web : http://www.fnclcc.fr E-mail : [email protected] Recommandations pour la pratique clinique : Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des patients atteints de cancer du côlon. Mise à jour 2003 du chapitre chimiothérapie palliative de première ligne des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique Validation du rapport original : 1995 Validation de la dernière mise à jour : décembre 2003 Membres du groupe de travail Comité de rédaction T. Conroy, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Nancy (coordonnateur) G. Gory-Delabaere, pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste) A. Adenis, oncologue médical, Centre Oscar Lambret, Lille L. Bosquet, FNCLCC, Paris (méthodologiste) O. Bouché, gastro-entérologue, CHU Robert Debré, Reims C. Louvet, oncologue médical, Hôpital Saint-Antoine, Paris E. Mitry, gastro-entérologue, CHU Ambroise Paré, Boulogne Comité associé Y. Bécouarn, gastro-entérologue, Institut Bergonié, Bordeaux M. Ducreux, gastro-entérologue, Institut Gustave Roussy, Villejuif P.L. Etienne, oncologue médical, Clinique armoricaine de radiologie, Saint-Brieuc Y. Merrouche, oncologue médical, Institut de Cancérologie de la Loire, Saint-Étienne G. Monges, pathologiste, Institut Paoli Calmettes, Marseille P. Rougier, gastro-entérologue, CHU Ambroise Paré, Boulogne J.F. Bosset, oncologue radiothérapeute, Hôpital Jean Minjoz, Besançon Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 2 Contributeurs Date de la relecture : octobre 2003 P. Artru, gastro-entérologue, Clinique Saint-Jean, Lyon G. Auclerc, oncologue médical, CHU La Pitié Salpêtrière, Paris F. Borie, chirurgien, Clinique Saint-Eloi, Montpellier A. Botton, oncologue radiothérapeute, Clinique Sainte-Marie, Pontoise L. Cany, oncologue médical, Polyclinique Francheville, Périgueux P. Cellier, oncologue radiothérapeute, Centre Paul Papin, Angers L. Chiche, chirurgien, CHU Côte de Nacre, Caen O. Clouet, oncologue médical, Centre hospitalier Léon Touhladjian, Poissy G. Dabouis, oncologue médical, CHU Hôtel Dieu, Nantes A. De gramont, oncologue médical, Hôpital Saint-Antoine, Paris E. Dorval, gastro-entérologue, Hôpital Trousseau, Tours J.B. Dubois, oncologue radiothérapeute, Centre Val d'Aurelle, Montpellier F. Economides, oncologue radiothérapeute, Centre d’Oncologie Dunkerquois, Dunkerque D. Elias, chirurgien, Institut Gustave Roussy, Villejuif J. Fraisse, chirurgien, Centre Georges-François Leclerc, Dijon F. Gilly, chirurgien, Centre hospitalier Lyon Sud, Pierre-Bénite F. Guichard, oncologue radiothérapeute, Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine, Bordeaux P. Haegele, oncologue médical, Centre Paul Strauss, Strasbourg J.H. Jacob, gastro-entérologue, Centre François Baclesse, Caen H. Johanet, chirurgien, Clinique Sainte-Marie, Pontoise D. Langlois, oncologue radiothérapeute, Clinique Saint-Michel, La Rochelle H. Lauche, oncologue radiothérapeute, Clinique Clementville, Montpellier D. Luet, gastro-entérologue, CHU d’Angers, Angers P. Maingon, oncologue radiothérapeute, Centre Georges-François Leclerc, Dijon C. Marchal, oncologue radiothérapeute, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy O. Maton, oncologue radiothérapeute, Polyclinique Francheville, Périgueux T.D. Nguyen, oncologue radiothérapeute, Institut Jean Godinot, Reims H. Orfeuvre, oncologue médical, Centre Hospitalier Fleyriat, Bourg-en-Bresse A. Pecking, médecin nucléaire, Centre René Huguenin, Saint-Cloud J.P. Pignon, biostatisticien, Institut Gustave Roussy, Villejuif C. Platini, oncologue médical, Hôpital Bel Air, Thionville B. Pradere, chirurgien, CHU Purpan, Toulouse F. Reboul, oncologue radiothérapeute, Clinique Sainte-Catherine, Avignon A. Roth, oncologue médical, Hôpital universitaire de Genève, Genève F. Rothe-thomas, radiothérapeute, Centre Hospitalier de Chambéry, Chambéry J.F Seitz, gastro-entérologue, Hôpital la Timone, Marseille I. Soubeyran, pathologiste, Institut Bergonié, Bordeaux P. Troufléau, radiologue, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy N. Tubiana-mathieu, oncologue médical, CHU, Limoges P. Wolff, hépato-gastro-entérologue, Cabinet médical gastro-entérologie, Nîmes Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 3 Comité d’organisation des SOR T. Philip, directeur des SOR, pédiatre, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) B. Fervers, directeur adjoint des SOR, oncologue médical, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) P. Bey, représentant du Conseil d’administration de la FNCLCC, radiothérapeute, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) D. Maigne, délégué général de la FNCLCC, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) A. Bataillard, coordinatrice des SOR spécialistes, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) G. Gory-Delabaere, méthodologiste, pharmacien, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) L. Bosquet, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) N. Fabre, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Rousmans, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) E. Luporsi, méthodologiste associé, oncologue médical, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) S. Theobald, méthodologiste associé, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) F. Farsi, référent réseau, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) J. Carretier, responsable des SOR SAVOIR PATIENT, méthodologiste, chargé de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) L. Leichtnam-Dugarin, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) S. Brusco, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) V. Delavigne, linguiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) E. Esteves, assistante, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) M. Haugh, responsable SOR projets internationaux, biochimiste, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) V. Millot, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (Projets internationaux) S. Guillo, documentaliste scientifique, FNCLCC, Paris (Documentation) A.G. Guy, technicienne documentaliste, FNCLCC, Paris (Documentation) S. Debuiche, responsable administrative, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) H. Borges-Paninho, chargée de l’édition des documents, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) D. Gouvrit, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) L. Pretet, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) E. Sabatier, secrétaire, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 4 Table des matières LE PROGRAMME SOR DE RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE ................. 10 Contexte ............................................................................................................................................. 10 Objectif ............................................................................................................................................... 10 Partenariats scientifiques ................................................................................................................... 10 Méthodes ............................................................................................................................................ 10 Méthode d’élaboration et d’actualisation ............................................................................................ 10 Méthode de veille technologique et scientifique ................................................................................. 11 Participation des groupes concernés ................................................................................................. 11 Définitions des Standards, Options et Recommandations et des niveaux de preuve ........................ 11 Conflits d’intérêts ................................................................................................................................ 12 Publication et diffusion des documents SOR ..................................................................................... 12 Propriété intellectuelle ........................................................................................................................ 12 Sources de financement ..................................................................................................................... 12 Remerciements .................................................................................................................................. 12 Responsabilités .................................................................................................................................. 12 2. INTRODUCTION ............................................................................................................................ 13 2.1. Épidémiologie .............................................................................................................................. 13 2.2. Caractéristiques........................................................................................................................... 13 2.3. Circonstances de survenue ......................................................................................................... 13 2.4. Pronostic...................................................................................................................................... 14 3. OBJECTIFS ................................................................................................................................... 15 4. METHODES ................................................................................................................................... 16 4.1. Choix du thème ........................................................................................................................... 16 4.2 Critères de sélection des études .................................................................................................. 16 4.2.1. Types d’études ......................................................................................................................... 16 4.2.2. Type de population ................................................................................................................... 16 4.2.3. Types d’interventions................................................................................................................ 16 4.3. Stratégie de la recherche bibliographique ................................................................................... 16 4.3.1. Document initial ........................................................................................................................ 16 4.3.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 17 4.4. Critères d’évaluation .................................................................................................................... 17 4.5. Présentation de la mise à jour ..................................................................................................... 17 4.6. Processus de revue ..................................................................................................................... 18 5. RESULTATS DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE............................................................ 19 6. PATIENTS CONCERNES ET DUREE DU TRAITEMENT ............................................................ 21 6.1. Introduction .................................................................................................................................. 21 6.2. Résultats de la recherche bibliographique .................................................................................. 21 6.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................ 21 6.2.2. Mise à jour 2003 ....................................................................................................................... 21 6.3. Facteurs pronostiques de survie ................................................................................................. 22 6.3.1 Introduction ................................................................................................................................ 22 6.3.2 Liés au 5FU ............................................................................................................................... 22 6.3.3 Liés au raltitrexed ...................................................................................................................... 23 6.3.4 Liés à l’irinotécan ....................................................................................................................... 23 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 5 6.3.5 Liés à l’oxaliplatine .................................................................................................................... 23 6.4. Faut-il traiter ? ............................................................................................................................. 24 6.5. Quand débuter le traitement ?..................................................................................................... 25 6.6. Durée du traitement ..................................................................................................................... 25 6.7. Facteurs prédictifs de toxicité ...................................................................................................... 26 6.8. Les sujets âgés............................................................................................................................ 26 6.8.1. Introduction - problématique ..................................................................................................... 26 6.8.1.1. Les cancers du sujet âgé surviennent sur un terrain particulier ..................................................... 26 6.8.1.2. Les sujets âgés sont sous-traités .................................................................................................. 26 6.8.1.3. L’importance d’une concertation pluridisciplinaire ......................................................................... 27 6.8.2. Bénéfices potentiels de la chimiothérapie chez les sujets âgés ............................................... 27 6.8.3. Toxicité de la chimiothérapie chez les sujets âgés................................................................... 27 6.8.3.1. Données en situation adjuvante .................................................................................................... 27 6.8.3.2. Données en situation métastatique ............................................................................................... 28 6.9. Conclusion ................................................................................................................................... 28 6.10. Patients concernés et durée des traitements de première ligne : confrontation........................ 31 Standards, Options et Recommandations : patients concernés......................................................... 31 Standards, Options et Recommandations : durée du traitement de première ligne ........................... 32 7. QUEL SCHEMA THERAPEUTIQUE ADOPTER ?........................................................................ 33 7.1. Introduction .................................................................................................................................. 33 7.2. 5FU et acide folinique (5FU-AF) .................................................................................................. 33 7.2.1. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 33 7.2.1.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 33 7.2.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 33 7.2.2. 5FU bolus ou 5FU-AF ?............................................................................................................ 34 7.2.3. Quelle dose et quel schéma d’acide folinique utiliser ?............................................................ 35 7.2.3.1. Comparaisons de doses d’acide folinique ..................................................................................... 35 7.2.3.2. Schémas d’association 5FU-AF différents..................................................................................... 35 7.2.3.3. Conclusion..................................................................................................................................... 35 7.2.4. Comment améliorer l’association 5FU-AF ? ............................................................................. 36 7.2.4.1. Prévention des mucites ................................................................................................................. 36 7.2.4.2. Utilisation de la forme L ................................................................................................................. 36 7.2.4.3. LV5FU2 ......................................................................................................................................... 36 7.2.4.4. Adjonction d’un second modulateur du 5FU .................................................................................. 36 7.2.4.5. Ajout d’un autre agent anticancéreux ............................................................................................ 37 7.2.5. Conclusion ................................................................................................................................ 37 7.3. 5FU en perfusion continue .......................................................................................................... 38 7.3.1. Introduction ............................................................................................................................... 38 7.3.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 38 7.3.2.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 38 7.3.2.1. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 38 7.3.3. 5FU en perfusion continue versus 5FU bolus .......................................................................... 39 7.3.4. 5FU en perfusion continue versus 5FU-AF .............................................................................. 39 7.3.4.1. Lokich versus 5FU-AF ................................................................................................................... 39 7.3.4.2. 5FU hautes doses.......................................................................................................................... 39 7.3.5. 5FU en perfusion continue avec AF ......................................................................................... 40 7.3.6. 5FU en perfusion continue avec adaptation pharmacocinétique individuelle ........................... 40 7.3.7. Conclusion ................................................................................................................................ 40 7.4. 5FU et cisplatine (CDDP) ............................................................................................................ 42 7.4.1. Introduction ............................................................................................................................... 42 7.4.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 42 7.4.2.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 42 7.4.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 42 7.4.3. Synthèse des données ............................................................................................................. 42 7.4.4. Conclusion ................................................................................................................................ 42 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 6 7.5. 5FU et mitomycine C ................................................................................................................... 43 7.5.1. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 43 7.5.1.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 43 7.5.1.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 43 7.5.2. Synthèse des données ............................................................................................................. 43 7.5.2.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 43 7.5.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 43 7.5.3. Conclusion ................................................................................................................................ 43 7.6. 5FU et méthotrexate (MTX) ......................................................................................................... 44 7.6.1. Introduction ............................................................................................................................... 44 7.6.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 44 7.6.2.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 44 7.6.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 44 7.6.3. Synthèse des données ............................................................................................................. 44 7.6.3.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 44 7.6.3.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 44 7.6.4. Conclusion ................................................................................................................................ 45 7.7. 5FU et trimétrexate (TMX) ........................................................................................................... 46 7.7.1. Introduction ............................................................................................................................... 46 7.7.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 46 7.7.3.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 46 7.7.3.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 46 7.7.3. Trimétrexate-5FU-AF versus 5FU-AF ...................................................................................... 46 7.7.3. Données réglementaires .......................................................................................................... 46 7.7.4. Conclusion ................................................................................................................................ 46 7.8. 5FU et interféron-α (INFα)........................................................................................................... 47 7.8.1. Introduction ............................................................................................................................... 47 7.8.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 47 7.8.2.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 47 7.8.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 47 7.8.3. Synthèse des données ............................................................................................................. 48 7.8.3.1. Méta-analyses ............................................................................................................................... 48 7.8.3.2. Essais randomisés......................................................................................................................... 48 7.8.4. Données réglementaires .......................................................................................................... 48 7.8.5. Conclusion ................................................................................................................................ 48 7.9. 5FU et PALA................................................................................................................................ 49 7.9.1. Introduction ............................................................................................................................... 49 7.9.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................... 49 7.9.2.1. Document 1997 ............................................................................................................................. 49 7.9.2.2. Mise à jour 2003 ............................................................................................................................ 49 7.9.3. Synthèse des données ............................................................................................................. 49 7.9.4. Conclusion ................................................................................................................................ 49 7.10. 5FU et eniluracile....................................................................................................................... 50 7.10.1. Introduction ............................................................................................................................. 50 7.10.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................. 50 7.10.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 50 7.10.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 50 7.10.3. 5FU-eniluracile versus FU-AF ................................................................................................ 50 7.10.4. Conclusion .............................................................................................................................. 50 7.11. Administration orale de fluoropyrimidines.................................................................................. 51 7.11.1. Introduction ............................................................................................................................. 51 7.11.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................. 51 7.11.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 51 7.11.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 51 7.11.3. Doxifluridine ............................................................................................................................ 51 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 7 7.11.4. UFT et acide folinique............................................................................................................. 52 7.11.5. Capécitabine........................................................................................................................... 52 7.11.6. Données réglementaires ........................................................................................................ 53 7.11.7. Conclusion .............................................................................................................................. 53 7.12. Raltitrexed ................................................................................................................................. 55 7.12.1 Introduction .............................................................................................................................. 55 7.12.2 Résultats de la recherche bibliographique .............................................................................. 55 7.12.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 55 7.12.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 55 7.12.3. Essais randomisés de phase III.............................................................................................. 55 7.12.3.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 55 7.12.3.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 56 7.12.3.2.1. Raltitrexed versus 5FU-AF ....................................................................................................... 56 7.12.3.2.2. Raltitrexed versus 5FU continu................................................................................................. 56 7.12.3.2.3. Raltitrexed versus oxaliplatine + irinotécan............................................................................... 57 7.12.4. Données réglementaires ........................................................................................................ 57 7.12.4.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 57 7.12.4.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 57 7.12.5. Conclusion .............................................................................................................................. 57 7.13. Irinotécan ................................................................................................................................... 59 7.13.1. Introduction ............................................................................................................................. 59 7.13.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................. 59 7.13.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 59 7.13.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 59 7.13.3. Monothérapie.......................................................................................................................... 59 7.13.3.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 59 7.13.3.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 59 7.13.4. Association CPT11-5FU-AF versus 5FU-AF .......................................................................... 60 7.13.4.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 60 7.13.4.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 60 7.13.4.2.1. Études randomisées de phase II .............................................................................................. 60 7.13.4.2.2. Études randomisées de phase III ............................................................................................. 61 7.13.4.2.3. Commentaires .......................................................................................................................... 62 7.13.5. Données réglementaires ........................................................................................................ 63 7.13.5.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 63 7.13.5.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 63 7.13.6. Conclusion .............................................................................................................................. 63 7.14. Oxaliplatine ................................................................................................................................ 65 7.14.1. Introduction ............................................................................................................................. 65 7.14.2. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................. 65 7.14.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 65 7.14.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 66 7.14.3. Monothérapie.......................................................................................................................... 66 7.14.3.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 66 7.14.3.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 66 7.14.4. LOHP-5FU-AF versus 5FU-AF ............................................................................................... 67 7.14.4.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 67 7.14.4.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 67 7.14.4.2.1. Synthèse des données ............................................................................................................. 67 7.14.4.2.2. Commentaires .......................................................................................................................... 67 7.14.5. LOHP + 5FU-AF chronomodulé ............................................................................................. 68 7.14.5.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 68 7.14.5.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 68 7.14.6. Toxicité ................................................................................................................................... 68 7.14.6.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 68 7.14.6.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 68 7.14.7. Données réglementaires ........................................................................................................ 69 7.14.7.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 69 7.14.7.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 69 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 8 7.14.8. Conclusion .............................................................................................................................. 69 7.15. Associations diverses ................................................................................................................ 69 7.15.1. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................. 69 7.15.1.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 69 7.15.1.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 69 7.15.2. Polychimiothérapies à base d’oxaliplatine et d’irinotécan ...................................................... 70 7.15.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 70 7.15.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 70 7.15.3. Conclusion .............................................................................................................................. 71 7.16. Chronothérapie .......................................................................................................................... 74 7.16.1. Document 1997 ...................................................................................................................... 74 7.16.2. Mise à jour 2003 ..................................................................................................................... 74 7.17. Chimiothérapie intra-artérielle des métastases hépatiques jugées non résécables.................. 74 7.17.1. Résultats de la recherche bibliographique ............................................................................. 74 7.17.1.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 74 7.17.1.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 74 7.17.2. Bénéfices ................................................................................................................................ 75 7.17.2.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 75 7.17.2.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 75 7.17.3. Toxicité ................................................................................................................................... 76 7.17.3.1. Document 1997 ........................................................................................................................... 76 7.17.3.2. Mise à jour 2003 .......................................................................................................................... 76 7.17.4. Données réglementaires ........................................................................................................ 77 7.17.5. Conclusion .............................................................................................................................. 77 7.18. Quel schéma thérapeutique adopter : confrontation ................................................................. 80 Standards, Options et Recommandations : quel schéma thérapeutique adopter ? ........................... 80 Standards, Options et Recommandations : évaluation du traitement ................................................ 81 ANNEXE 1. CLASSIFICATION TNM, STADES AJCC/UICC 6EME EDITION 2002 ........................... 82 ANNEXE 2. ÉQUATIONS DE RECHERCHE..................................................................................... 83 ANNEXE 3. SITES INTERNET CONSULTES ................................................................................... 89 ANNEXE 4. RESULTATS DU PROCESSUS DE REVUE ................................................................. 90 ANNEXE 5. RESULTATS DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE............................................ 92 ANNEXE 6. LES RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE EXISTANTES ........... 94 ANNEXE 7. RESULTATS DE LA PROCEDURE DE PRIORISATION 12/2001 ............................... 97 ANNEXE 8. OUTILS POUR L’EVALUATION GERIATRIQUE.......................................................... 98 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES............................................................................................ 104 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 9 Table des tableaux Tableau 1. Définition des Standards, Options et Recommandations ............................................................ 11 Tableau 2. Définition des niveaux de preuve ................................................................................................ 11 Tableau 3. Facteurs pronostiques de survie en maladie métastatique. Classification pronostique de Köhne [KOHNE2002]......................................................................................................................................... 29 Tableau 4. Chimiothérapie versus traitement symptomatique : méta-analyses ............................................ 29 Tableau 5. Chimiothérapie chez les sujets âgés atteints de cancers digestifs : essai randomisé ................ 30 Tableau 6. 5FU en bolus versus 5FU-AF : études randomisées................................................................... 37 Tableau 7. 5FU continu hebdomadaire à hautes doses versus 5FU-AF : essais randomisés de phase III .. 41 Tableau 8. Adaptation pharmacocinétique des doses de 5FU...................................................................... 41 Tableau 9. MTX-5FU versus MTX-5FU suivi de 5FU continu-AF : essai randomisé .................................... 45 Tableau 10. MTX-5FU-AF versus CPT11-5FU-AF : essai randomisé .......................................................... 45 Tableau 11. 5FU-AF versus TMTX-5FU-AF : essais randomisés ................................................................. 47 Tableau 12. Eniluracil : essais randomisés ................................................................................................... 50 Tableau 13. Administration orale UFT : essais randomisés .......................................................................... 54 Tableau 14. Administration orale de la capécitabine : essais randomisés .................................................... 54 Tableau 15. Raltitrexed en première ligne : essais randomisés.................................................................... 58 Tableau 16. Irinotécan en monothérapie : essais randomisés (non publiés) ................................................ 64 Tableau 17. Associations CPT11-FU-AF : essais randomisés de phase II................................................... 64 Tableau 18. Associations CPT11-5FU-AF : essais randomisés de phase III................................................ 65 Tableau 19. Association oxaliplatine + 5FU-AF : essais randomisés............................................................ 72 Tableau 20. Oxaliplatine + 5FU chronomodulé : études de Levi et al. [LEVI1994] [LEVI1997] .................... 72 Tableau 21. Schémas à base d’oxaliplatine versus schémas à base d’irinotécan........................................ 73 Tableau 22. CIAH – métastases non résécables : études randomisées. Document 1997 ........................... 78 Tableau 23. CIAH – métastases non résécables : essais randomisés. Mise à jour 2003 ............................. 79 Tableau 24. Résultats du processus de revue en termes d’applicabilité, d’approbation et d’utilisation des SOR........................................................................................................................................................ 90 Tableau 25. Principaux commentaires des relecteurs et prise en compte des commentaires...................... 91 Tableau 26. Outils pour l’évaluation gériatrique proposés d’après Balducci et al. [BALDUCCI2000] ........... 98 Tableau 27. Échelle des activités de la vie quotidienne (ADL) - indice de Katz ............................................ 98 Tableau 28. Échelle des soins personnels : IADL Première partie ............................................................... 99 Tableau 29. Les activités instrumentales de la vie quotidienne : IADL-E Deuxième partie......................... 100 Tableau 30. Examen de Folstein sur l’état mental (MMSE) ........................................................................ 101 Tableau 31. Evaluation de l’état nutritionnel (Mini Nutritional Assessment MNA™)© 1998 Société des Produits Nestlé S.A., Vevey, Switzerland, Trademark Owners ............................................................ 102 Tableau 32. Échelle d’auto-évaluation de l’humeur. GDS, Geriatric Depression Scale, de T.L. Brink et J.A. Yesavage ............................................................................................................................................. 103 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 10 Le programme SOR de recommandations pour la pratique clinique Contexte Le programme « Standards, Options et Recommandations » (SOR) en cancérologie a été initié par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993 et réalisé en partenariat avec la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de cancérologie des CHRU (FNCCHRU) et la Fédération française de cancérologie des CHG (FFCCHG). Ce programme comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur actualisation, leur diffusion vers les cliniciens et l’évaluation de leur impact. L’actualisation des recommandations repose sur une veille technologique et scientifique. Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. Objectif L’objectif du programme SOR est d’élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie. Ces recommandations pour la pratique clinique visent à améliorer la qualité de la prise en charge des patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable et actualisée. Les changements organisationnels qui pourraient être nécessaires pour appliquer les recommandations ne sont pas abordés dans les SOR. Ils doivent faire l’objet d’une discussion au niveau locorégional, notamment au sein des réseaux de soins en cancérologie. Les Standards, Options et Recommandations ne concernent pas l’évaluation des stratégies de dépistage. Les considérations médico-économiques ne sont pas abordées dans les SOR. Partenariats scientifiques Ces recommandations pour la pratique clinique ont été élaborées en collaboration avec les experts des CRLCC, des CHU et CHG (via notamment la FNCCHRU et la FFCCHG), de la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD), de la Société nationale française de gastro-entérologie (SNFGE) et du Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (GERCOR). Méthodes Méthode d’élaboration et d’actualisation La méthode d’élaboration et d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des meilleures données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d’un groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplines concernées par la prise en charge des patients atteints de cancer. Cette méthode dite « mixte » combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts (Tableau 1 et Tableau 2). Le rapport intégral est revu par des experts indépendants à l’aide d’une grille de lecture basée sur la grille AGREE. Les commentaires sont compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le processus de revue. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 11 Méthode de veille technologique et scientifique La méthode de veille scientifique repose sur la recherche systématique des données susceptibles de modifier les recommandations pour la pratique clinique et sur l’avis argumenté des experts. Participation des groupes concernés L’élaboration des recommandations pour la pratique clinique implique un groupe de travail constitué d’experts praticiens assistés par une équipe méthodologique, ainsi que des contributeurs dans le cadre de la relecture externe. Les opinions et les préférences des patients ne sont pas actuellement intégrées. Une méthode pour assurer la prise en compte de l'avis des patients est en cours de développement. Définitions des Standards, Options et Recommandations et des niveaux de preuve Les Standards, Options et Recommandations accompagnés du niveau de preuve reposent sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (best available evidence), pouvant être selon le sujet des méta-analyses, des essais randomisés ou des études non randomisées. Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement est basé sur l'expérience professionnelle et le consensus du groupe d'experts (« accord d'experts »). Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées selon la classification suivante présentée dans le Tableau 2 (pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR) [FERVERS1995] [FERVERS2001]). Tableau 1. Définition des Standards, Options et Recommandations Standards Interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l’unanimité. Options Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations. Recommandations Elles ont pour but, lorsqu’il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d’exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d’exception et indications spécifiques ainsi que l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques. Tableau 2. Définition des niveaux de preuve Niveau A Il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents. Niveau B Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble. Niveau C Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble. Niveau D Il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas. Accord d’experts Il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des experts est unanime. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 12 Conflits d’intérêts Les membres du groupe de travail ont effectué une déclaration auprès du comité d’organisation des SOR afin d’identifier les conflits d’intérêts potentiels. Publication et diffusion des documents SOR Les recommandations pour la pratique clinique SOR sont disponibles sous forme : de rapport intégral présentant l’ensemble des références bibliographiques, leur analyse et les conclusions sur lesquelles se basent les recommandations pour la pratique clinique établies ; de rapport abrégé présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique ; d’arbres de décision. Ces outils ont pour objectif de permettre une meilleure diffusion des recommandations pour la pratique clinique, afin d’optimiser leur application. Les SOR sont publiés sous format papier et sont accessibles gratuitement sur Internet (http://www.fnclcc.fr). La liste d’information des SOR permet d’alerter régulièrement sur les documents SOR (http://www.fnclcc.fr/fr/sor/specialiste/liste_de_diffusion.php). Propriété intellectuelle Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire du droit d'auteur sur cette œuvre et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR. Sources de financement Le projet SOR bénéficie d’un soutien financier des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), du ministère de la Santé et de la Protection sociale, de la Ligue nationale contre le cancer et de la Fédération hospitalière de France (FHF). Le partenariat avec l’industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion de ce document sans aucune implication scientifique, financière ou logistique dans la phase d’élaboration. Ce support de publication et de diffusion n’a pas bénéficié de soutien financier de l’industrie pharmaceutique. Remerciements Nous remercions les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), le ministère de la Santé et de la Protection sociale, la Ligue nationale contre le cancer, la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de cancérologie des CHRU (FNCCHRU), la Fédération française de cancérologie des CHG (FFCCHG), la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD), la Société nationale française de gastro-entérologie (SNFGE) et du Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (GERCOR). Responsabilités Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Cancer du côlon Arbre 1 Arbres de décision : arbre 1 Traitement du cancer du côlon métastatique Cancer Cancer du du côlon côlon Métastatique Métastatique Standard Standard :: chirurgie chirurgie Options Options :: chimiothérapie chimiothérapie adjuvante adjuvante essai essai thérapeutique thérapeutique oui Métastases Métastases résécables résécables ?? oui non non Patients Patients d’âge d’âge >> 75 75 ans ans ?? oui Patients Patients en en bon bon état état général général sans sans défaillance défaillance viscérale viscérale grave grave ?? non Standard Standard :: traitements traitements symptomatiques symptomatiques ) ) Arbre Arbre 22 Traitement Traitement des des cancers cancers colorectaux colorectaux métastatiques métastatiques non non résécables résécables Standard Standard :: évaluation évaluation gériatrique gériatrique Patient Patient indépendant indépendant sans sans comorbidité comorbidité Patient Patient dépendant dépendant 11 ou ou 22 comorbidités comorbidités oui Espérance Espérance de de vie vie >> pronostic pronostic du du cancer cancer ?? Patient Patient dépendant dépendant 33 comorbidités comorbidités vieillissement vieillissementpathologique pathologique non Standard Standard :: traitements traitements symptomatiques symptomatiques ) ) Arbre Arbre 22 Traitement Traitement des des cancers cancers colorectaux colorectaux métastatiques métastatiques non non résécables résécables oui Traitement Traitement susceptible susceptible d’être d’être toléré toléré ?? non Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Cancer du côlon Arbre 2 Arbres de décision : arbre 2 Traitement des cancers colorectaux métastatiques non résécables Cancer Cancer du du côlon côlon avec avec métastases métastases non non résécables résécables Standard Standard :: chimiothérapie chimiothérapie àà base base de de 5-FU 5-FUcontinu, continu, modulé modulé ou ou non non par parl’acide l’acide folinique folinique (type (type LV5FU2), LV5FU2), avec avec ou ou sans sans irinotécan irinotécan ou ou oxaliplatine oxaliplatine Options Options :: raltitrexed raltitrexed irinotécan irinotécan oxaliplatine oxaliplatine fluoropyrimidines fluoropyrimidines orales orales oui Progression Progression de de la la maladie maladie ?? Standard Standard :: arrêt arrêt du du protocole protocole initial initial de de chimiothérapie chimiothérapie Options : Options : nouveau nouveau protocole protocole essai essai thérapeutique thérapeutique non Standard Standard :: pas pas de de standard standard Option Option :: chirurgie chirurgie sisi réalisable réalisable Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 13 2. Introduction 2.1. Épidémiologie La fréquence du cancer colorectal varie largement dans le monde, avec des taux d'incidence variant d'un rapport 1 à 25. Les taux d'incidence les plus élevés sont rapportés par les registres d'Amérique du Nord, d'Europe occidentale et d'Australie. Des taux intermédiaires sont retrouvés en Europe de l'Est, des taux faibles en Asie et en Amérique latine. Les taux les plus bas sont signalés en Afrique [PARKIN1992]. Les cancers colorectaux représentent en France 15 % de l'ensemble des cancers et sont les tumeurs malignes les plus fréquentes touchant les deux sexes ; parmi ceux-ci, les cancers du côlon représentent environ 60 % des cancers colorectaux [LAUNOY1992]. En 2000, l’incidence du cancer du côlon estimée en France d’après les données de 9 registres généraux et 4 registres spécifiques était de 24,6/100 000 habitants pour les femmes et de 39,1/100 000 habitants pour les hommes (taux standardisés à la population mondiale) [REMONTET2003]. Ce cancer est plus fréquent chez l'homme que chez la femme (sex ratio : 1,59). Entre 1980 et 2000, le nombre de cas annuels de cancers colorectaux a augmenté de 50 % passant de 24 000 à 36 000 cas par an [REMONTET2003]. Cette augmentation légèrement plus importante chez les hommes que chez les femmes est à l’origine de l’augmentation du sex ratio. Le cancer colorectal est un cancer de la personne âgée et le vieillissement de la population explique principalement l’augmentation du nombre de cas. L’incidence de la mortalité liée au cancer colorectal en France a été estimée en 2000 à 8,9/100 000 habitants pour les femmes et 15,8/100 000 habitants pour les hommes (taux standardisés à la population mondiale) [REMONTET2003]. 2.2. Caractéristiques La forme anatomopathologique la plus fréquente est celle de l'adénocarcinome développé aux dépens de l'épithélium des glandes de Lieberkühn [HERMANEK1982]. Le sigmoïde est le site le plus souvent touché (44 % des cas) [FNCLCC1992]. 2.3. Circonstances de survenue La courbe d'incidence des cancers du côlon montre que leur fréquence augmente régulièrement avec l'âge ; en pratique, le risque existe dès l'âge de 20 ans mais devient significatif à partir de 45 ans et double ensuite à chaque décennie. L'âge au moment du diagnostic se situe vers 70 ans. Soixante à 80 % des cancers du côlon se développent à partir d'une lésion tumorale précancéreuse : l'adénome colique. Le risque de transformation d'un adénome en adénocarcinome varie en fonction de la taille, du degré d'atypies cellulaires et de l'importance de la composante villeuse au sein de l'adénome. Le risque cumulatif de dégénérescence à 5, 10 et 20 ans d'un polype supérieur ou égal à 1 centimètre, a été calculé à 2,5 %, 8 % et 24 % [STRYKER1987]. Les maladies inflammatoires du tube digestif (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) présentent également un faible risque de dégénérescence, essentiellement pour les pancolites anciennes (évoluant depuis plus de 10 ans) [BALDUCCI1999]. Enfin, certains caractères transmis de manière héréditaire, comme ceux des polyposes familiales ou des cancers familiaux sans polypose, sont susceptibles de conduire à un risque variable de cancer du côlon (10 % de formes familiales) [OLSCHWANG2001] [LAURENTPUIG2002] [LYNCH2003]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 14 2.4. Pronostic L’enquête Eurocare qui inclut les registres de cancers de 22 pays européens rapporte des taux de survie relative à 5 ans variant de 25 % à 60 % pour le cancers du côlon sur la période 1990-1994 [SANT2003]. Avec un taux de survie à 5 ans estimé à 60 %, la France se situe parmi les meilleurs taux de survie [SANT2003]. Le pronostic des cancers digestifs s’est amélioré au cours du temps. Les progrès ont été particulièrement marqués pour le cancer colorectal, pour lequel le taux de survie à 5 ans, en France, pour les périodes 1978-1980 et 1992-1994 est passé en une quinzaine d’année de 40 % à 60 % [FAIVRE2001] [BENHAMICHE1999] [COLONNA2001]. La connaissance des facteurs pronostiques des cancers du côlon permet de mieux préciser la place des différents traitements dans le cadre d'une prise en charge pluridisciplinaire. Ces facteurs pronostiques conditionnent le risque de rechute locale et à distance et la survie. En préambule à l'analyse de la littérature, il est utile de signaler qu'il n'est pas toujours possible de séparer de l'appellation « cancers colorectaux » les résultats qui concernent le cancer du côlon de ceux concernant le cancer du rectum. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 15 3. Objectifs L’objectif de ces Standards, Options et Recommandations est de définir, sur la base d’une revue des données scientifiques de la littérature, des recommandations pour la prise en charge des patients adultes atteints de cancer du côlon. Ces recommandations pour la pratique clinique sont destinées aux professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients atteints de cancer du côlon. Le rapport original a été validé et publié en 1995 [ADENIS1995] puis mis à jour et publié de nouveau en 1998 [ADENIS1998]. La mise à jour 2003 porte sur le traitement par chimiothérapie des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (chimiothérapie palliative) et ne concerne que les traitements de première ligne. Les traitements de seconde et de troisième ligne n’ont pas été abordés dans le cadre de cette actualisation. Par ailleurs, la classification TNM actualisée est présentée en Annexe 1. Classification TNM, stades AJCC/UICC 6ème édition 2002 [GREENE2003]. Les questions posées dans le cadre de la mise à jour ont été les suivantes : Quels patients traiter ? Quelle est la durée optimale de traitement en première ligne ? Quel schéma thérapeutique adopter ? Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 16 4. Méthodes 4.1. Choix du thème L'actualisation de ce thème a été initiée suite à une procédure de priorisation. Cette procédure avait pour objectif d’identifier les thèmes portant sur les cancers digestifs à mettre en priorité à jour. Les documents SOR concernés étaient le cancer du côlon, le cancer du rectum, le cancer de l’œsophage, le cancer du pancréas et le carcinome hépatocellulaire. Cette procédure a combiné la consultation des experts du domaine et la recherche systématique des nouvelles données de la littérature publiée depuis 1997 (identification des recommandations pour la pratique clinique publiées et en cours par d'autres organismes, essais randomisés et méta-analyses). 4.2 Critères de sélection des études 4.2.1. Types d’études Les études sélectionnées ont été les suivantes : méta-analyses, synthèses méthodiques, recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, essais randomisés de phase II ou de phase III sous forme complète ou résumée, études prospectives non randomisées ou rétrospectives, uniquement pour la prise en charge des sujets âgés. Les données réglementaires (autorisation de mise sur le marché (AMM) ou extension d’AMM) ont également été prises en compte. 4.2.2. Type de population Les études sélectionnées devaient porter sur des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Les études portant sur des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie pour maladie métastatique n’ont pas été retenues (traitement de seconde ligne). 4.2.3. Types d’interventions Pour répondre à la question « Quels patients traiter ? », les interventions considérées ont été la chimiothérapie palliative en monochimiothérapie ou en polychimiothérapie quelles que soient les doses par rapport aux meilleurs soins palliatifs. Pour répondre à la question « Quel schéma thérapeutique adopter ? », toutes les études présentant des comparaisons de chimiothérapie ont été prises en compte. 4.3. Stratégie de la recherche bibliographique 4.3.1. Document initial Une recherche bibliographique spécifique sur la chimiothérapie palliative des cancers colorectaux a été conduite dans la base de données Medline® sur la période 1990-1997. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 17 4.3.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a été basée sur : L’interrogation en mars 2002 des bases de données Medline® et Embase® sur la période 1997-2002, basée sur les critères de sélection des études (chapitre 4.2 Critères de sélection des études). Les équations de recherche utilisées sont présentées en annexe (Annexe 2. Équations de recherche). Le suivi prospectif et continu des essais randomisés, des méta-analyses et des revues systématiques retrouvés dans la base de données Medline® entre mars 2002 et mars 2003 par une équation spécifique (Annexe 2. Équations de recherche). La consultation de plusieurs sites d’Evidence Based Medicine (EBM) présentant des recommandations pour la pratique clinique ou des revues systématiques de la littérature (Annexe 3. Sites Internet consultés). La consultation systématique des sites internet de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) et de la banque de données sur le médicament (Theriaque®) jusqu’en mars 2003 (Annexe 3. Sites Internet consultés). L’interrogation du site internet de l’American society of clinical oncology (ASCO) jusqu’en 2002. Les résultats de l’ASCO 2003 n’ont pas été intégrés en dehors des données actualisées des essais déjà inclus dans l’analyse. 4.4. Critères d’évaluation Les critères d’évaluation pour l’analyse des études sélectionnées ont été les suivants (cf. étude de corrélation de Louvet et al. [LOUVET2001] et recommandations de l’ASCO [ASCO1996]) : survie globale, survie sans récidive, temps jusqu’à la progression, qualité de vie, réponse à la chimiothérapie (réponses complète et partielle, réponse objective), toxicité. La comparaison des interventions a été effectuée en évaluant le rapport bénéfices/risques sur la base de ces critères. 4.5. Présentation de la mise à jour Les éléments du rapport initial sont disponibles sous des sections nommées « Document initial 1997 ». Les éléments de la mise à jour sont disponibles sous des sections nommées « Document 17997 ». Les éléments de mise à jour sont disponibles sous des sections nommées « Mise à jour 2003 ». Les confrontations entre les éléments du rapport initial et les éléments de mise à jour sont disponibles dans les sections « Confrontations ». Pour des raisons liées à la structure initiale du document, la distinction entre les éléments de mise à jour et les éléments du rapport initial n’a été faite que pour les parties « Résultats de la recherche bibliographique » dans les chapitres suivants : 6. Patients concernés et durée du traitement, 7.2. 5FU et acide folinique (5FU-AF), 7.3. 5FU en perfusion continue, 7.6. 5FU et méthotrexate (MTX), 7.8. 5FU et interféron-α (INFα), 7.9. 5FU et PALA. La synthèse des données présentées pour chacun de ces chapitres correspond aux éléments de mise à jour. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 18 4.6. Processus de revue Ce document a été adressé pour relecture, en septembre 2003, à 165 experts indépendants du groupe de travail représentatifs de tous les modes d’exercice dans le cadre de la relecture externe. Une grille de lecture a été proposée pour aider les relecteurs à évaluer la validité, la clarté, la pertinence et l’acceptabilité des Recommandations pour la pratique clinique élaborées par le groupe de travail. La date limite de réponse pour clore le processus de revue était fixée au 24 octobre 2003. Seules les personnes ayant répondu figurent de façon nominative dans la section « Contributeurs » de ce document. En cas de commentaires ou de réserves, une justification écrite et détaillée était demandée, faisant référence aux données de la science et/ou à l’expérience argumentée des médecins. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans l’Annexe 4. Résultats du processus de revue. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 19 5. Résultats de la recherche bibliographique Les résultats de la recherche bibliographique sont indiqués pour chaque thème. Au total, la recherche bibliographique réalisée jusqu’en mars 2003 a conduit à la sélection de : 6 recommandations pour la pratique clinique publiées et 3 en cours d'élaboration : Les recommandations pour la pratique clinique parues en 2003 traitent la prise en charge des patients porteurs de métastases hépatiques de cancers colorectaux [ANON2003], Le Cancer care ontario practice guideline initiative (CCOPGI) a publié en 2000 deux documents sur l’utilisation de l’irinotécan, soit en seconde ligne de chimiothérapie, soit en association avec le 5-fluorouracile et à l’acide folinique en première ligne dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques [FIGUEREDO2000] [JONKER2001], Deux documents de 2000 et 2001 abordent la place de la chimiothérapie palliative des cancers colorectaux de manière plus globale [ENGSTROM2000] [PLATE2001], Une conférence de consensus de 2000 a posé la question de la place de la chimiothérapie adjuvante et palliative dans les cancers colorectaux [RODENBURG2000]. 15 méta-analyses ou synthèses méthodiques de la littérature et une synthèse méthodique en cours ; 61 essais randomisés publiés intégralement ; 13 essais randomisés publiés uniquement sous forme de résumés (présentation au congrès de l'ASCO essentiellement) ; 4 AMM ou extension d'AMM (cf. chapitres sur les données réglementaires). Le résultat de la recherche bibliographique globale, classée par thème, est présenté en annexe ( Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 20 Annexe 5. Résultats de la recherche bibliographique) Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 21 6. Patients concernés et durée du traitement 6.1. Introduction « Une chimiothérapie palliative ne doit être entreprise que dans les conditions suivantes : récidives jugées non résécables après avis chirurgical, et patient en bon état général, sans défaillance viscérale grave. » Ce texte issu de la conférence de consensus organisée sous l’égide de l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (Anaes) sur « prévention, dépistage et prise en charge des cancers du côlon » de 1998 reste actuel en 2003 [ANON1998]. 6.2. Résultats de la recherche bibliographique 6.2.1. Document 1997 Lors de l’élaboration initiale du document, la recherche bibliographique a conduit à la sélection de 22 études [ERLICHMAN1988] [LOKICH1989] [NGTATG1989] [GRAF1991] [DELFINO1992] [MARTONI1992] [NGTATG1992] [NOBILE1992] [ROUGIER1992A] [STEINBERG1992] [WEINERMAN1992] [BAJETTA1993] [BUROKER1994] [PETERS1994] [JOHNSTON1995] [LEICHMAN1995] [MOERTEL1995] [SMYTH1995] [SULLIVAN1995] [EARLAM1996] [FOUNTZILAS1996] [SCHÖFFSKI1996]. 6.2.2. Mise à jour 2003 Au total, la nouvelle recherche bibliographique a permis d’identifier : 14 nouveaux essais randomisés [EARLAM1997] [GOLDBERG1997] [BORNER1998] [GLIMELIUS1998] [SLOAN1998] [ZALCBERG1998] [COLUCCI1999] [SALTZ2000] [SLOAN2000] [ACKLAND2001] [MAUGHAN2002] [SLOAN2002] [KOHNE2002] [MAUGHAN2003], 5 méta-analyses [THIRION1999] [THIRION2001] [SIMMONDS2000] [JONKER2000] [BUYSE2000] et un rapport de réunion d’experts [WILS1998]. Deux études prospectives non randomisées [MORMONT2000] [ETIENNE2002], 7 études rétrospectives [ANDREYEV1998] [HILGENFELD1997] [GORLICK1998] [LENZ1998] [ASCHELE1999] [PARADISO2000] [ASCHELE2002] et une revue de la littérature [MAISEY2002] ont également été analysées. Une recherche spécifique sur les sujets âgés a permis de sélectionner : 4 revues systématiques [EXTERMANN2000] [SIMMONDS2000] [KOHNE2001] [SARGENT2001], dont une méta-analyse [SARGENT2001], 3 essais randomisés [BERETTA1997] [HOFF2001] [SALTZ2000], une analyse groupée de 2 essais randomisés [CASSIDY2002], une étude prospective non randomisée [STEIN1995] et une étude rétrospective [POPESCU1999]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 22 6.3. Facteurs pronostiques de survie 6.3.1 Introduction Ce chapitre aborde les facteurs pronostiques de survie à travers les études présentant des résultats sur les traitements à base de 5-fluoro-uracile (5FU), de raltitrexed, d’oxaliplatine et d’irinotécan. Pendant 30 ans, la chimiothérapie des cancers colorectaux métastatiques s'est résumée au 5FU seul, puis associée à des modulateurs. Les essais thérapeutiques menés dans les deux dernières décennies du XXe siècle ont montré des différences de taux de réponses objectives considérables entre les essais de phase II (aux taux de réponses souvent élevés) alors que le même protocole à base de 5FU testé en phase III dépassait rarement 20 % de réponses. Ces différences s’expliquent par des biais de recrutement, les études de phase II pouvant sélectionner des patients ayant une tumeur de bon pronostic qui ont une moindre probabilité de résistance au 5FU. La connaissance des facteurs pronostiques est donc essentielle pour interpréter les résultats des études de phase II et mieux stratifier les études de phase III. 6.3.2 Liés au 5FU Les facteurs pronostiques les plus fréquemment cités sont l'état général, le nombre de symptômes, le siège des métastases, le nombre d'organes atteints, l'importance de l'envahissement hépatique, l’âge, la perte de poids, la différenciation tumorale, la longueur de l'intervalle libre, l'existence ou non d'une hyperleucocytose, le taux d'hémoglobine, le taux des phosphatases alcalines, des lacticodeshydrogénases, des transaminases, de la bilirubine et l'albuminémie [GRAF1991] [NGTATG1992] [STEINBERG1992] [BUROKER1994] [FOUNTZILAS1996] [GOLDBERG1997] [ANDREYEV1998] [COLUCCI1999] [THIRION1999] [SALTZ2000] [THIRION2001]. Il est également probable que les antécédents de chimiothérapie adjuvante modifient la probabilité de réponse au 5FU, mais il n'existe pas actuellement d'études spécifiques sur ce point. À noter, toutefois, que dans l’étude de Moertel et al. [MOERTEL1995], la médiane de survie des patients récidivant après 5FUlévamisole a été de 11 mois versus 15 mois pour les patients en récidive du groupe témoin. Une relation entre le délai de survenue de la récidive et la durée de survie après récidive semble exister. Pour une survie sans récidive de moins d’un an, d’un an à deux ans et de plus de deux ans, les médianes de survie sont respectivement de 9, 15, et 20 mois. La qualité de vie au diagnostic de maladie métastatique est un facteur pronostique puissant [SMYTH1995] [SULLIVAN1995] [SCHÖFFSKI1996] [EARLAM1997] [HILGENFELD1997] [SLOAN1998] [MORMONT2000] [MAISEY2002] [MAUGHAN2002], ce que confirment plusieurs études multifactorielles [SMYTH1995] [EARLAM1996] [SCHÖFFSKI1996] [HILGENFELD1997] [MORMONT2000] [MAISEY2002]. L’échelle de santé globale/qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30 a été un facteur indépendant de survie dans 3 études d’envergure [SCHÖFFSKI1996] [MORMONT2000] [MAISEY2002]. Les scores de qualité de vie sont des facteurs pronostiques de survie plus puissants que l’état général OMS évalué par les médecins [EARLAM1996] [MAISEY2002]. Les facteurs pronostiques majeurs ont été identifiés à partir d’une série de 2 549 patients issus de 22 essais thérapeutiques, comparant diverses modalités de 5FU [KOHNE2002]. Les facteurs identifiés ont été validés sur une deuxième série de 1 276 patients. Les facteurs prédictifs de survie en analyse multivariée sont l’état général, le nombre de sites métastatiques, un taux de plaquettes supérieur à 400 000/mm3, des phosphatases alcalines supérieures à 300 U/L, des leucocytes supérieurs à 10 000/mm3 et une hémoglobine inférieure à 11 g/dL. La présence de métastases hépatiques ou d’une carcinose péritonéale est de pronostic défavorable, alors que les métastases pulmonaires et ganglionnaires ou la nature rectale de la tumeur primitive sont de pronostic favorable. Les quatre paramètres les plus puissants sont l’état général apprécié par l’échelle de l’OMS, le nombre de sites métastatiques, la leucocytose et le taux de phosphatases alcalines. Ils permettent de distinguer trois catégories de patients de pronostic différent (Tableau 3). Les conséquences pratiques de cette classification ne sont pas encore connues. Elle peut servir de critère de stratification pour les stratégies thérapeutiques futures. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 23 Globalement, le pronostic d'une maladie métastatique d'origine colorectale est médiocre : le taux de survivants à 5 ans est de 0 à 2 % en cas de maladie inopérable et de 7 % tous patients confondus [AJCC1993]. Chez les patients asymptomatiques non traités, la médiane de survie est de l'ordre de 7 à 9 mois, mais la période sans symptôme est courte, la médiane étant de 2 à 7 mois [NGTATG1992] [ACKLAND2001]. Chez les patients symptomatiques non traités, la médiane de survie varie de 5 à 7 mois [NGTATG1989]. Pendant longtemps, la voie intraveineuse directe (bolus) a été le schéma de référence pour l'administration du 5FU. Elle avait été démontrée comme supérieure à la voie orale [HAHN1975] et une dose de charge était recommandée. Avec ces modalités, le taux de réponse dans les études de phase III était faible, souvent inférieur à 10 % [ERLICHMAN1988] [LOKICH1989] [NGTATG1989] [DELFINO1992] [MARTONI1992] [NOBILE1992] [ROUGIER1992A] [WEINERMAN1992] [BAJETTA1993]. Les réponses complètes étaient rares (< 1 %) et la durée moyenne de réponse de 4 à 6 mois. Les médianes de survie dépassaient rarement 8 mois. En 2003, la seule nouvelle étude disponible sur le 5FU en bolus a porté sur 203 patients [GLIMELIUS1998]. Elle a montré de meilleurs résultats lorsque le 5FU est administré en injection de 2 à 4 minutes plutôt qu’en perfusion de 10 à 20 minutes (taux de réponse de 27 % versus 13 % ; p = 0,02). Une survie sans rechute plus longue (5,5 versus 4,2 mois) a également été observée en faveur des patients traités en bolus mais aucune différence de survie n’a été montrée [GLIMELIUS1998]. Les patients les plus à même de répondre à une chimiothérapie à base de 5FU sont ceux indemnes de métastases péritonéales [ASSERSOHN1999], sans douleur, ni fatigue [GRAF1991], ni hyperleucocytose [KOHNEWOMPNER1991] et présentant une activité basse de la thymidylate synthase intratumorale [PETERS1994] [JOHNSTON1995] [LEICHMAN1995] [GORLICK1998] [LENZ1998] [ASCHELE1999] [PARADISO2000] [ASCHELE2002] [ETIENNE2002]. 6.3.3 Liés au raltitrexed Aucune des 5 études randomisées de phase III comparant le raltitrexed à une chimiothérapie à base de 5FU (FUFOL, LV5FU2, 5FU en continu selon le schéma de Lokich) n'a étudié les facteurs pronostiques de réponse ou de survie, que ce soit en unifactoriel ou en multifactoriel [CUNNINGHAM1995] [CUNNINGHAM1996] [PAZDUR1997] [COCCONI1998] [MAUGHAN2002] [MAUGHAN2003]. 6.3.4 Liés à l’irinotécan Deux études publiées en 2000 sont disponibles [DOUILLARD2000] [SALTZ2000]. Dans l'étude de Douillard et al., un âge de moins de 58 ans, un nombre d'organes envahis supérieur à 2 et un traitement sans irinotecan sont associés à un risque de progression plus élevé en analyse multivariée. Aucune analyse multifactorielle sur la survie globale n’a été réalisée [DOUILLARD2000]. Dans l'article de Saltz et al., les facteurs prédictifs d'une survie sans progression et d'une survie globale plus longues ont été des LDH normales et un excellent état général (ECOG 0). Une hémoglobine supérieure à 11 g/dL et une leucocytose normale ont été également des facteurs prédictifs d'une survie sans rechute et d’une survie globale plus longues. Un âge supérieur à 64 ans a également été associé à une plus longue survie sans progression. Le nombre d'organes envahis, le taux de bilirubine et le type de traitement reçu ont également été significatifs en termes de survie sans progression et de survie globale [SALTZ2000]. 6.3.5 Liés à l’oxaliplatine Dans l'étude de De Gramont et al., l'analyse multifactorielle a identifié 3 facteurs pronostiques indépendants pour la survie sans progression : la randomisation dans le bras oxaliplatine, des LDH basses et un bon état général. En termes de survie, les facteurs significatifs ont été la randomisation dans le bras oxaliplatine, des LDH basses, un bon état général, des phosphatases alcalines basses et un nombre limité de sites métastatiques [DEGRAMONT2000]. Dans l'étude Giacchetti et al., le nombre d'organes envahis a été le seul facteur indépendant pronostique de la survie en analyse multifactorielle. L'importance de l'atteinte Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 24 hépatique (inférieure à 25 % versus supérieure à 25 %) a également été un facteur pronostique significatif pour la survie en analyse multifactorielle, de même que l'état général [GIACCHETTI2000]. Dans l'étude de Grothey et al. présentée à l’ASCO 2002, les facteurs pronostiques n'ont pas été présentés et ne figurent pas dans le résumé. Dans l'étude de chronothérapie de Lévi et al. publiée en 1999, les facteurs pronostiques pour la survie sans progression ont été le pourcentage de foie envahi, le nombre d'organes envahis, la présence de douleurs, de symptômes digestifs et la possibilité d'une chirurgie seconde des métastases [LEVI1999]. En termes de survie, les facteurs pronostiques ont été le pourcentage de foie envahi, le nombre d'organes envahis, la présence de douleurs, de signes digestifs et la possibilité d'une chirurgie seconde des métastases. Dans l'étude précédente publiée en 1994, les facteurs pronostiques de réponse ont été le type de traitement et le nombre de sites métastatiques [LEVI1994]. 6.4. Faut-il traiter ? Deux études historiques ont permis de connaître l’histoire naturelle de patients atteints de métastases hépatiques non traitées : dans la série de Wood et al. de 1976, des métastases hépatiques diffuses sont associées à une survie moyenne de 3,1 mois (versus 10,6 mois en cas d’atteinte d’un seul lobe) [WOOD1976]. La série de Bengmark et al. de 1969 confirme une survie médiane de 3 mois en cas de métastases hépatiques histologiquement prouvées [BENGMARK1969]. Deux méta-analyses ont comparé la chimiothérapie versus traitement purement symptomatique [SIMMONDS2000] [JONKER2000] (Tableau 4). Une analyse groupée de 2 essais randomisés comparant une chimiothérapie d’emblée chez des patients asymptomatiques à une chimiothérapie différée lors de l’apparition des symptômes a également été identifiée [ACKLAND2001]. Les résultats de cette analyse n’ont pas été publiés de manière détaillée. La première méta-analyse sur données individuelles du Colorectal cancer collaborative group (CCCG) a porté sur 13 essais randomisés (1 365 patients) [CHISHOLM1983] [ANON1984] [HUNT1990] [GERARD1991] [NGTATG1992] [ROUGIER1992] [SCHEITHAUER1993] [ALLENMERSH1994] [HAFSTROM1994] [GLIMELIUS1995] [SMYTH1995] [BERETTA1997] [CUNNINGHAM1999]. L’analyse sur données individuelles de 7 de ces 13 essais (au total 866 patients) a montré que la chimiothérapie palliative amenait une réduction de risque de décès de 35 % et une amélioration de la médiane de survie de 3,7 mois [SIMMONDS2000]. La plupart des essais inclus dans la méta-analyse ont été interrompus avant que les résultats de qualités de vie aient été recueillis. Six des 13 essais randomisés inclus ont rapporté des résultats en termes de qualité de vie [NGTATG1992] [SCHEITHAUER1993] [ALLENMERSH1994] [GLIMELIUS1995] [SMYTH1995] [CUNNINGHAM1999] et seuls 2 de ces essais ont utilisé un questionnaire validé de qualité de vie [SCHEITHAUER1993] [CUNNINGHAM1999]. Par conséquent, aucune analyse poolée des résultats de qualité de vie n’a été réalisée dans le cadre de cette méta-analyse. La seconde méta-analyse a confirmé qu’en comparaison à un traitement purement symptomatique, la chimiothérapie réduisait significativement la mortalité à un an (p < 0,00001) et que celle-ci devait être proposée aux patients en bon état général [JONKER2000]. Une troisième méta-analyse a étudié le lien entre le taux de réponse au traitement et la survie et a montré une corrélation entre une augmentation du taux de réponse à la chimiothérapie et un allongement de la survie (coefficient de corrélation r² = 0,38 [0,09-0,68]) [BUYSE2000]. À noter cependant que le taux de réponse a été 2 fois plus élevé dans le bras traité par chimiothérapie par rapport à un traitement purement symptomatique alors que le bénéfice en termes de survie a été minime (6 %) [BUYSE2000]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 25 6.5. Quand débuter le traitement ? L’étude du Nordic gastrointestinal tumor adjuvant therapy group (NGTATG), analysée dans les 2 méta-analyses précitées, a comparé chez 183 patients asymptomatiques de moins de 75 ans une chimiothérapie par 5FU, méthotrexate et acide folinique prescrite soit lors du diagnostic de métastases, soit plus tard, lors de l’apparition de symptômes [NGTATG1992]. Les auteurs ont conclu à un allongement de 8 mois de la survie sans symptômes et à une amélioration significative de la survie (médiane allongée de 5 mois) en faveur du bras traité par chimiothérapie. La qualité de vie n’a été mesurée que dans un seul centre chez 36 patients. Seize patients (44 %) présentaient des symptômes divers attribuables à la maladie (alors que d’après les critères d’inclusion, ils devaient être asymptomatiques). Les patients recevant une chimiothérapie d’emblée ont présenté une amélioration des domaines physique et psychologique mais un nombre accru significatif de symptômes liés à la toxicité de la chimiothérapie. Le nombre moyen de symptômes a significativement augmenté, passant de 1,3 à la randomisation à 2,4 après 2 mois de chimiothérapie, 3 après 4 mois de chimiothérapie (p < 0,01) et 3,4 après 6 mois de chimiothérapie (p < 0,01). Le symptôme le plus habituel a été l'irritation oculaire. Les nausées, vomissements, diarrhées, mucites ont également été fréquemment rapportés. La fatigue et les douleurs sont restées stables ainsi que les troubles psychologiques [GLIMELIUS1992]. En 2001, une analyse groupée de 2 essais randomisés a comparé une chimiothérapie d’emblée chez des patients asymptomatiques à une chimiothérapie différée lors de l’apparition des symptômes. Les résultats ont abouti à des conclusions contradictoires par rapport à celles formulées en 1992 dans les études de Glimelius et al. et du NGTATG, puisqu’il n’a pas été montré de différence de survie entre les 2 groupes (13 mois versus 11 mois ; HR = 0,89 ; IC95 [0,64-1,23]). Le pourcentage de scores élevés à la question globale de qualité de vie n’a pas non plus différé entre les deux groupes (mais seulement 63 % des patients ont rempli le questionnaire de l’EORTC QLQ-C30) [ACKLAND2001]. Cependant, ces conclusions sont à nuancer considérant le faible nombre de patients concernés et la publication des résultats uniquement sous forme de résumé. 6.6. Durée du traitement Les recommandations issues de la réunion organisée en 1998 par le groupe gastro-intestinal de l’EORTC étaient les suivantes : [WILS1998] adopter une stratégie individuelle concernant la durée du traitement, en l’absence d’avantages démontrés d’une chimiothérapie intermittente par rapport à une chimiothérapie continue, des essais randomisés doivent être entrepris. L’essai randomisé MRC Cr06b a depuis publié les effets en termes de survie sans progression, de survie globale et de qualité de vie entre un traitement prolongé (au-delà de 12 semaines) et un traitement interrompu puis repris si nécessaire (arrêt du traitement après 12 semaines et reprise en cas de progression tumorale) [MAUGHAN2003]. Les patients ont été traités par raltitrexed, 5FU en perfusion continue (schéma Lokich) ou LV5FU2 [MAUGHAN2002]. Seuls les patients stables ou répondeurs ont été randomisés. Au total, 354 patients préalablement traités ont été inclus. Aucune différence en termes de survie sans progression ou de survie globale n’a été mise en évidence entre les 2 groupes (respectivement HR = 1,16 IC95 [0,92-1,45] et HR = 0,87 IC95 [0,68-1,12]). L’évaluation de la qualité de vie par les questionnaires EORTC QLQ-30 et HADS a montré une qualité de vie similaire dans les deux groupes. Parmi les 178 patients randomisés dans le bras « interruption du traitement », 37 % ont repris leur traitement après une durée moyenne de 4,27 mois. Dans le bras « traitement prolongé », le traitement a été prolongé en moyenne de 3 mois, les arrêts étant liés à la progression tumorale sous traitement (44 %), la toxicité du traitement (15 %) ou suite à une décision concertée entre le patient et son médecin (35 %). À noter que la proportion de patients ayant reçu une chimiothérapie de seconde ligne a été faible dans les 2 groupes et que la médiane de survie ne dépasse pas 11 mois dans les 2 bras. Il faut souligner que l’utilisation d’un traitement peu efficace (chapitre 7.12. Raltitrexed) peut expliquer que son interruption ait peu d’effet sur la survie des patients. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 26 En conclusion, une chimiothérapie à base de 5FU ou de raltitrexed prolongée au-delà de 3 mois ne paraît pas conférer de bénéfice supplémentaire. L’arrêt du traitement après 3 mois de monothérapie (à base de 5FU ou de raltitrexed) en cas de stabilité ou de réponse constitue une option à discuter avec les patients. 6.7. Facteurs prédictifs de toxicité Les patients présentant une maladie inflammatoire colique (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn ou entérite régionale) ont un risque majeur de diarrhée de grade 3-4 lorsqu’ils sont traités par le 5FU [TIERSTEN1996]. L’incidence de mucites, de diarrhées et de leucopénies est aussi statistiquement plus élevée chez les femmes (p < 0,0001) [STEIN1995] [ZALCBERG1998] [SLOAN2000] [SLOAN2002]. Dans la méta-analyse de Levy et al., les facteurs prédictifs de toxicité non hématologique ont été le sexe féminin (p = 0,03), un âge supérieur à 60 ans (p = 0,01) et de façon plus surprenante, un bon état général (p = 0,007) [LEVY1998]. L’âge avancé est également un facteur prédictif de toxicité sévère dans d’autres séries [PETRELLI1989] [STEIN1995] [ZALCBERG1998]. Le risque de leucopénie, de diarrhée, de vomissements ou de mortalité est significativement supérieur à celui d’une population de moins de 70 ans. La thématique de la toxicité de la chimiothérapie chez les sujets âgés est développée dans le paragraphe 6.8. Les sujets âgés. L’activité de la dihydropyrimidine deshydrogénase, souvent basse en cas de toxicité sévère au 5FU, ne permet pas de prédire régulièrement les toxicités sévères [ETIENNE1994]. 6.8. Les sujets âgés 6.8.1. Introduction - problématique En France, plus de 40 % des nouveaux cas de cancers colorectaux surviennent chez des sujets âgés de plus de 75 ans. Il s’agit d’un problème de santé publique important et qui augmente compte tenu du vieillissement de la population. Les différentes études ont utilisé des seuils d’âges différents pour définir les sujets âgés. Le groupe de travail a considéré qu’un âge supérieur ou égal à 75 ans définissait les sujets âgés dans ce document. 6.8.1.1. Les cancers du sujet âgé surviennent sur un terrain particulier Les principes thérapeutiques de la prise en charge des cancers colorectaux du sujet âgé sont théoriquement les mêmes que ceux des sujets plus jeunes. Ces principes peuvent cependant être remis en cause en raison de facteurs liés à l’âge dont il faudra tenir compte dans la décision thérapeutique : modifications physiologiques (altération des fonctions rénale, hépatique ou cardiaque, diminution de la réserve médullaire), vieillissement pathologique (diminution d’autonomie, troubles de la marche, troubles des fonctions supérieures, dénutrition, etc.), co-morbidités. Les patients âgés peuvent également vivre dans un contexte socio-économique et financier difficile avec isolement et diminution des ressources pouvant rendre difficile la réalisation pratique du traitement [EXTERMANN2000] [PIGNON2000] [KOHNE2001]. Les préférences du patient constituent un facteur fondamental de la décision thérapeutique : en situation palliative, les patients âgés pourront préférer privilégier un confort immédiat à la réalisation d'une chimiothérapie potentiellement toxique. 6.8.1.2. Les sujets âgés sont sous-traités La prise en charge diagnostique et thérapeutique du cancer chez le sujet âgé fait l’objet d’importants a priori. Les cancers des sujets âgés sont globalement moins dépistés, moins souvent pris en charge en milieu spécialisé, font l’objet de moins d’investigations diagnostiques et sont souvent traités de façon moins agressive, avec doses réduites, monothérapie ou traitement simplement symptomatique. Cette attitude est probablement favorisée par l’absence d’essai thérapeutique bien conduit dans cette population [MITRY2001] [CLAVEROFABRI2002]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 27 6.8.1.3. L’importance d’une concertation pluridisciplinaire Compte tenu de l'importante hétérogénéité de la population âgée, les principes généraux du traitement devront être réévalués au niveau individuel, au mieux dans le cadre d'une concertation pluridisciplinaire non seulement oncologique mais également gériatrique. L’évaluation gériatrique standardisée repose sur l'évaluation de la mobilité du patient, de son autonomie physique (exemple : Activity Daily Living et Instrumental Activity Daily Living : scores ADL et IADL présentés en Annexe 8. Outils pour l’évaluation gériatrique) et de son état psychique. L’évaluation des fonctions cognitives (Mini Mental State Examination : score MMSE) et de l’état nutritionnel (Mini Nutritional Assessment : score MNA) est utile et a pour objectif de dépister les sujets fragiles qui ne justifieront pas d’un traitement actif de leur cancer [PIGNON2000] [ZAGONEL2001]. Balducci et al. ont proposé un arbre décisionnel pour schématiser l’attitude thérapeutique proposée [BALDUCCI2000] (cf. arbre 1). 6.8.2. Bénéfices potentiels de la chimiothérapie chez les sujets âgés Il n'existe pas aujourd’hui d'essai de phase III ayant évalué de façon satisfaisante l'intérêt d'une chimiothérapie palliative en cas de cancer colorectal métastatique chez des patients de 75 ans et plus. Plusieurs études de phase II ont été présentées sous forme de résumé ou publiées intégralement mais aucune n'était randomisée et une partie des patients avait moins de 75 ans (patients âgés de plus de 65 ou 70 ans). Les chimiothérapies évaluées dans ces essais ne sont pas les traitements standards utilisés chez les patients plus jeunes. Une seule étude prospective de phase III, disponible seulement sous forme de résumé, a montré que, chez des sujets de plus de 70 ans, une chimiothérapie par 5FU-AF augmentait significativement la survie par rapport à un traitement symptomatique (Tableau 5) [BERETTA1997]. Seule la moitié environ des patients inclus dans cette étude avait un cancer colorectal et les données présentées ne permettent pas d'analyser spécifiquement ce groupe de patients. Cette étude a été incluse dans la méta-analyse de Simmonds et al. [SIMMONDS2000] où seuls 2,5 % des patients inclus étaient âgés de 75 ans et plus. Les résultats n’ont pas mis en évidence de différence de survie ou de survie sans progression entre les groupes d'âge "< 50 ans", "50-64 ans" et "≥ 65 ans". Les auteurs de l'analyse signalent par ailleurs dans la discussion que les patients âgés inclus dans ces études pourraient être hautement sélectionnés et non représentatifs de l'ensemble de cette population. Deux essais prospectifs de phase III comparant une chimiothérapie de première ligne par capécitabine ou 5FU-AF Mayo clinic ont inclus des patients âgés jusqu'à 86 ans [HOFF2001]. Les résultats du groupe de patients âgés de 75 ans et plus n'ont pas été détaillés. Dans l'essai américain évaluant la place de l'irinotécan en première ligne [SALTZ2000], les patients étaient âgés jusqu'à 87 ans et les patients âgés de 65 ans et plus représentaient environ 40 % des effectifs. Le détail des résultats chez les patients de 75 ans et plus n'est pas disponible. 6.8.3. Toxicité de la chimiothérapie chez les sujets âgés 6.8.3.1. Données en situation adjuvante Une analyse conjointe portant sur 3 351 patients (dont 506 âgés de plus de 70 ans) a inclus 7 études randomisées comparant une chimiothérapie adjuvante par 5FU-AF ou 5FU-lévamisole à une chirurgie seule en cas de cancer colique de stade II ou III et a montré que le taux de neutropénies sévères était plus important après 70 ans [SARGENT2001]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 28 6.8.3.2. Données en situation métastatique Peu d’études ont été spécifiquement effectuées chez les patients de plus de 75 ans. En situation métastatique, l'analyse des données des 331 patients d'une étude prospective de phase II évaluant une chimiothérapie à base de 5FU en bolus a montré un taux significativement plus élevé de toxicité sévère, hématologique et digestive, et une augmentation des décès liés au traitement chez les patients âgés de plus de 70 ans [STEIN1995]. Une étude rétrospective anglaise réalisée chez 124 patients de plus de 70 ans a montré qu’une chimiothérapie adjuvante par 5FU selon le schéma 5FU-AF Mayo clinic entraînait significativement plus de mucites graves que chez le sujet de moins de 70 ans [POPESCU1999]. Les autres toxicités sévères (diarrhée, nausées, vomissements, leucopénie) n’ont pas été significativement différentes entre les sujets jeunes et les sujets âgés [POPESCU1999]. Une analyse groupée de 2 essais prospectifs randomisés comparant une chimiothérapie de première ligne par 5FU-AF Mayo clinic ou par capécitabine a montré une toxicité plus importante (en particulier digestive) de la capécitabine après 80 ans [CASSIDY2002]. Parmi les 596 patients randomisés dans le bras capécitabine, 64 étaient âgés de 75 ans et plus. L'augmentation de la toxicité avec l'âge était liée à l'altération de la fonction rénale chez ces patients et l'âge n'était pas un facteur associé à la toxicité en analyse multivariée. 6.9. Conclusion La chimiothérapie en situation palliative concerne les patients dont les métastases ont été préalablement jugées non résécables. Elle permet d'améliorer la survie en comparaison à un traitement purement symptomatique chez les patients en bon état général (niveau de preuve A). En revanche, il n’y a pas de preuve que la chimiothérapie soit utile chez les patients dont l’état général est dégradé (supérieur à OMS 2) ou chez ceux présentant une défaillance viscérale grave (niveau de preuve C). Aucune conclusion formelle ne peut être apportée en termes de qualité de vie étant donné le manque d’observance, la diversité des instruments de mesure utilisés et le faible nombre de patients évalués sur ce critère dans les études publiées. Une classification pronostique performante, validée à partir de chimiothérapies à base de 5FU, est disponible mais ne permet pas pour l’instant d’orienter la stratégie thérapeutique. Chez les sujets âgés (âge supérieur ou égal à 75 ans), peu de données sont disponibles pour juger de l’intérêt d’une chimiothérapie. Cependant, les éléments disponibles sont en faveur d’une efficacité et d’une tolérance comparables à celles des patients les plus jeunes. C’est en particulier le cas pour les patients âgés en bon état général, non dépendants et sans vieillissement pathologique (confusion mentale, dénutrition, etc.) ni comorbidités majeures. Une chimiothérapie palliative peut être envisagée lorsque l’espérance de vie du patient est supérieure à l’évolution spontanée du cancer (niveau de preuve D). Les préférences du patient, en particulier chez le sujet âgé, sont un facteur fondamental de la décision thérapeutique. En situation palliative, certains patients âgés pourront préférer privilégier un confort immédiat à la réalisation d’une chimiothérapie potentiellement toxique. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 29 Tableau 3. Facteurs pronostiques de survie en maladie métastatique. Classification pronostique de Köhne [KOHNE2002] Risque Fréquence Définition Survie médiane Faible 44 % OMS 0-1, 1 site envahi 14,7 mois Intermédiaire 35 % OMS 0-1, plus d’un site et phosphatases alcalines < 300 U/L ou 9 OMS > 1, Globules blancs < 10.10 L, 1 seul site envahi 10,5 mois Haut 21 % OMS 0/1, plus d’un site, et phosphatases alcalines ≥ 300 U/L ou OMS > 1, plus d’un site envahi ou 9 Globules blancs > 10.10 L 6,4 mois OMS : Organisation mondiale de la santé Tableau 4. Chimiothérapie versus traitement symptomatique : méta-analyses Références Simmons et al. [SIMMONDS2000] Jonker et al. [JONKER2000] Types de méta-analyse Données individuelles + données publiées Données publiées Recherches bibliographiques périodes Multibase Jusqu’en juillet 1998 Multibase 1976-1998 Critères de jugement principal Survie Survie à 1 an Critères de jugement secondaire Évolution de la maladie, toxicité, qualité de vie Survie à 2 ans, qualité de vie Essais inclus 13 essais randomisés au total [ANON1984] [HUNT1990] [GERARD1991] [NGTATG1992] [ROUGIER1992] [CHISHOLM1983] [SCHEITHAUER1993] [ALLENMERSH1994] [HAFSTROM1994] [GLIMELIUS1995] [SMYTH1995] [BERETTA1997] [CUNNINGHAM1999] 7 essais randomisés [HINE1984] [NGTATG1992] [ROUGIER1992] [SCHEITHAUER1993] [ALLENMERSH1994] [HAFSTROM1994] [GLIMELIUS1995] 7 essais pour l’analyse sur données individuelles [HUNT1990] [NGTATG1992] [ROUGIER1992] [ALLENMERSH1994] [HAFSTROM1994] [GLIMELIUS1995] [CUNNINGHAM1999] Effectifs inclus 1 365 patients au total dont 866 patients pour l’analyse sur données individuelles 614 patients Essais exclus np [BERETTA1994] (abstract de congrès) [CUNNINGHAM1998] (traitement de deuxième ligne) Survie globale à 1 an 50 % versus 34 %* HR = 0,65 ; IC95 [0,56-0,76]* RR = 0,69 ; IC95 [0,60-0,81] (p < 0,00001) OR = 0,48 ; IC95 [0,34-0,66] (p < 0,00001) Survie médiane 11,7 mois versus 8 mois np *analyse sur données individuelles ; np : non précisé ; HR : hazard ratio ; OR : odds ratio ; RR : risque relatif. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 30 Tableau 5. Chimiothérapie chez les sujets âgés atteints de cancers digestifs : essai randomisé Référence [BERETTA1997] phase III Effectifs* (évalués/inclus) Traitements Âge médian 78/80 versus 79/83 traitement symptomatique versus AF + 5FU bolus iv 75 ans IC95 [70-85] Taux de réponse objective Survie 0% versus 12,6 % (p < 0,05) 5,5 mois versus 7,5 mois (p < 0,05) *85 cancers colorectaux ; iv : intraveineuse ; AF : acide folinique ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; IC95 : intervalle de confiance à 95 %. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 31 6.10. Patients concernés et durée des traitements de première ligne : confrontation Les nouvelles données de la littérature concernant la place de la chimiothérapie palliative sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas les Standards, Options et Recommandations établis en 1997. Les données identifiées présentent un niveau de preuve supérieur par rapport aux données ayant servi à l'élaboration des recommandations du document initial. Les recommandations s'appuient en 2003 sur 2 méta-analyses de bonne qualité (niveau de preuve A). De nouvelles recommandations concernant la prise en charge des patients de 75 ans et plus ont été établies. Les nouvelles données concernant la durée du traitement sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas les Standards, Options et Recommandations établis en 1997. Standards, Options et Recommandations : patients concernés Standards, Options et Recommandations Patients concernés Standards Lors d’une maladie métastatique non résécable, l’indication d’exérèse d’un cancer colique synchrone primitif doit faire l’objet d’une concertation médico-chirurgicale (accord d’experts). Une chimiothérapie palliative est indiquée en cas de métastases non résécables : chez des patients en bon état général et sans défaillance viscérale grave (niveau de preuve A) ; chez des patients avec un âge supérieur à 75 ans fonctionnellement indépendant et sans comorbidité (accord d’experts) ; chez des patients avec un âge supérieur à 75 ans dépendant avec une ou deux comorbidités et dont l’espérance de vie est supérieure à l’évolution spontanée du cancer (accord d’experts). Les patients doivent être clairement informés du traitement prévu et de ses effets indésirables. Option Pour les sujets âgés, l’indication d’une chimiothérapie peut intégrer une évaluation soigneuse de la mobilité du patient, de son autonomie physique et de son état psychologique (accord d’experts). Recommandations Il est recommandé d’utiliser la classification pronostique de Köhne et al. (Tableau 3) en particulier comme critère de stratification dans les essais thérapeutiques. Il est recommandé de réaliser l’évaluation gériatrique à l’aide des outils standardisés et valides disponibles. Une concertation pluridisciplinaire incluant des gériatres est recommandée. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 32 Standards, Options et Recommandations : durée du traitement de première ligne Standards, Options et Recommandations Durée des traitements de première ligne Standard L’arrêt du protocole en cours de chimiothérapie constitue l’attitude thérapeutique standard en cas de progression. Il n’y a pas d’attitude standard en cas de stabilité. En cas de réponse, les possibilités d’exérèse chirurgicale doivent être reconsidérées, surtout en cas d’atteinte d’un seul organe. Options Quel que soit le type de chimiothérapie choisie, en cas de progression, la mise en place d’un nouveau protocole de chimiothérapie (niveau de preuve B2) ou l’inclusion dans un essai thérapeutique sont des options thérapeutiques. Lorsque le choix d’une chimiothérapie à base de 5FU ou de raltitrexed a été fait, celle-ci peut être interrompue après 3 mois en cas de stabilité ou de réponse. Recommandation La durée du traitement doit être discutée avec le patient au cas par cas, tenant compte de son souhait, des toxicités, de la réponse obtenue et des sites de métastases. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 33 7. Quel schéma thérapeutique adopter ? 7.1. Introduction Durant les vingt dernières années, la chimiothérapie des cancers colorectaux a fait des progrès significatifs. L’histoire débute par le 5FU en bolus dans les années 60, les modulateurs du 5FU apparaissant dans les années 80. De nombreuses revues générales détaillent ces modalités thérapeutiques [DUCREUX1998] [LOUVET1998] [RAGNHAMMAR2001]. En 2002, la seule nouvelle étude disponible portant sur le 5FU en bolus a été réalisée sur 203 patients [GLIMELIUS1998] (chapitre 7.3.3. 5FU en perfusion continue versus 5FU bolus). Les modulateurs du 5FU sont des agents permettant d'augmenter son anabolisme, de favoriser son incorporation dans les acides nucléiques et de potentialiser son effet sur sa cible principale : la thymidylate synthase. Les agents modulant l'activité du 5FU sont extrêmement nombreux (cisplatine, méthotrexate, acide folinique, PALA, hydroxyurée, interféron, allopurinol, dipyridamole, 6-méthyl-mercaptopurine, uridine, thymidine, oxaliplatine, brequinar, lévamisole, zidovudine, etc.). Plusieurs fluoropyrimidines administrables par voie orale ont été développées : l’UFT et la capécitabine ont obtenu une autorisation de mise sur la marché (AMM) en première ligne. Le raltitrexed, inhibiteur de la thymidilate synthase est également disponible dans cette indication. En association avec le 5FU et l’acide folinique, l’irinotécan ou l’oxaliplatine ont également une AMM en première ligne métastatique. Ne sont détaillées dans le cadre de cette mise à jour 2003 que les études de phase III présentant des résultats significatifs. Les résultats parfois contradictoires de ces différentes études doivent toutefois être interprétés avec prudence car la plupart des études réalisées dans les années 80-90 ne comportent pas de stratification en fonction des facteurs pronostiques détaillés précédemment, ni de révision externe des réponses observées. 7.2. 5FU et acide folinique (5FU-AF) 7.2.1. Résultats de la recherche bibliographique 7.2.1.1. Document 1997 La recherche documentaire a permis d’identifier une méta-analyse publiée en 1992 comparant un traitement par 5FU en bolus versus un traitement 5FU-AF [PIEDBOIS1992] et 1 essai randomisé [POON1989]. Six essais randomisés évaluant la dose d’acide folinique à administrer dans le cadre d’associations 5FU-AF ont également été retrouvés [PETRELLI1987] [POON1991] [BUROKER1994] [LEICHMAN1995] [VALSECCHI1995] [JAGER1996]. Concernant l’amélioration de l’association 5FU-AF, 12 essais randomisés ont été retrouvés et analysés. Ils s’intéressent notamment à la prévention des mucites [MAHOOD1991] [ROCKE1993], à l’utilisation de la forme L [SCHEITHAUER1997], au schéma LV5FU2 [SEYMOUR1996] [DEGRAMONT1997], à l’adjonction d’un second modulateur du 5FU [KOHNEWOMPNER1991] [MERIMSKY1991] [KOSMIDIS1993] [MUSTACCHI1993] [PENSEL1993] [SCHEITHAUER1993] [RECCHIA1996] et à l’ajout d’un autre agent anti-cancéreux [HEYS1995] [JONES1995]. 7.2.1.2. Mise à jour 2003 La nouvelle recherche documentaire a permis d’identifier 2 nouvelles méta-analyses comparant un traitement par 5FU en bolus versus un traitement 5FU-AF [LOBELLO2000] [PIEDBOIS2003] et 2 nouveaux essais randomisés [BORNER1998] [KALOFONOS2002]. L’une de ces méta-analyses, disponible sous forme de résumé, est une actualisation d’une méta-analyse sur données individuelles incluse dans le document initial de 1997 [PIEDBOIS1992]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 34 Trois nouveaux essais randomisés évaluant la dose d’acide folinique à administrer dans le cadre d’associations 5FU-AF ont également été retrouvés [YCHOU1998] [ODWYER2001] [WANG2000]. Concernant l’amélioration de l’association 5FU-AF, 7 nouveaux essais randomisés ont été retrouvés et analysés dans le cadre de la mise à jour 2003 [GOLDBERG1997] [DICOSTANZO1998] [TOURNIGAND1998] [DEGRAMONT2000] [MAIELLO2000] [MAUGHAN2002] [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003]. 7.2.2. 5FU bolus ou 5FU-AF ? Deux méta-analyses ont porté respectivement sur 8 et 18 essais randomisés [LOBELLO2000] [PIEDBOIS2003]. Les essais randomisés publiés par Borner et Kalofonos (Tableau 6), retrouvés par la recherche documentaire dans le cadre de la mise à jour 2003, ont été inclus dans l’actualisation de la méta-analyse de Piedbois et al. [PIEDBOIS2003]. L’essai de Borner et al. publié en 1998 a comparé l’association 5FU 400 mg/m² avec de faibles doses d’acide folinique (20mg/m²) pendant 5 jours aux mêmes doses de 5FU seul chez 309 patients. Les résultats ont montré une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie (critère de jugement principal) en faveur des patients traités par 5FU-AF (10 mois versus 12,4 mois ; p = 0,02) [BORNER1998]. La toxicité (mucite, diarrhée, nausée) a été supérieure dans le bras 5FU-AF. L’essai de Kalofonos et al. publié en 2002 a comporté 3 bras de traitement (5FU seul versus 5FU 500 mg/m² + AF 200 mg/m² versus 5FU 500 mg/m² + IFNα 5 MU). Cette étude est également présentée dans le chapitre 7.8. 5FU et interféron-α (INFα). Aucune différence significative n’a été observée en termes de taux de réponse ou de survie médiane. La toxicité a été plus élevée chez les patients traités par l’association 5FU-AF (18,6 % versus 6 % ; p = 0,01) [KALOFONOS2002]. La méta-analyse sur données publiées de Lobello et al. a porté sur 8 essais randomisés publiés entre 1988 et 1993 [ERLICHMAN1988] [PETRELLI1989] [VALONE1989] [DOROSHOW1990] [DICOSTANZO1992] [MARTONI1992] [STEINKE1992] [BOBBIOPALLAVICI1993] et ne s’est pas intéressée au taux de réponse mais seulement à la survie. Bien que la différence ne soit pas significative, la majorité des études analysées montrent que le taux de mortalité a été plus faible chez les patients traités par 5FU-AF par rapport aux patients traité par 5FU seul [LOBELLO2000]. La méta-analyse du Advanced colorectal cancer meta-analyse project publiée initialement en 1992 a été actualisée en 2003 et n’est disponible que sous forme de résumé [PIEDBOIS1992] [PIEDBOIS2003]. Cette méta-analyse sur données individuelles a porté sur 18 essais randomisés (2 751 patients) [PETRELLI1987] [POON1989] [MARTONI1992] [ERLICHMAN1991] [NOBILE1992] [DICOSTANZO1992] [PETRELLI1989] [VALONE1989] [DOROSHOW1990] [LABIANCA1991] [STEINKE1992] [BOBBIOPALLAVICI1993] [ABAD1995] [LEICHMAN1995] [PAJKOS1997] [BORNER1998] [KALOFONOS2002]. Les résultats ont montré un doublement du taux de réponse en faveur du traitement 5FU-AF (12 % versus 21 % ; OR = 0,52 ; p < 0,0001) et un bénéfice en termes de survie faible mais significatif en faveur du traitement par 5FU-AF par rapport au 5FU seul (47,2 % versus 43 % à 1 an ; HR = 0,89 ; p = 0,005). La majorité des études et deux méta-analyses ont démontré que l’adjonction d’acide folinique permet d’augmenter significativement le taux de réponse au 5FU en bolus, sans bénéfice cliniquement important en termes de survie. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 35 7.2.3. Quelle dose et quel schéma d’acide folinique utiliser ? 7.2.3.1. Comparaisons de doses d’acide folinique Cinq essais randomisés ont comparé des doses d’acide folinique différentes avec un schéma de 5FU identique entre les bras comparés [PETRELLI1989] [JAGER1996] [LABIANCA1997] [YCHOU1998] [ODWYER2001]. Deux de ces essais ont comparé des fortes doses d’acide folinique (500 mg/m2 hebdomadaire) à des faibles doses (20 mg/m², hebdomadaire ou 5 jours de suite ou 25 mg/m² en perfusion sur 10 min) [JAGER1996] [PETRELLI1989]. L’étude de Petrelli et al. a également comporté un bras contrôle 5FU seul [PETRELLI1989]. Deux essais ont comparé des doses intermédiaires (200 mg/m2 de la forme racémique ou 100 mg/m2 de la forme L, 5 jours consécutifs) versus des doses 10 fois inférieures [LABIANCA1997] [YCHOU1998]. Une étude a comparé l’administration intraveineuse d’acide folinique (600 mg/m²) à l’administration orale (125 mg/m²) [ODWYER2001]. Cette étude a également comporté 1 bras 5FU-PALA et un bras 5FUinterferon (7.8. 5FU et interféron-α (INFα) et 7.9. 5FU et PALA). Aucune différence significative en termes de survie n’a été retrouvée dans ces études. Parmi les 5 essais, 4 n’ont pas retrouvé de différence en termes de taux de réponse [JAGER1996] [LABIANCA1997] [YCHOU1998] [ODWYER2001] et un a observé une différence significative en faveur du bras avec de fortes doses d’acide folinique (p = 0,046) [PETRELLI1989]. En termes de toxicité, aucune différence significative n’a été observée, sauf dans l’étude de Jager et al. [JAGER1996] où plus de diarrhées de grade 3-4 ont été observées dans le bras acide folinique à hautes doses. L’étude FFCD 9601 a confirmé l’absence de différence entre 20 mg/m² et 200 mg/m² d’acide folinique dans un schéma LV5FU2 [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003]. 7.2.3.2. Schémas d’association 5FU-AF différents Quatre essais randomisés ont comparé des schémas d’administration de 5FU combiné à l’acide folinique avec des modalités d’administration du 5FU et de l’acide folinique différentes entre les schémas comparés [WANG2000]. L'effectif de l’étude de Wang et al. ne permet pas de répondre à la question de la survie et du taux de réponses. Aucune différence significative en termes de taux de réponse et de survie n’a été retrouvée dans les 3 autres études [POON1991] [BUROKER1994] [LEICHMAN1995]. Le schéma du North central cancer treatment group (NCCTG) et de la Mayo clinic (protocole appelé FUFOL Mayo clinic), associant AF 20 mg/m² en bolus suivi de 5FU 425 mg/m² en bolus, 5 jours de suite tous les 28 jours a été évalué dans 2 de ces essais [POON1991] [BUROKER1994]. Dans un essai, il a conduit à significativement plus d’hospitalisations pour toxicité (15 % versus 5,4 %) qu’un schéma moins dosé en 5FU et plus dosé en AF [POON1991]. Dans l’autre, 21 % des patients ont été hospitalisés pour toxicité et 24 % des patients ont présenté une mucite de grade 3-4 [BUROKER1994]. Malgré cette toxicité, ce protocole de la Mayo clinic est longtemps resté la référence des essais thérapeutiques, notamment nordaméricains. Le taux de toxicité sérieuse à la première cure a été évalué récemment à 44,8 % dans 2 essais randomisés où 412 patients ont reçu le schéma de la Mayo clinic [VINCENT2002]. En 1993, le taux de décès toxiques imputables à l’association 5FU-AF a été estimé à 2,5 %, à partir de l’ensemble des études randomisées disponibles [ADENIS1993]. La toxicité a été moindre en cas d’injection hebdomadaire par rapport au schéma de la Mayo clinic 5 jours consécutifs [WANG2000]. 7.2.3.3. Conclusion L’administration de fortes doses d’acide folinique n’apporte pas d’avantages en termes de taux de réponse et de survie par rapport à l’administration de faibles doses. Il existe des différences en termes de toxicité, l’utilisation de doses élevées d’acide folinique (500 mg/m2) conférant un risque accru de diarrhée. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 36 Il est difficile de conclure d’après les études qui ont comparé des schémas différents sur la dose d’acide folinique et sur la dose de 5FU. Le schéma de la Mayo clinic apparaît toutefois particulièrement toxique. 7.2.4. Comment améliorer l’association 5FU-AF ? 7.2.4.1. Prévention des mucites Malgré des essais pilotes encourageants, l’administration de bains de bouche d’allopurinol ne s’est pas avérée efficace. En revanche, la glace pilée, donnée 5 minutes avant l’administration du 5FU et pendant 30 minutes permet de réduire de moitié le taux de mucites observées avec le protocole 5FU-AF avec de faibles doses d’acide folinique [MAHOOD1991] [ROCKE1993]. Aucune nouvelle étude n’a été retrouvée sur ce thème dans le cadre de la mise à jour 2003. 7.2.4.2. Utilisation de la forme L Une étude du NCCTG a comparé trois schémas d’administration de l’acide folinique chez 909 patients recevant une dose identique de 5FU avec soit, 200 mg/m2 en intraveineux (iv) du mélange racémique d’acide folinique, soit 100 mg/m2 iv de la forme L, soit 500 mg/m2 per os du mélange racémique. Les auteurs concluent à l’absence d’avantage à l’utilisation du stéréoisomère L [GOLDBERG1997]. Une étude autrichienne portant sur 248 patients aboutit aux mêmes conclusions [SCHEITHAUER1997]. L’administration orale d’acide folinique ne présente pas non plus d’avantage [GOLDBERG1996] [ODWYER2001]. 7.2.4.3. LV5FU2 Il a été suggéré que le 5FU bolus et le 5FU en perfusion continue agissaient à travers des mécanismes différents [SOBRERO1997]. Développée par De Gramont, l’association LV5FU2 est une combinaison de 5FU en bolus (400 mg/m2), d’acide folinique à haute dose (200 mg/m2) et de 5FU en perfusion continue (600 mg/m2), répétée 2 jours consécutifs tous les 14 jours. Cette association a été démontrée supérieure en termes de réponses à l’association 5FU-AF Mayo clinic (32,6 % versus 14,4 % ; p = 0,0004) [DEGRAMONT1997]. La survie sans progression a été allongée de 5 semaines (p = 0,0012) et une amélioration de la survie de 5 semaines (non significative) a été observée (p = 0,067). L’intérêt du protocole LV5FU2 est son excellente tolérance, avec une incidence de toxicité de grade 3-4 deux fois moindre qu’avec la chimiothérapie de type 5FU-AF Mayo clinic (23,9 % versus 11,1 % ; p = 0,0004) [DEGRAMONT1997]. Le taux de réponse obtenu a été confirmé par d’autres essais thérapeutiques [SEYMOUR1996] [DEGRAMONT2000] [MAIELLO2000] [MAUGHAN2002]. L’essai FFCD 9601 a montré des résultats identiques avec une dose d’acide folinique 10 fois moindre (20 mg/m2) [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003]. Un schéma simplifié, avec suppression du 5FU bolus et de l’acide folinique en J2, et un doublement de la dose d’acide folinique à J1 a été proposé dans une étude de phase II présentée à l’ASCO en 1998 [TOURNIGAND1998]. Ce schéma n’a pour l’instant pas été validé par une étude de phase III. Le Medical research council a comparé le schéma LV5FU2 à la perfusion prolongée de 5FU type Lokich (300 mg/m2/jour) et au raltitrexed [MAUGHAN2002]. Aucune différence en termes de taux de réponse ni de survie n’a été démontrée. Les schémas à base de 5FU ont entraîné moins de décès toxiques alors que le raltitrexed a réduit significativement la qualité de vie [MAUGHAN2002]. Les résultats sur le traitement par le raltitrexed sont développés dans le chapitre 7.12. Raltitrexed. 7.2.4.4. Adjonction d’un second modulateur du 5FU À ce jour, aucun essai randomisé n’a pu montrer un quelconque avantage à l’utilisation du dipyridamole [KOHNEWOMPNER1991], de l’hydroxyurée [DICOSTANZO1998], de l’interféron-alpha [KOSMIDIS1993] [PENSEL1993] [RECCHIA1996] ou de l’allopurinol [MERIMSKY1991]. L’adjonction de thymostimuline (hormone thymique naturelle) permettrait de réduire la fréquence des reports pour Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 37 toxicités hématologiques ou digestives, d’où un meilleur effet-dose. La thymostimuline augmente également le taux de réponse (30 % versus 18 % ; p = 0,013), mais pas la survie [MUSTACCHI1993]. Deux essais randomisés retrouvés dans le cadre de la mise à jour 2003 n’ont pas été retenus pour l’analyse des données, soit parce qu’ils présentaient un faible effectif [SDROBOLINI2000], soit parce qu’ils ont testé des associations dépourvues d’intérêt clinique telles que l’association 5FU-lévamisole [HEJNA1998]. 7.2.4.5. Ajout d’un autre agent anticancéreux En 1993, un essai autrichien a montré que l’adjonction de cisplatine à l’association 5FU-AF augmentait la survie sans progression (8,5 versus 5,2 mois ; p = 0,042) alors que les taux de réponse et la survie brute ne différaient pas significativement, ceci au prix d’une toxicité plus grande pour la triple association [SCHEITHAUER1993]. Deux essais randomisés ont montré l’absence d’avantage, en termes de réponse et de survie, et une toxicité supérieure lorsque le 5FU et l’acide folinique étaient associés au méthyl-CCNU [JONES1995] ou à l’interleukine 2 [HEYS1995]. Aucune nouvelle étude sur ce thème n’a été retrouvée lors de la recherche bibliographique conduite en 2003. 7.2.5. Conclusion L’association 5FU-AF améliore le taux de réponse par rapport au 5FU bolus (niveau de preuve A), sans amélioration majeure de la survie (niveau de preuve A). L’association LV5FU2 permet d’améliorer le taux de réponse (niveau de preuve A) et la survie sans progression par rapport à l’association 5FU-AF. Sa toxicité est également moindre mais il n’a pas été démontré d’amélioration de la survie globale. Tableau 6. 5FU en bolus versus 5FU-AF : études randomisées Références [PETRELLI1987] Effectifs 53 Taux de réponse Différence de survie (p) 5FU 5FU-AF test 9 %* 40 %* (p = 0,0009) ns [PETRELLI1989] 382* 12 %* 22 %* (p < 0,01) p = 0,004 [POON1989] 208 10 % 26 et 43 % (p < 0,01) p = 0,08 [VALONE1989] 162* 18 %* 18 %* ns ns [DOROSHOW1990] 79* 10 %* 38 %* (p = 0,04) ns [ERLICHMAN1988] [ERLICHMAN1991] 125 7% 33 % (p < 0,001) ns [LABIANCA1991] 182* 10 %* 21 %* (p = 0,04) ns [DICOSTANZO1989] [DICOSTANZO1992] [CRICCA1988] [MARTONI1992] [NOBILE1988] [NOBILE1992] [BOBBIOPALLAVICI1993] 155 18 % 16 % ns ns 64 3% 26 % (p = 0,03) ns 148 8% 23 % (p = 0,03) ns 146 10 % 32 % (p < 0,01) p < 0,05 [STEINKE1992] [STEINKE1993] 144 25 % 34 % ns ns [BORNER1998] 309 9% 22 % (p = 0,0001) p = 0,02 [KALOFONOS2002] 138 10,3 % 12,9 % ns ns *données issues de la méta-analyse de Piedbois et al. de 1992 [PIEDBOIS1992] ; ns : non significatif, 5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; np : non précisé. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 38 7.3. 5FU en perfusion continue 7.3.1. Introduction L’administration de 5FU en perfusion continue est devenue une pratique courante car il s’agit de la manière la moins toxique d’administrer le 5FU. En sa faveur, existent de nombreux arguments cytocinétiques, pharmacocinétiques et cliniques. En effet, le 5FU est un antimétabolite surtout efficace en phases G1 et S du cycle cellulaire. L’administration continue augmente la durée d’exposition et de ce fait, la probabilité d’atteindre les cellules tumorales en phase de chimiosensibilité. Il a d’ailleurs été démontré in vitro que la cytotoxicité était corrélée à la durée d’exposition. Sur le plan pharmacocinétique, la clairance du 5FU diminue et sa demi-vie augmente au fur et à mesure que les perfusions de FU sont plus longues. Enfin, la tolérance clinique est améliorée. 7.3.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.3.2.1. Document 1997 La recherche bibliographique a abouti à la sélection de 16 références pour réaliser l’analyse de la littérature sur le thème de l’administration du 5FU en perfusion continue dans le cadre de la prise en charge des cancers colorectaux par un traitement de chimiothérapie palliative. Trois essais randomisés ont été identifiés et analysés pour la comparaison 5FU en perfusion continue versus 5FU-AF. Trois essais ont concerné la comparaison Lokich versus 5FU-AF [CONROY1992] [CAUDRY1995] [LEICHMAN1995] et un essai a concerné l’administration de 5FU à hautes doses [LEICHMAN1995]. Deux essais randomisés concernant l’adjonction d’acide folinique au 5FU en perfusion continue ont également été analysés [LEICHMAN1995] [KOHNE1996] [SCHÖFFSKI1996]. L’un d’entre eux a fait l’objet de deux publications : l’une a présenté les résultats d’efficacité [KOHNE1996], l’autre les résultats de qualité de vie [SCHÖFFSKI1996]. 7.3.2.1. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a abouti à la sélection de 10 nouvelles références concernant l’administration du 5FU en perfusion continue dans le cadre de la prise en charge des cancers colorectaux par un traitement de chimiothérapie palliative. Une méta-analyse [WOLMARK1998] [LEVY1998] et un essai randomisé non inclus dans cette métaanalyse ont été retrouvés pour la comparaison 5FU en perfusion continue versus 5FU bolus [GLIMELIUS1998]. Quatre nouveaux essais randomisés ont été identifiés pour la comparaison 5FU en perfusion continue versus 5FU-AF : les 4 études concernent l’administration de 5FU à hautes doses [ARANDA1998] [WEH1998] [ODWYER2001] [KOHNE2003A]. Deux nouveaux essais randomisés concernant l’adjonction d’acide folinique au 5FU en perfusion continue ont également été analysés [KOHNE1998] [KOHNE2003A]. L’un d’eux est une actualisation de l’essai de Kohne et al. publié en 1996 et présenté dans le document initial de 1997 [KOHNE1996] [SCHÖFFSKI1996]. Un nouvel essai randomisé publié de manière non détaillée a été retrouvé concernant l’administration de 5FU en perfusion continue avec adaptation pharmacocinétique individuelle [GAMELIN1998]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 39 7.3.3. 5FU en perfusion continue versus 5FU bolus Une méta-analyse de 6 essais randomisés sur données individuelles [WOLMARK1998] [LEVY1998] et un essai randomisé [GLIMELIUS1998] non inclus dans la méta-analyse ont évalué le 5FU en perfusion continue versus le 5FU en bolus. L’étude de Witte et al. qui a comparé l’administration du 5FU seul à l’association 5FU-lévamisole, n’a pas été retenue pour la synthèse des données car cette association ne présente pas actuellement d’intérêt clinique [WITTE2001]. La méta-analyse de 6 études [SEIFERT1975] [LOKICH1989] [ROUGIER1992A] [WEINERMAN1992] [LEICHMAN1995] [HANSEN1996] a comparé l’administration du 5FU en bolus à l’administration de 5FU en perfusion continue en termes de bénéfice [WOLMARK1998] et de toxicité [LEVY1998]. Cette méta-analyse a inclus 1 219 patients et les résultats ont montré un taux de réponse objective de 14 % pour les patients recevant le 5FU bolus versus 22 % pour les patients traités par 5FU en perfusion continue (p = 0,0002). La survie médiane a été de 11,3 mois pour les patients recevant le 5FU bolus et de 12,1 mois pour les patients recevant le 5FU en perfusion continue (p = 0,04). En termes de toxicité, il y a eu plus de toxicité hématologique de grade 3-4 dans le bras 5FU bolus (31 % versus 4 %) mais moins de toxicité cutanée (syndrome mains-pieds : 13 % versus 34 %). 7.3.4. 5FU en perfusion continue versus 5FU-AF 7.3.4.1. Lokich versus 5FU-AF L’administration prolongée du 5FU à la dose de 300 mg/m2/jour (Lokich) a été comparée à l’association 5FU-AF dans 2 essais randomisés qui concluent à l’absence de différence de taux de réponse ou de survie [CONROY1992] [LEICHMAN1995]. Un troisième essai a comparé la perfusion continue de 5FU 400 mg/m2/jour pendant 3 semaines sur 4 au schéma 5FU-AF et a montré un taux de réponse du 5FU continu supérieur (45,8 % versus 25 % ; p = 0,048) [CAUDRY1995]. D’après le Southwest oncology group study (SWOG), le protocole de perfusion continue prolongée est celui qui donne le moins de toxicité de grades 3-4 (7 %) [LEICHMAN1995]. Les résultats en termes de taux de réponse, toxicité, survie et qualité de vie sont comparables à ceux du LV5FU2 [MAUGHAN2002]. 7.3.4.2. 5FU hautes doses Du fait d’études pilotes encourageantes, le 5FU en perfusion continue, administré à de fortes doses hebdomadaires, a été comparé à divers schémas, en particulier au protocole de la Mayo clinic [LEICHMAN1995] [ARANDA1998] [WEH1998] [KOHNE2003A] [ODWYER2001]. Les résultats des essais de phase III sont présentés dans le Tableau 7. La perfusion hebdomadaire de 2 600 mg/m2 de 5FU sur 24 heures a été choisie pour être l’un des 7 bras d’une étude de phase II du SWOG ayant inclus 620 patients [LEICHMAN1995]. Par rapport à des schémas de 5FU en bolus, en perfusion ou en perfusion prolongée à long terme ou à différentes associations de 5FUAF, il n’a été démontré de différence de taux de réponse ni de survie. Aucune différence n’a été observée en termes de taux de réponse, de survie ou de qualité de vie dans l’étude de l’EORTC [KOHNE2003A]. L’essai 9601 de la FFCD n’a pas non plus montré d’avantage en termes de survie ou de survie sans progression de ce schéma par rapport à un protocole de LV5FU2, mais au contraire plus de toxicités de grades 3-4 (38 % versus 27 %) [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003]. Dans une étude espagnole, une perfusion hebdomadaire de 3,5 g/m2 de 5FU sur 48 heures est associée à une augmentation significative du taux de réponse, mais sans amélioration de la survie sans progression, ni de la survie globale [ARANDA1998]. La dose hebdomadaire de 5FU de 2,6 mg/m2 a également été comparée par l’ECOG à 5 autres modulations de 5FU, dont deux associations de 5FU-AF sans qu’aucune différence significative n’ait été observée [ODWYER2001]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 40 7.3.5. 5FU en perfusion continue avec AF L’adjonction d’acide folinique au 5FU en perfusion continue a été testée dans plusieurs études [LEICHMAN1995] [SCHÖFFSKI1996] [KOHNE1996] [KOHNE1998] [WEH1998] [KOHNE2003A] (Tableau 7). Le principal effet secondaire est la survenue de thromboses de cathéter [LEICHMAN1993], liées à la précipitation de carbonate de calcium (issu du folinate calcique) en présence de 5FU dans le cathéter [ARDALAN1993], d’où la nécessité d’une double voie. Les données encourageantes obtenues en phase II n’ont pas été confirmées lorsque cette association a été testée en phase III par le SWOG [LEICHMAN1995]. Des résultats encourageants ont également été obtenus en phase II en associant à des doses élevées hebdomadaires de 5FU (2 600 mg/m2) de hautes doses d’AF (500 mg/m2) [ARDALAN1991]. Avec ce protocole, l’Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) a obtenu un taux de réponse élevé (41 %) associé à une médiane de survie de 17 mois. Toutefois, la toxicité a été majeure (36 % de grades 3-4) d’où une dégradation transitoire de la qualité de vie [SCHÖFFSKI1996] [KOHNE1996] [KOHNE1998]. Toutefois, ces résultats de qualité de vie n’ont jamais été publiés intégralement [CONROY1999]. De plus, dans une seconde phase III menée par l’EORTC, le taux de réponse de cette association n’était plus que de 17 % [KOHNE2003A]. Une étude allemande ne portant que sur 131 patients a montré moins de progression tumorale et un avantage de survie pour les patients traités par du 5FU hautes doses et de l’acide folinique par rapport au protocole de la Mayo clinic [WEH1998]. Ces résultats n’ont pas été confirmés par l’essai similaire de l’EORTC portant sur un plus grand nombre de patients (n = 497) [KOHNE2003A]. 7.3.6. 5FU en perfusion continue avec adaptation pharmacocinétique individuelle Une étude randomisée de la FNCLCC, publiée sous forme de résumé, portant sur 152 patients traités par 5FU continu hebdomadaire a montré l’intérêt d’une adaptation pharmacocinétique individuelle des doses de 5FU [GAMELIN1998] (Tableau 8). L’adaptation pharmacocinétique a permis d’augmenter les doses médianes reçues de 5FU de 1,3 g/m² à 1,8 g/m² hebdomadaires. Le taux de réponse a été doublé chez les patients ayant bénéficié d’une adaptation pharmacocinétique. En revanche, il n’y a pas eu de différence de survie sans progression, ni de survie. Les doses les plus élevées ont entraîné significativement plus de diarrhées ou de syndromes mains-pieds, mais pas de leucopénie [GAMELIN1998]. 7.3.7. Conclusion La perfusion de 5FU en continu améliore le taux de réponse (niveau de preuve A) et réduit la toxicité (niveau de preuve A) par rapport à un traitement de 5FU en bolus, sans amélioration cliniquement importante de la survie. Le 5FU en perfusion continue de hautes doses hebdomadaires sur 24 heures (Allemagne, AIO) ou sur 48 heures (Espagne, TTD) permet d’augmenter le taux de réponse mais pas la survie, par rapport à un schéma de 5FU-AF type Mayo clinic. Les perfusions hebdomadaires sur 24 heures du schéma AIO ont été démontrées moins efficaces sur la survie sans progression que les perfusions hebdomadaires associées à l’acide folinique. Les résultats concernant la qualité de vie n’ont jamais été publiés de manière détaillée. L’adaptation pharmacocinétique individuelle des doses de 5FU est également une option permettant d’augmenter le taux de réponse. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 41 Tableau 7. 5FU continu hebdomadaire à hautes doses versus 5FU-AF : essais randomisés de phase III Références période d’inclusion Effectifs (évalués/inclus) [ARANDA1998] Multicentrique (TTD) 06/1994-11/1996 151/151 versus 155/155 (306/306) [WEH1998] 01/1993-12/1996 67/76 versus 64/73 (131/149) Traitements Taux de réponse Temps jusqu’à Survie progression médiane 5FU 425 mg/m² iv bolus 19,2 % IC95 [12-29] + AF 20 mg/m² iv bolus versus 30,3 % IC95 [24-39] versus 2 5FU 3,5 mg/m sur 48 h (p < 0,05) 23,5 semaines versus 25 semaines 10 mois versus 11 mois (ns) (ns) 5FU 425 mg/m² iv bolus 17,9 % + AF 20 mg/m² iv bolus versus 23,4 % versus 2 5FU 2600 mg/m 24 h 2 + AF 500 mg/m 1 h nd 12,3 mois IC95 [9,2-13,7] versus 15,4 mois IC95 [11,8-18] (p = 0,047) [KOHNE2003A] EORTC Multicentrique np/166 versus np/165 12/1995-09/1998 versus np/167 (np/497) [ODWYER2001] ECOG + CALGB 11/1990-10/1995 224/np versus 224/np versus 224/np 2 5FU 2600 mg/m 24 h versus 2 5FU 2600 mg/m iv sur 2 24 h + AF 500 mg/m iv sur 2 h versus 5FU 425 mg/m² iv bolus + AF 20 mg/m² iv bolus 2 5FU 2600 mg/m iv 24h versus 2 5FU 600 mg/m iv + 2 AF 600 mg/m iv versus 5FU 600 mg/m² per os + AF 125 mg/m² per os (ns) 10 % versus 17 % 4,0 mois versus 5,6,5 mois versus 11 % versus 4,0 mois (ns) 13 % versus 17 % (p = 0,03) 3,8 mois versus 2,1 mois 14,8 mois versus 12,9 mois versus 17 % versus 1,9 mois versus 13,5 mois (372/np) (ns) (ns) 5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; np : non précisé ; ns : non significatif ; iv : intraveineuse ; IC95 : intervalle de confiance à 95 % ; nd : non déterminé. Tableau 8. Adaptation pharmacocinétique des doses de 5FU Références période d’inclusion Effectifs (évalués/inclus) [GAMELIN1998] Abstract ASCO 12/1993-6/1996 208 Traitements 2 5FU 1,3g /m + AF versus 5FU + AF à dose adaptée Taux de réponse Durée de traitement Survie médiane 19 % versus 38,7 % 4,5 mois versus 6 mois 13 mois versus 16 mois (p = 0,0004) (ns) 5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; ns : non significatif. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 42 7.4. 5FU et cisplatine (CDDP) 7.4.1. Introduction Le CDDP permet une inhibition accrue de la thymidylate synthase par le 5-FUMP. 7.4.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.4.2.1. Document 1997 La recherche bibliographique a permis d’identifier 8 essais randomisés sur ce thème, 5 d’entre eux comparant l’association 5FU-CDDP au 5FU en bolus [LOEHRER1988] [POON1989] [BLEIBERG1990] [LABIANCA1991] [HANSEN1996] et 4 essais comparant l’association 5FU-CDDP au 5FU en perfusion continue [KEMENY1990] [LOKICH1991] [DIAZRUBIO1992] [HANSEN1996]. Aucune méta-analyse ni recommandation pour la pratique clinique n’ont été identifiées sur ce thème. 7.4.2.2. Mise à jour 2003 Aucun essai randomisé n’a été retrouvé dans le cadre de la mise à jour 2003. 7.4.3. Synthèse des données Les études randomisées de phase III comparant l’association 5FU-CDDP au 5FU seul n’ont pas montré d’amélioration du taux de réponse, ni de la survie, alors que la toxicité est majorée par le CDDP [LOEHRER1988] [POON1989] [BLEIBERG1990] [LABIANCA1991] [HANSEN1996]. Dans les études comparatives avec le 5FU en perfusion continue, les résultats ont été plus contradictoires : un seul essai a montré une amélioration du taux de réponse (25 % versus 3 %) sans allongement de la survie [KEMENY1990], alors que les trois autres n’ont montré aucune différence de réponse ni de survie [LOKICH1991] [DIAZRUBIO1992] [HANSEN1996]. 7.4.4. Conclusion En conclusion, les résultats médiocres, puis l’apparition de l’oxaliplatine ont abouti à l’abandon du cisplatine pour le traitement palliatif des cancers colorectaux. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 43 7.5. 5FU et mitomycine C 7.5.1. Résultats de la recherche bibliographique 7.5.1.1. Document 1997 Aucun essai randomisé n’a été retrouvé sur ce thème lors de l’élaboration initiale du document. 7.5.1.2. Mise à jour 2003 La nouvelle recherche documentaire a permis d’identifier un essai randomisé comparant l’administration en perfusion continue de FU avec ou sans mitomycine C [ROSS1997]. 7.5.2. Synthèse des données 7.5.2.1. Document 1997 En l’absence d’essais randomisés dans la littérature, l’association 5FU et mitomycine C n’a pas été traitée lors de l’élaboration initiale du document. 7.5.2.2. Mise à jour 2003 Une étude randomisée a comparé l’administration en perfusion continue de 5FU avec et sans administration de mitomycine C (MMC) [ROSS1997]. Dans cette étude sur 200 patients, l’adjonction de MMC toutes les 6 semaines à la dose de 7 mg/m2 a permis d’augmenter significativement le taux de réponse (54 % versus 38 % ; p = 0,024) et d’allonger la médiane de survie de 2,5 mois (p = 0,033) [ROSS1997]. En revanche, aucune différence de survie n’a été démontrée. Le score global du questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 de l’EORTC a été significativement meilleur dans le bras 5FU-MMC à 24 semaines (p = 0,012). Il faut être particulièrement attentif au risque cumulatif de syndrome hémolytique et urémique (SHU) et les auteurs recommandent de ne pas dépasser la dose de 28 mg/m2, c’est-à-dire au maximum 4 administrations de mitomycine C [ROSS1997]. 7.5.3. Conclusion Le 5FU en perfusion continue associé à la Mitomycine C améliore le taux de réponses (niveau de preuve B1) mais pas la survie globale par rapport au 5FU en perfusion continue. En dépit d’un taux de réponse élevé, cette association n’est guère utilisée en première ligne thérapeutique. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 44 7.6. 5FU et méthotrexate (MTX) 7.6.1. Introduction La synergie entre MTX et 5FU a fait l’objet de nombreux travaux. In vitro, la potentialisation du 5FU n’est observée que si l’administration du MTX précède celle du FU, avec un intervalle d’au moins une heure. Le MTX augmente l’anabolisme du 5FU en bloquant la synthèse des purines, d’où accumulation de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP), cofacteur de la transformation du 5FU en FUMP. Il est probable qu’ainsi le MTX permette une meilleure incorporation du 5FU dans l’ARN. Il favorise aussi la formation du complexe dihydrofolate polyglutamate-FdUMP-thymidylate synthase, provoquant ainsi un blocage de la synthèse d’ADN. 7.6.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.6.2.1. Document 1997 Une méta-analyse sur données individuelles sur l’évaluation d’un traitement à base de MTX-5FU par rapport au 5FU seul a été identifiée [ANON1994]. 7.6.2.2. Mise à jour 2003 Deux nouveaux essais randomisés ont été identifiés [SOBRERO2000] [COMELLA2002] : l’un a comparé l’association MTX-5FU-AF à l’association irinotécan-5FU-AF, l’autre a comparé un traitement combiné MTX-5FU suivi de 5FU-AF à un traitement MTX-5FU seul. La publication détaillée d’un essai randomisé sous forme de résumé en 1992 et analysé dans le document initial 1997 a également été retrouvée [ABAD1995]. 7.6.3. Synthèse des données 7.6.3.1. Document 1997 Les études cliniques menées dans les cancers colorectaux sont très nombreuses et d’interprétation difficile étant donné l’extrême variabilité des doses de MTX et de 5FU, la différence de doses de 5FU d’un bras à l’autre au sein d’une même étude randomisée, l’intervalle variable entre les 2 agents et l’administration ou non d’acide folinique. L’acide folinique peut être, en effet, utilisé 20 ou 24 heures après le MTX en prévention des toxicités mais, dans le même temps, il module aussi positivement l’activité du 5FU. Une méta-analyse sur données individuelles conduite par Piedbois et Buyse en 1994 a comparé l’association MTX-5FU ± acide folinique avec le 5FU seul [ANON1994]. L’analyse a porté sur 8 essais randomisés considérant au total 1 078 patients [PETRELLI1987] [NGTATG1989] [POON1989] [VALONE1989] [MACHIAVELLI1991] [ABAD1992] [DELFINO1992] [BLIJHAM1993]. Les résultats ont montré un taux de réponse doublé pour les patients traités par l’association MTX-5FU ± AF (19 % versus 10 % ; p < 0,0001) et une médiane de survie faiblement augmentée mais significative (10,7 mois versus 9,1 mois ; p = 0,024). 7.6.3.2. Mise à jour 2003 En 2000, une étude randomisée du Italian group for the study of digestive tract cancer (GISCAD) a comparé, chez 214 patients recevant deux cycles de l’association MTX-5FU à 24 heures d’intervalle, la poursuite du même traitement ou la perfusion continue de 5FU pendant 3 semaines avec un bolus hebdomadaire d’acide folinique [SOBRERO2000]. Les taux de réponse ont été significativement différents en faveur du traitement alterné (13 % versus 32 %), sans différence de survie entre les deux bras (Tableau 9) Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 45 Le problème de la modulation du 5FU par le méthotrexate est devenu obsolète devant l’apparition des nouvelles molécules. Un essai de phase III italien a comparé une chimiothérapie selon le schéma IRIFAFU à une chimiothérapie par MTXFAFU en traitement de première ligne [COMELLA2002] (Tableau 10). Cent dix-huit patients ont été inclus dans le bras IRIFAFU et 116 dans le bras MTXFAFU. Cent seize patients par bras étaient nécessaires pour montrer une amélioration de 15 % (de 20 à 35 %) du taux de réponse objective et une augmentation de 50 % de la survie sans progression médiane (de 4 à 6 mois). Les caractéristiques des patients lors de l'inclusion n'étaient pas statistiquement différentes entre les 2 groupes et l'analyse a été réalisée en intention de traiter. Le taux de réponse objective a été significativement supérieur en cas de traitement par IRIFAFU (p < 0,001). Un bénéfice en faveur du bras IRIFAFU a également été montré pour la survie sans progression médiane (p = 0,048). Aucune différence significative en termes de survie médiane n’a été observée entre les 2 bras. La survie médiane a été de 14,7 mois dans le bras MTXFAFU et 14,8 mois dans le bras IRIFAFU. À noter une différence significative observée pour le sous-groupe de patients n'ayant pas reçu de traitement de deuxième ligne (11,9 mois pour le bras IRIFAFU et 6,4 mois pour le bras MTXFAFU ; p = 0,038). 7.6.4. Conclusion Compte tenu de l’efficacité modeste et de la modulation par l’acide folinique plus répandue, l’usage du méthotrexate a complètement disparu. Tableau 9. MTX-5FU versus MTX-5FU suivi de 5FU continu-AF : essai randomisé Références période d’inclusion Effectifs (évalués/inclus) Traitements [SOBRERO2000] multicentrique np 103/103 MTX + 5FU versus 111/111 versus MTX + 5FU puis 5FU-AF (214/214) Taux de réponse Temps jusqu’à Survie progression médiane Durée médiane de réponse 13 % IC95 [7-21] versus 32 % IC95 [24-42] 4,3 mois 14,1 mois 7 mois versus 6,2 mois versus 14,8 mois versus 9,5 mois (p = 0,001) (p = 0,0029) (ns) 5FU : 5-fluoro-uracile ; MTX : méthotrexate ; AF : acide folinique ; np : non précisé ; ns : non significatif ; IC95 : intervalle de confiance à 95 %. Tableau 10. MTX-5FU-AF versus CPT11-5FU-AF : essai randomisé Références période d’inclusion Effectifs (évalués/inclus) [CAMELLA2002] -12/2000 phase III multicentrique 116/116 versus 118/118 (234/234) Taux de réponse Temps jusqu’à progression Survie médiane MTX 750 mg/m² iv 2h à J1 puis AF 250 mg/m² iv 2h + 5FU 850 mg/m² iv bolus à J2, (J1=J14) 20 % 4,8 mois 14,8 mois versus CPT11 200 mg/m² iv 90 min. à J1 puis AF 250 mg/m² iv 2h + 5FU 850 mg/m² iv bolus à J2, (J1=J14) versus 36 % versus 7,2 mois versus 14,7 mois (p < 0,001) (p = 0,0029) (ns) Traitements 5FU : 5-fluoro-uracile ; CPT11 : irinotécan ; MTX : méthotrexate ; ns : non significatif ; iv : intraveineuse ; AF : acide folonique. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 46 7.7. 5FU et trimétrexate (TMX) 7.7.1. Introduction Le trimétrexate, un anti-folate non classique, est un inhibiteur puissant de la dihydrofolate réductase. 7.7.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.7.3.1. Document 1997 Aucune référence n’a été identifiée sur ce thème lors de l’élaboration initiale du document. 7.7.3.2. Mise à jour 2003 La recherche documentaire conduite dans le cadre de la mise à jour 2003 a permis d’identifier 2 essais randomisés de phase III évaluant l’association 5FU et trimétrexate [BLANKE2002] [PUNT2002] ainsi qu’une analyse groupée de ces 2 essais [PUNT2002A]. Aucune méta-analyse ni aucune recommandation pour la pratique clinique n’ont été identifiées sur ce thème. 7.7.3. Trimétrexate-5FU-AF versus 5FU-AF Alors que les études de phase II étaient prometteuses concernant son intérêt dans le traitement palliatif des cancers colorectaux, 2 études randomisées de phase III comparant l’association 5FU-AF à l’association trimétrexate-AF-5FU n’ont montré aucune différence cliniquement significative entre les 2 traitements en termes de taux de réponses de survie médiane et de qualité de vie [BLANKE2002] [PUNT2002] (Tableau 11). L’addition de trimétrexate à l’association 5FU-AF hebdomadaire a augmenté le risque de diarrhée de grade 3 ou 4 dans les 2 essais. Une analyse groupée des 2 études a confirmé l’absence de bénéfice en termes de survie (14,6 mois versus 13,0 mois ; hazard ratio : 0,938 ; IC95 [0,0804-1,089]) [PUNT2002A]. 7.7.3. Données réglementaires Aucune AMM n’a été délivrée en cancérologie. 7.7.4. Conclusion L’adjonction de trimétrexate au 5FU-AF n’améliore ni le taux de réponse, ni la survie (niveau de preuve B1). Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 47 Tableau 11. 5FU-AF versus TMTX-5FU-AF : essais randomisés Références période d’inclusion Effectifs Traitements [PUNT2002] 3/1996-2/1999 182 versus 182 AF 200 mg/m + 5FU 600 mg/m versus 2 J1 :TMTX 110 mg/m 2 J2 :AF 200 mg/m 2 5FU 500 mg/m (364) hebdomadaire 6 semaines/8 [BLANKE2002] 11/1995-2/1999 191 versus 191 (382) 2 2 2 Placebo + AF 200 mg/m + 2 5FU 500 mg/m versus 2 J1 : TMTX 110 mg/m 2 J2 : AF 200 mg/m 2 5FU 500 mg/m hebdomadaire 6 semaines/8 Taux de réponse Temps jusqu’à Survie progression médiane Qualité de vie 25 % versus 29 % (ns) 4,1 mois versus 5,4 mois 10,5 mois versus 13,4 mois (ns) (p = 0,03) (ns) 21 % 4,4 mois 16,8 mois versus 26 % versus 5,3 mois versus 15,8 mois (ns) (ns) (ns) ns : non significatif ; AF : acide folinique ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; TMTX : trimétrexate. 7.8. 5FU et interféron-α (INFα) 7.8.1. Introduction L’association 5FU et interféron-α est synergique sur des lignées tumorales coliques. L’interféron-α (INFα) permet en effet de bloquer l’incorporation de la thymidine dans l’ADN en inhibant l’activité thymidine kinase. 7.8.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.8.2.1. Document 1997 La recherche bibliographique a permis d’identifier 13 essais randomisés comparant l’association 5FUIFNα à différents traitements de références [PENSEL1993] [YORK1993] [CELLERINO1994] [ANON1995] [HILL1995] [HILL1995A] [HUSSEINI1995] [KREUSER1995] [KOHNE1996] [KOSMIDIS1996] [ODWYER1996] [RECCHIA1996] [SEYMOUR1996]. 7.8.2.2. Mise à jour 2003 La nouvelle recherche bibliographique a permis d’identifier une méta-analyse [THIRION2001] ainsi que 4 essais nouveaux randomisés non inclus dans cette méta-analyse car publiés après sa réalisation [HAUSMANINGER1999] [VILLARGRIMALT1999] [ODWYER2001] [KALOFONOS2002]. L’article de O’Dwyer et al. correspond à la publication intégrale des résultats finaux de l’essai ECOG/CALBG présenté à l’ASCO en 1996 et analysé dans le document initial de 1997 [ODWYER1996] [ODWYER2001]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 48 7.8.3. Synthèse des données 7.8.3.1. Méta-analyses En 2001, l’équipe de Thirion et al. a publié dans un même article 2 méta-analyses sur données individuelles [THIRION2001] : La première méta-analyse a porté sur 12 essais, incluant 1 766 patients [PENSEL1993] [HILL1995] [HILL1995A] [CASSANO1996] [DUFOUR1996] [GRECO1996] [PIGA1996] [SEYMOUR1996] [PAJKOS1997] [KOHNE1998] [PALMERI1998] [COLUCCI1999]. Les résultats ont montré l’absence de différence en termes de taux de réponse ou de survie entre les patients traités par 5FU (± acide folinique) versus 5FU-INFα (± acide folinique) [THIRION2001]. La seconde méta-analyse a comparé un traitement 5FU-AF à un traitement 5FU-INFα. Cette métaanalyse a été réalisée sur 7 essais (réunissant 1 488 patients) [ANON1995] [DICOSTANZO1995] [AYKAN1996] [ODWYER1996] [PAJKOS1997] [KOHNE1998] [MARSH]. Les résultats ont montré un taux de réponse statistiquement inférieur pour les patients recevant l’INFα (18 % versus 23 % ; risque relatif = 1,26 ; IC95 [1,01-1,59] ; p = 0,042) et une réduction de la survie non significative [THIRION2001]. 7.8.3.2. Essais randomisés La nouvelle recherche documentaire a permis d’identifier de nouveaux essais randomisés n’ayant pas été inclus dans les méta-analyses [HAUSMANINGER1999] [VILLARGRIMALT1999] [ODWYER2001] [KALOFONOS2002]. L’essai publié par Kalofonos et al. en 2002 a été inclus dans la méta-analyse de Piedbois et al. évaluant le traitement par 5FU bolus par rapport un l’association 5FU-AF. Une description détaillée de cet essai est disponible dans le chapitre 7.2.2. 5FU bolus ou 5FU-AF ? Deux de ces études ont montré que, quelles que soient les modalités d’administration, l’adjonction d’INFα par rapport au 5FU seul, ne permet pas d’augmenter significativement le taux de réponse [ODWYER2001] [KALOFONOS2002]. L’association 5FU-INFα a également été comparée à l’association 5FU-AF [ODWYER2001]. Les résultats intermédiaires de ce large essai de l’ECOG/CALGB n’ont pas montré de différence de survie [ODWYER2001]. Enfin, l’adjonction d’INFα à l’association 5FU-AF n’en améliore pas l’efficacité [HAUSMANINGER1999]. 7.8.4. Données réglementaires L’interféron (α2a, α2b ou β) ne dispose pas d’AMM dans le cadre du cancer colorectal métastatique. 7.8.5. Conclusion En conclusion, l’interféron-α augmente la toxicité du 5FU mais pas son efficacité (niveau de preuve A). Il ne doit donc pas être utilisé d’autant qu’il ne dispose pas, en France, d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 49 7.9. 5FU et PALA 7.9.1. Introduction Le PALA est un dérivé de l’acide aspartique (acide N-phosphoacétyl L-aspartique ; spafosate de sodium) utilisé comme modulateur du 5FU dans des protocoles de recherche clinique. Il permet sa meilleure incorporation dans l’ARN en inhibant l’aspartate transcarbamylase et ainsi la seconde étape de la biosynthèse de novo des pyrimidines. Il augmente également l’anabolisme du 5FU en FUMP. Un effet synergique de l’association PALA et 5FU a été démontré in vitro et sur des modèles murins. 7.9.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.9.2.1. Document 1997 La recherche bibliographique [LEICHMAN1995]. a permis de retrouver 2 essais randomisés [AHLGREN1996] 7.9.2.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a permis de retrouver 2 nouveaux essais randomisés [ODWYER2001] [WILS2003]. Aucune méta-analyse ni aucune recommandation pour la pratique clinique n’ont été identifiées sur ce thème. 7.9.3. Synthèse des données Alors que les résultats des études de phase II étaient prometteurs [ODWYER1990] [ARDALAN1993], les essais randomisés menés par la suite ont été décevants, concluant à l’absence d’avantage en termes de taux de réponse ou de survie [AHLGREN1996] [LEICHMAN1995] [ODWYER2001] [WILS2003]. 7.9.4. Conclusion En conclusion, l’adjonction de PALA n’améliore ni le taux de réponse, ni la survie (niveau de preuve A). Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 50 7.10. 5FU et eniluracile 7.10.1. Introduction L’eniluracile est un puissant inhibiteur de la dihydropyrimidine déshydrogénase, l’enzyme principale du catabolisme du 5FU. 7.10.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.10.2.1. Document 1997 Aucune référence n’a été retrouvée sur ce thème dans le cadre de l’élaboration initiale du document. 7.10.2.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique 2003 a permis de retrouver 2 essais randomisés [VANCUTSEM2001A] [SCHILSKY2002]. Les résultats détaillés de l’un de ces essais ne sont pas disponibles [VANCUTSEM2001A]. Aucune méta-analyse ni aucune recommandation pour la pratique clinique n’ont été identifiées sur ce thème. 7.10.3. 5FU-eniluracile versus FU-AF L’administration orale per os de l’eniluracile avec du 5FU deux fois par jour, 4 semaines sur 5, a été testée dans 2 études randomisées contre l’association 5FU-AF de la Mayo clinic [VANCUTSEM2001A] [SCHILSKY2002] (Tableau 12). La survie sans progression a été significativement plus courte pour les patients traités dans le bras eniluracile, aboutissant à l’arrêt du développement de l’eniluracile dans les cancers colorectaux. 7.10.4. Conclusion En conclusion, l’association de l’eniluracile au 5FU per os réduit la survie et la survie sans progression par rapport à un protocole 5FU-AF Mayo clinic (niveau de preuve C). Tableau 12. Eniluracil : essais randomisés Références période d’inclusion [SCHILSKY2002] Phase III nd Effectifs Traitements 485 EU 11,5 mg/m + 2 5FU 1,15 mg/m 2 fois/jour per os versus 2 5FU 425 mg/ m + 2 AF 20 mg/ m versus 479 [VANCUTSEM2001A]* FUBM3002 phase III nd 268 versus 263 (531) 2 2 EU 11,5 mg/ m + 2 FU 1,15 mg/ m versus 2 5FU 425 mg/m + 2 AF 20 mg/m Taux de réponse Temps jusqu’à progression 12,2 % 4,6 mois 13,3 mois IC95 [12-15,1] versus 12,7 % versus 5,2 mois (p = 0,01) versus 14,5 mois IC95 [12,8-16,2] (ns) 11,6 % 4,4 mois† 13,3 mois† versus 14,4 % versus 5,3 mois† versus 14,5 mois† (ns) HR : 0,831 IC95 [0,69-1,00] HR : 0,770 IC95 [0,62-0,95] Survie médiane *abstract ASCO ; †données obtenues dans l’article de Maughan et al. ; EU : eniluracile ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; HR : hazard ratio ; ns : non significatif ; IC95 : intervalle de confiance à 95 %. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 51 7.11. Administration orale de fluoropyrimidines 7.11.1. Introduction Trois fluoropyrimidines orales ont fait l’objet de recherches récentes : la doxifluridine, l’UFT et la capécitabine. La doxifluridine (5’-deoxy-5-fluoro-uridine) est un dérivé de synthèse du 5-fluoro-uracile (5FU). Elle est transformée en 5FU par l’intermédiaire d’une thymidine phosphorylase plus exprimée, semble-t-il, dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains. Cette sélectivité d’action est en fait toute relative dans la mesure ou la thymidine phosphorylase est également fortement exprimée dans les hépatocytes. L’UFT est composé (dans un rapport molaire de 4/1) d’uracile et de tégafur, une fluoropyrimidine convertie en 5FU par les cytochromes p450 du foie normal et par la thymidine phosphorylase des tissus tumoraux. L’association du tégafur à l’uracile se justifie par l’action inhibitrice de celle-ci sur la dihydropyrimidine déhydrogénase, ce qui empêche la dégradation du 5FU et permet donc d’administrer une dose plus faible de tégafur et de réduire ainsi l’incidence d’effets indésirables. La capécitabine (N4-pentoxycarbonyl-5’-déoxy-5-fluoro-cytidine), prodrogue orale du 5FU, est métabolisée dans le foie en 5’-déoxy-5-fluorocytidine, puis en 5’-déoxy-5-fluorouridine (la doxifluridine) sous l’action de la cytidine déaminase. Sous l’action d’une thymidine phosphorylase cellulaire, ces dérivés non cytotoxiques sont convertis en 5FU, avec une relative sélectivité puisque le rapport de concentration de 5FU tumeur/tissu sain est 2,9 dans les cancers colorectaux. 7.11.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.11.2.1. Document 1997 La place des traitements oraux par fluoropyrimidines n’a pas été étudiée lors de l’élaboration initiale du document en 1995, ni lors de la mise à jour en 1997. 7.11.2.2. Mise à jour 2003 La nouvelle recherche bibliographique a permis de retrouver une revue systématique sur l’efficacité de la capécitabine et de l’association tegafur-uracile dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques [WARD2002]. Un protocole de revue systématique de la Cochrane® a également été identifié sur ce thème [STRICKLAND2001]. Aucune recommandation pour la pratique clinique n’a été identifiée sur ce thème en dehors d’un projet de publication en cours d’élaboration [CCOPGI2001]. Au total, 7 essais randomisés de phase II et III ont été retenus : 2 études concernent la doxifluridine [BAJETTA1993] [AHN2003], 3 études concernent l’utilisation de l’UFT [BORNER2002] [CARMICHAEL2002] [DOUILLARD2002] et 3 études concernent la capécitabine [VANCUTSEM2000] [HOFF2001] [VANCUTSEM2001]. 7.11.3. Doxifluridine En 1993, l’étude randomisée de Bajetta et al. a comparé la doxifluridine iv au 5FU et a montré une incidence élevée (23 %) de neurotoxicité (vertige, léthargie, désorientation, paresthésies) et un taux de réponse de seulement 5 % (IC95 % = [2-11]) sur 112 patients [BAJETTA1993]. Une autre étude randomisée a comparé chez 130 patients la doxifluridine per os et iv. Les taux de réponse ont été respectivement de 15 % et 41 %, la survie sans progression étant respectivement de 4 et 7 mois [BAJETTA1996]. L’étude randomisée de phase II de Ahn et al. a porté sur 77 patients porteurs d’un cancer colorectal métastatique et s’est attachée à comparer l’activité de la forme orale de la doxifluridine (1000 mg/m2 par jour en 3 prises, de J1 à J7 et de J15 à J22, 1 cycle = 4 sem) associée à de l’acide folinique per os (15 mg Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 52 2 fois/jour) à une combinaison intraveineuse de 5FU et d’AF (configuration Mayo clinic) [AHN2003]. Les taux de réponse exprimés en intention de traiter ont été de 15,4 % pour le schéma Mayo clinic et 23,7 % pour la doxifluridine. Après un suivi médian de 21,8 mois, les médianes de durée de réponse, de survie sans progression et de survie globale étaient respectivement de 5,5, 4,7 et 19,5 mois versus 5,6, 5,4 et 14,9 mois pour les bras 5FU-AF Mayo clinic et la doxifluridine. Il semble qu’un plus grand nombre de cycles ait été émaillé de diarrhées et de mucites de grade 3 dans le groupe de patients ayant reçu le 5FU-AF. 7.11.4. UFT et acide folinique C’est en association avec de l’acide folinique par voie orale que l’UFT a été développé dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques bien que le rationnel de cette association ne soit pas clair et qu’il n’y ait pas eu de démonstration de la supériorité du schéma UFT + acide folinique par rapport à UFT seul. Deux études randomisées ont comparé l’association UFT-AF administrée par voie orale à l’association 5FU-AF [CARMICHAEL2002] [DOUILLARD2002] (Tableau 13). Dans l’étude de Douillard et al., l’association FU-AF correspond à un schéma Mayo clinic standard (toutes les 4 semaines) alors que dans l’étude de Carmichael et al., c’est un schéma Mayo clinic toutes les 5 semaines, d’où une faible intensité de dose. L’étude de Carmichael et al. n’a pas permis de montrer de différence significative entre les deux traitements sur le critère de jugement principal, par exemple, l’étude de la survie sans rechute [CARMICHAEL2002]. L’essai de Douillard et al. est une étude d’équivalence en matière de survie [DOUILLARD2002]. Sur ce critère, la survie globale des patients traités par UFT-AF n’est pas apparue différente de celle des patients traités par 5FU-AF. Pourtant, il est utile de relever que la survie sans rechute des patients traités par UFT-AF a été significativement plus courte que celle des patients qui ont reçu le traitement 5FU-AF (3,5 mois versus 3,8 mois, p < 0,011) [DOUILLARD2002]. Aucune de ces 2 études n’a pu mettre en évidence de différence significative en termes de taux de réponse ou de survie globale. Enfin, les patients recevant association UFT-AF ont présenté significativement moins de neutropénies fébriles et d’infections documentées que les patients traités par 5FU-AF type Mayo clinic, schéma dont la toxicité est reconnue [CARMICHAEL2002] [DOUILLARD2002]. Dans l’étude de Douillard et al., l'observance au questionnaire de qualité de vie FLIC a été médiocre (64 à 77 %). Aucune différence n’a été observée, ni dans le score global, ni dans aucun des domaines [DOUILLARD2002]. Dans l’étude de Carmichael et al., des différences de qualité de vie observées en faveur du bras UFT dès l’inclusion gènent l’interprétation. Cependant, les résultats s’inversent en cours d’étude, avec 4 échelles de qualité de vie significativement meilleures dans le bras 5FU-AF Mayo clinic, en particulier le retentisssement des diarrhées [CARMICHAEL2002]. Dans une étude randomisée ouverte avec crossover qui a étudié la préférence des patients, il apparaît que les patients ont déclaré préférer le traitement UFT-AF par voie orale au traitement 5FU-AF par voie intraveineuse [BORNER2002] (Tableau 13). À signaler que l’association UFT-AF n’a jamais été comparée à des schémas comportant du FU en perfusion continue. 7.11.5. Capécitabine Il s’agit de la fluoropyrimidine orale dont le développement clinique est le plus abouti si l’on en juge les 2 essais randomisés de phase III la concernant [HOFF2001] [VANCUTSEM2001] (Tableau 14) et l’analyse groupée de Cassidy et al. [CASSIDY2002] (chapitre 7.11.6. Données réglementaires). Une première étude de phase II randomisée a permis de sélectionner le régime thérapeutique offrant le meilleur index thérapeutique ; il s’agit finalement de l’administration de capécitabine seule, en schéma intermittent (2 semaines sur 3), à la dose de 2 500 mg/m2 par jour, en 2 prises [VANCUTSEM2000]. Deux études randomisées multicentriques de phase III ont suivi [HOFF2001] [VANCUTSEM2001]. Il s’agit d’études de recherche d’équivalence en termes de réponse entre une monochimiothérapie par capécitabine (2500 mg/m2 par jour en 2 prises, pendant 14 jours consécutifs tous les 21 jours) et un schéma d’administration de type Mayo clinic. De ces études ressort la même conclusion : l’administration d’une monochimiothérapie par capécitabine génère au moins le même taux de réponse que l’association 5FU-AF type Mayo clinic, chimiothérapie à ce jour notoirement considérée comme suboptimale et toxique. En fait, un taux de réponse légèrement supérieur à celui du 5FU-AF est obtenu avec la capécitabine, avec cependant une durée de réponse, une survie sans progression et une survie globale non différentes selon le Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 53 traitement. Par ailleurs, l’administration de capécitabine est significativement associée à une plus faible incidence de mucites et de neutropénies sévères, ainsi qu’à une plus grande incidence de syndrome piedsmains sévères et d’hyperbilirubinémies sévères [HOFF2001] [VANCUTSEM2001]. Les études ont comporté une mesure de la qualité de vie, dont les résultats n’ont pas été publiés, mais la revue systématique élaborée par le National institute clinical excellence [WARD2002], qui dispose de ces résultats, fait état d'une qualité de vie, mesurée par l’échelle EORTC QLQ-C30, similaire dans les 2 bras. 7.11.6. Données réglementaires La doxifluridine ne dispose pas actuellement d’AMM en France, La capécitabine est indiquée «En première ligne, en monothérapie dans le traitement du cancer colorectal métastatique» (AMM européenne, selon la procédure centralisée) [THÉRIAQUE2002C], L’UFT est indiqué dans le «Traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l’acide folinique » (AMM européenne, selon la procédure par reconnaissance mutuelle ; pays rapporteur : Espagne) [THÉRIAQUE2002D]. 7.11.7. Conclusion L’UFT associé à l’acide folinique et la capécitabine ne se sont pas montrés différents de l’association 5FUAF de type Mayo clinic, en termes de réponse, de survie globale et de survie sans progression (niveau de preuve B1). Les profils de toxicité sont différents entre UFT-AF et 5FU-AF, de même qu’entre capécitabine et 5FU-AF (niveau de preuve B1). En termes de qualité de vie, l’association UFT-AF n’apporte pas de bénéfice par rapport au 5FU-AF. Les résultats obtenus avec la capécitabine n’ont pas été publiés. Le rapport efficacité/toxicité apparaît faiblement favorable aux fluoropyrimidines orales par rapport au 5FU-AF, tout en soulignant que le traitement 5FU-AF iv bolus, utilisé comme comparateur, est notoirement suboptimal en termes d’efficacité et de tolérance. Si la survie sans progression des patients sous capécitabine ne s’est pas révélée différente de celle des patients sous 5FU-AF, les données disponibles sont moins claires en ce qui concerne l’UFT. En effet, dans une des deux études ayant comparé UFT-AF et 5FU-AF, la survie sans progression est apparue plus courte avec UFT-AF. Aucune comparaison par rapport au schéma 5FU continu type LV5FU2 n’est disponible. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 54 Tableau 13. Administration orale UFT : essais randomisés Références période d’inclusion Effectifs (évalués/inclus) [DOUILLARD2002] 06/1995-08/1997 trial 011 phase III 409/409 versus 407/407 Traitements UFT 300 mg/m²/jour + AF 75 ou 90 mg/m²/jour, 28 jours/35 versus 5FU iv 425 mg/m²/jour + AF 20 mg/m²/jour, 5 jours/28 (816/816) [CARMICHAEL2002] 05/1996-07/1997 trial 012 phase III 190/190 versus 190/190 17/19 versus 14/18 Temps jusqu’à Survie médiane progression 11,7 % 3,5 mois IC95 [3,0-4,4] versus 3,8 mois IC95 [3,6-5,0] 12,4 mois IC95 [11,1-13,6] versus 13,4 mois IC95 [11,6-15,4] (p = 0,011) HR : 0,93 [0,79-1,10] (ns) 3,4 mois IC95 [2,6-3,8] versus 3,3 mois IC95 [2,5-3,7] 12,2 mois HR : 0,94 [0,75-1,18] (ns) HR : 1,14 [0,92-1,42] (ns) nd nd versus 14,5 % (ns) UFT 300 mg/m²/jour + 10,5 % AF 90 mg/m²/jour, 28 jours/35 versus versus 5FU iv 425 mg/m²/jour + 9,0 % LAF 20 mg/m²/jour, 5 jours/35 (380/380) [BORNER2002] crossover study Taux de réponse (ns) UFT 300 mg/m²/jour + 23 % (21 %*) AF 90 mg/m²/jour, 28 jours/35 versus versus 5FU iv 425 mg/m²/jour + 14 % (11 %*) AF 20 mg/m²/jour versus 10,3 mois (36/37) *analyse en intention de traiter ; HR : hazard ratio ; j : jours ; AF : acide folinique ; IC95 : intervalle de confiance à 95 % ; nd : non déterminé ; 5FU : 5-fluoro-uracile. Tableau 14. Administration orale de la capécitabine : essais randomisés Références [VANCUTSEM2000] phase II Effectifs (évalués/inclus) 38/39 versus 33 /34 versus 35/35 (106/108) [HOFF2001] phase III multicentrique Étude d’équivalence 300/302 versus 302/303 (602/605) [VANCUTSEM2001] phase III multicentrique Étude d’équivalence 269/301 versus 301/301 (570/602) Traitements Durée médiane Taux de réponse de réponse capécitabine 1331 mg/m²/jour versus capécitabine 2510 mg/m² J1à J14 reprise à J22 versus capécitabine 1657 mg/m²/jour + AF 60 mg J1à J14 reprise à J22 21 % IC95 [9-36] versus 24 % IC95 [11-41] capécitabine 2500 g/m²/jour, J1 à J14 reprise à J22 versus 5FU iv 425 mg/m²/jour + AF 20 mg/m²/jour, 5 jours/28 24.8 % IC95 [20,1-30,1] versus 15,5 % IC95 [11,6-20,1] capécitabine 2500 g/m²/jour, J1 à J14 reprise à J22 versus 5FU iv 425 mg/m²/jour + AF 20 mg/m²/jour, 5 jours/28 nd Temps jusqu’à progression Survie médiane 4,2 mois nd versus 7,6 mois versus 5,5 mois versus 23 % IC95 [10-40] 9,1 mois 4,3 mois 12,5 mois versus 9,5 mois versus 4,7 mois versus 13,3 mois (ns) (ns) (ns) 26,6 % IC95 [21,7-32] 7,2 mois 5,2 mois 13,2 mois versus 17,9 % IC95 [13,8-22,8] versus 9,4 mois versus 4,7 mois versus 12,1 mois (p = 0,013) (ns) (ns) (ns) (p = 0,005) IC95 : intervalle de confiance à 95 % ; ns : non significatif ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; nd : non déterminé. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 55 7.12. Raltitrexed 7.12.1 Introduction Le raltitrexed est un antifolate, inhibiteur spécifique de la thymidylate synthase. 7.12.2 Résultats de la recherche bibliographique 7.12.2.1. Document 1997 La recherche bibliographique a retrouvé une étude de phase II non randomisée [ZALCBERG1996] ainsi que 2 études randomisées, publiées sous forme de résumé, qui ont comparé l’efficacité du raltitrexed à celle d’un traitement par 5FU-AF [CUNNINGHAM1995] [PAZDUR1997]. 7.12.2.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a permis d’identifier 2 nouveaux essais randomisés de phase III [COCCONI1998] [MAUGHAN2002] ainsi que les résultats d’un troisième essai randomisé (essai FFCD9601) présenté au congrès de l’ESMO et lors des Journées francophones des pathologies digestives 2003 (JFPD) [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003]. Un essai randomisé de phase II comparant raltitrexed versus irinotécan a été identifié et analysé [SCHEITHAUER2002A]. Les résultats finaux de l’essai 03 [CUNNINGHAM1996], cité dans le document SOR initial sous forme de résumé [CUNNINGHAM1995], ont également été retrouvés [CUNNINGHAM1996]. Deux synthèses méthodiques de la littérature [LLOYDJONES2001] [LLOYDJONES2001A] [CUNNINGHAM2002] et une recommandation pour la pratique clinique du Cancer care ontario practice guideline initiative (CCOPGI) [GERMOND2001], ont été identifiées et analysées (Annexe 6. Les recommandations pour la pratique clinique existantes). L’AMM relative à cette molécule a été révisée en 2000. 7.12.3. Essais randomisés de phase III 7.12.3.1. Document 1997 Une étude randomisée a comparé l’efficacité du raltitrexed versus 5FU-AF [CUNNINGHAM1995] (schéma de 5 jours de la Mayo clinic [POON1991]). Cette étude a montré des toxicités différentes entre les deux protocoles, le raltitrexed donnant lieu à plus d’anémie et d’élévation des transaminases, mais moins de mucites et de leucopénies. Les taux de réponses ont été comparables : 19,3 % de réponse pour le raltitrexed et 16,7 % pour 5FU-AF faibles doses. Il n’y a pas eu non plus de différence de survie sans progression ou de survie globale. Aucune différence de qualité de vie n’a été observée entre les deux traitements, bien que le raltitrexed soit administré une fois toutes les trois semaines et le 5FU-AF 5 jours par mois. L’analyse en sous-groupes a montré une toxicité du schéma Mayo clinic supérieure chez les femmes et les sujets âgés, ce qui n’a pas été le cas du raltitrexed. La durée de réponse n’a pas été précisée [CUNNINGHAM1995] [ZALCBERG1996A]. En 1997, une seconde étude randomisée a été présentée à l’ASCO [PAZDUR1997]. Quatre-cent cinquanteneuf patients atteints de cancer colorectal avancé ont été randomisés entre 3 mg/m2 de raltitrexed (n = 217), 4 mg/m2 de raltitrexed (n = 32) ou 5FU-AF (schéma de la Mayo clinic) (n = 210). Après 3 décès toxiques, le bras raltitrexed 4 mg/m² a été fermé. Les taux de réponse ont été similaires (14 % pour le raltitrexed versus 15 % avec 5FU-AF), mais la survie sans progression et la survie globale ont été supérieures dans le bras 5FU-AF (respectivement p < 0,0001 et p = 0,0109). La médiane de survie a été de 12,7 mois pour les patients traités par 5FU-AF et de 9,7 mois pour les patients traités par raltitrexed 3 mg/m2. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 56 Ce médicament possède sur le 5FU l’avantage de ne pas induire de toxicité coronarienne ou myocardique. Les toxicités les plus sévères (grade 3-4) sont surtout les asthénies sévères (12 % des cas), les neutropénies graves (15 %), les infections (5 %) et l’élévation asymptomatique des transaminases (10 %). Il est également observé 10 % de diarrhées de grades 3-4, le plus souvent associées à une toxicité hématologique sévère. La survenue d’une diarrhée impose donc un hémogramme et un patient traité par raltitrexed doit être prévenu des risques infectieux et de diarrhée. Dans les deux cas, si cette toxicité menace le pronostic vital (grades 3-4), il est nécessaire d’hospitaliser le patient pour prise en charge et sauvetage par acide folinique en intraveineuse à la dose de 25 mg/m2 toutes les 6 heures. Dans ce cas, l’administration d’acide folinique est susceptible de réduire ou annuler l’efficacité antitumorale du raltitrexed. Des adaptations de posologie sont nécessaires en cas de myélotoxicité, cytolyse hépatique et surtout insuffisance rénale. Son maniement est donc un peu moins facile que celui du 5FU. 7.12.3.2. Mise à jour 2003 7.12.3.2.1. Raltitrexed versus 5FU-AF L’essai randomisé de phase III publié par Cocconi et al. en 1998 a inclus 495 patients et comparé le raltitrexed seul (3 mg/m2) au schéma 5FU-AF de Machover (5FU 400 mg/m² et AF 200 mg/m²) [COCCONI1998] (Tableau 15). Les 2 groupes étaient comparables pour les données démographiques et tumorales. Les taux de réponse ont été similaires et les médianes de survie globale n’ont pas montré de différences statistiquement significatives. En revanche, la survie sans progression (critère de jugement principal de l’étude) a été significativement meilleure (p < 0,005) chez les patients traités par 5FU-AF et le bénéfice en qualité de vie et en effet palliatif pour le bras raltitrexed est méthodologiquement critiquable (significatif seulement à 2 semaines, biais en rapport avec questionnaires manquants, etc.). Concernant la toxicité, les diarrhées, les mucites et les leucopénies ont été plus fréquentes avec le 5FU-AF mais l’asthénie et la thrombopénie ont été davantage observées chez les patients traités par le raltitrexed. En conclusion, il s’agit du deuxième essai versus 5FU-AF défavorable au raltitrexed en termes de survie sans progression [PAZDUR1997] [COCCONI1998]. 7.12.3.2.2. Raltitrexed versus 5FU continu Deux essais randomisés de phase III ont été conduits pour évaluer le traitement par le raltitrexed versus 5FU continu [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003] [MAUGHAN2002] (Tableau 15). L’essai de Maughan et al. mené par le MRC au Royaume Uni a inclus 905 patients [MAUGHAN2002]. Ces patients ont été randomisés pour recevoir en première ligne soit du raltitrexed, soit du LV5FU2, soit du 5FU continu type Lokich. Le raltitrexed a montré une toxicité supérieure (18 décès liés au traitement contre seulement 1 pour LV5FU2 et 2 pour 5FU continu Lokich) et une qualité de vie inférieure. Le raltitrexed a été inférieur au 5FU en perfusion continue prolongée et au LV5FU2 en termes de qualité de vie, particulièrement pour les domaines psychologique et de vie sociale [MAUGHAN2002]. L’effet palliatif en termes d’amélioration de la fatigue, de la douleur, de l’insomnie et de l’anorexie a été moins fréquent avec le raltitrexed, également responsable de plus de nausées et de vomissements. Les différences n’ont pas été significatives pour l’ensemble des critères évalués (taux de réponse, les médianes de survie globale et survie sans progression). Par ailleurs, le taux de réponse n’a pas été vérifié par un panel externe indépendant. Les résultats de l’essai FFCD 9601 ne sont disponibles que sous forme de résumés [DUCREUX2002] [BOUCHÉ2003]. Cet essai randomisé à 4 bras, mené par la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD), a comparé LV5FU2 faible dose d’acide folinique (AF 20 g/m² iv bolus), perfusion hebdomadaire de 5FU haute dose (2,6 g/m²/semaine en perfusion de 24 heures pendant 6 semaines suivie d’une semaine de repos) (bras HD-FU) et raltitrexed (3 mg/m²/3 semaines) au bras LV5FU2 standard. Au total 294 patients ont été inclus dans 39 centres. Les 4 bras étaient bien équilibrés pour le sexe, l’âge moyen, l’état général, le site de la tumeur primitive et le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure. Le traitement a été arrêté pour des raisons de toxicité respectivement chez 1 %, 5 %, 4 % et 15 % des patients selon les bras LV5FU2, fdLV5FU2, HD-FU et raltitrexed (p = 0,003). Deux décès Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 57 toxiques ont été observés dans le bras raltitrexed. Un taux significativement supérieur de vomissements de grade 3-4 (3,7 % versus 0,4 % à 1,3 % pour les autres bras ; p = 0,004) et de diarrhées de grade 3-4 (3 % versus 0,9 % à 1,1% pour les autres bras ; p = 0,029) a été observé dans le bras raltitrexed. Les neutropénies de grade 3-4 ont été moins fréquentes pour les bras LV5FU2 et fdLV5FU2 (0,6 % et 0,9 %, respectivement) versus les bras HD-FU et raltitrexed (2 % et 3 %, respectivement) (p = 0,017). Globalement, 27 %, 25 %, 38 % et 47 % des patients ont présenté respectivement une toxicité de grade 3-4 dans les bras LV5FU2, fdLV5FU2, HD-FU et raltitrexed (p = 0,016). Les taux de survie à un an n’ont pas été significativement différents (59 %, 69 %, 67 % et 53 %). En revanche, les médianes de survie sans progression (5,3, 5,4, 4,8 et 4,0 mois) ont été significativement plus courtes avec le raltitrexed lorsque les patients du bras raltitrexed ont été comparés à ceux traités par LV5FU2 ou fdLV5FU2 (bras regroupés) (p = 0,013). En conclusion, le rapport efficacité/toxicité est défavorable au raltitrexed en comparaison aux schémas de FU continu (LV5FU2, 5FU continu hebdomadaire ou 5FU continu Lokich) 7.12.3.2.3. Raltitrexed versus oxaliplatine + irinotécan L’étude de Scheithauer et al. a comparé dans un essai de phase II sur 92 patients l’association oxaliplatineCPT11 au raltitrexed [SCHEITHAUER2002A]. Les patients des 2 groupes ont reçu respectivement 85 mg/m² d’oxaliplatine et 175 mg/m² de CPT11 toutes les 3 semaines pour le groupe oxaliplatine-CPT11 et 3 mg/m² de raltitrexed toutes les 3 semaines pour l’autre groupe. Le taux de réponse et la survie sans progression ont été significativement moins bons dans le bras raltitrexed (respectivement 43,5 % versus 19,6 % ; p = 0,0025 et 7,1 mois versus 5 mois ; p = 0,0033) mais la survie globale n’a pas été différente (médiane de 16 mois versus 16,5 mois) en raison des traitements de deuxième ligne (33 % de réponse en deuxième ligne pour oxaliplatine-CPT11 après progression sous raltitrexed ; 14,2% de réponse pour la séquence inverse). La toxicité de l’association oxaliplatine-CPT11 a été supérieure à celle du raltitrexed, mais une réduction de la dose de CPT11 à 150 mg/m² a permis d’améliorer cette tolérance sans dégrader les résultats, et la tolérance du traitement combiné est alors comparable à celle du raltitrexed en dehors de la neuropathie. 7.12.4. Données réglementaires 7.12.4.1. Document 1997 En 1997, le raltitrexed ne possédait pas d’AMM. 7.12.4.2. Mise à jour 2003 Le raltitrexed est « indiqué dans le traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez les malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation » [PRESCRIRE1997] [PRESCRIRE2002] [THÉRIAQUE2002A]. 7.12.5. Conclusion En conclusion, le raltitrexed a montré des résultats équivalents, en termes de réponse, à l’association 5FU-AF Mayo clinic, notoirement estimée comme suboptimale par rapport à d’autres schémas d’administration du 5FU (niveau de preuve A). Les résultats en termes de survie sans progression et de survie globale sont contradictoires (niveau de preuve C), avec 2 essais sur 3 défavorables au raltitrexed en termes de survie sans progression. Les profils de toxicité observés sont différents entre le raltitrexed et l’association 5FU-AF bolus, sans différence en termes de survie globale et de qualité de vie (niveau de preuve A). En revanche, dans les 2 essais publiés, le rapport efficacité/toxicité est défavorable au raltitrexed en comparaison aux schémas de 5FU continu (LV5FU2, 5FU continu hebdomadaire ou 5FU continu Lokich) Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 58 (niveau de preuve A). Dans l’un des 2 essais, les données publiées en termes de qualité de vie sont défavorables au raltitrexed. Le risque de toxicité est majoré par le non respect des règles d’adaptation de doses en fonction de la clairance à la créatinémie. L’adaptation des doses en fonction de la clairance de la créatinine est impérative. Tableau 15. Raltitrexed en première ligne : essais randomisés Références période d’inclusion Effectifs (évalués/inclus) Traitements [PAZDUR1997] abstract ASCO 217 versus 32 versus 210 459 Raltitrexed 3 mg/m² versus *Raltitrexed 4 mg/m² versus 5FU (425 mg/m²) + AF 20 mg/m² [CUNNINGHAM1996] [CUNNINGHAM1998] trial 0003 222/223 versus 212/216 Raltitrexed 3 mg/m² versus 5FU 425 mg/m² iv + AF 20 mg/m² iv (434/439) [COCCONI1998] phase III trial 0012 multicentrique 07/1995 – 02/1996 247 versus 248 Raltitrexed 3 mg/m² versus 5FU 400 mg/m² + AF 200 mg (495) [MAUGHAN2002] phase III multicentrique 05-1996 – 07/1998 277/301 versus 275/303 versus 269/301 Raltitrexed 3 mg/m² versus LV5FU2 versus 5FU 300 mg/m² (821/905) [BOUCHÉ2003] [DUCREUX2002] 74 versus 75 versus 73 versus 72 (294) LV5FU2 versus FdLV5FU2 versus Hd-5FU-hebdo versus Raltitrexed 3 mg/m² Taux de réponse Temps jusqu’à Survie progression médiane Survie à 2 ans 14 % versus np nd 15 % 9,7 mois versus 12,7 mois (ns) (p < 0,0001) (p = 0,01) 19,3 % versus 16,7 % 4,7 mois versus 3,6 mois 10,3 mois versus 10,2 mois (ns) (ns) (ns) 18,6 versus 18,1 3,9 mois versus 5,1 mois HR : 1,33 [1,09-1,62] 10,9 mois versus 12,3 mois HR : 1,15 [0,93-1,42] (ns) (p <0,005) (ns) 18 % versus 23 % versus 25 % 5,8 mois versus 4,8 mois 8,9 mois versus 9,8 mois versus 10,1 mois 12 % versus 12 % versus 16 % (ns) (ns) (ns) (ns) 28 % versus 21 % versus 21 % versus 10 % 5,3 mois versus 5,4 mois versus 4,8 mois versus 4 mois 13,1 mois versus 17,2 mois versus 14,6 mois versus 12,3 mois 28 % versus 26 % versus 19 % versus 20 % (p = 0,04†) (p = 0,01†) (ns) (ns) nd nd *après 3 décès, ce bras a été interrompu ; †raltitrexed versus bras regroupés LV5FU2 et FdLV5FU2 ; HR : hazard ratio ; ns : non significatif ; nd : non déterminé ; np : non précisé ; 5FU : 5-fluoro-uracile. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 59 7.13. Irinotécan 7.13.1. Introduction L’irinotécan (CPT11) inhibe spécifiquement la topoisomérase I et empêche ainsi la progression de la réplication. La rupture irréparable de l’ADN qui s’en suit conduit à la mort cellulaire. Il s’agit donc d’un agent phase S et cycle-dépendant. 7.13.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.13.2.1. Document 1997 Deux études de phase II étaient disponibles lors de la première actualisation du document en 1997 [ROUGIER1997] [CONTI1996]. 7.13.2.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a permis d’identifier deux recommandations sur la pratique clinique élaborées par le Cancer care ontario practice guideline initiative (CCOPGI) qui traitent de l’utilisation de l’irinotécan en première ligne chez les patients porteurs de cancers colorectaux métastatiques [FIGUEREDO2000] [JONKER2001]. Une synthèse méthodique de la littérature a également été identifiée sur ce thème [LLOYDJONES2001] [LLOYDJONES2001A] (Annexe 6. Les recommandations pour la pratique clinique existantes). Au total, 7 essais randomisés ont été retenus pour l’analyse des données [POZZO1999] [DOUILLARD2000] [GRAEVEN2000] [MAIELLO2000] [SALTZ2000] [BENAYED2001] [LABIANCA2001], dont 4 n’ont été publiés à ce jour que sous forme de résumés [POZZO1999] [GRAEVEN2000] [BENAYED2001] [LABIANCA2001]. 7.13.3. Monothérapie 7.13.3.1. Document 1997 Deux études de phase II ayant inclus au total 99 patients ont évalué son efficacité en première ligne de chimiothérapie. Le taux de réponse a été de 19 % à la dose de 350 mg/m2 toutes les 3 semaines [ROUGIER1997] et de 32 % à la dose hebdomadaire de 125 mg/m2 [CONTI1996]. La survenue d’une diarrhée tardive (à partir du cinquième jour) constitue la toxicité principale. Treize à 29 % des patients ont présenté une diarrhée de grades 3-4 souvent associée à une neutropénie profonde. 7.13.3.2. Mise à jour 2003 Deux nouvelles études de phase II ont évalué l’irinotécan en monothérapie en première ligne de traitement à la dose de 350 mg/m² toutes les 3 semaines [FIRVIDA2001] [POZZO1999]. L’essai non randomisé de Firvida et al. n’a pas été pris en compte dans cette analyse [FIRVIDA2001]. L’étude de Pozzo et al. est un essai de phase II randomisé dans lequel les patients porteurs d’un cancer colorectal métastatique ont reçu comme traitement de première ligne, soit une chimiothérapie par irinotécan (bras A : 82 patients), soit une chimiothérapie par 5FU-AF Mayo clinic (bras B : 77 patients) [POZZO1999]. L’évaluation tumorale a été effectuée tous les 3 cycles dans le bras A et tous les 2 cycles dans le bras B. Un crossover entre les 2 bras était possible après progression, en cas d’absence de contreindication biologique et de Performance status (PS) inférieur ou égal à 2. Les deux groupes étaient comparables en ce qui concerne l’âge médian, le site tumoral primitif, l’état général et le nombre d’organes envahis. Les réponses tumorales ont été validées par un panel d’experts indépendants. Les principaux résultats (avant crossover) sont présentés dans le Tableau 16 et montrent une différence significative du Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 60 temps jusqu’à progression et de la durée de réponse en faveur du bras CPT11. Les résultats en termes de toxicités NCI de grade 3-4 ont été les suivants : 41 % de neutropénies dans le bras A versus 42 % dans le bras B, 25 % versus 9 % pour les diarrhées et 9% versus 7 % pour les vomissements. Les résultats de cette étude randomisée de phase II ne permettent pas de conclure en termes d’efficacité clinique. Une étude de phase III a également comporté un bras CPT11 seul (125 mg/m²) et n’a pas montré de différence significative en termes de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale par rapport au schéma Mayo clinic [SALTZ2000] (chapitre 7.13.4. Association CPT11-5FU-AF versus 5FUAF et Tableau 18). 7.13.4. Association CPT11-5FU-AF versus 5FU-AF 7.13.4.1. Document 1997 Aucune étude randomisée n’a été retrouvée sur ce thème lors de l’élaboration initiale du document. 7.13.4.2. Mise à jour 2003 7.13.4.2.1. Études randomisées de phase II Quatre études randomisées de phase II, dont une seule a été publiée intégralement [MAIELLO2000], ont comparé l’association CPT11-5FU-AF à une chimiothérapie par 5FU-AF seul ou un traitement alterné CPT11/5FU-AF [MAIELLO2000] [GRAEVEN2000] [BENAYED2001] [LABIANCA2001]. Les principaux résultats sont rapportés dans le Tableau 18. L’étude de Maiello et al. a randomisé un total de 102 patients présentant un cancer colorectal avancé, pour recevoir, soit LV5FU2 + irinotécan (irinotécan administré le premier jour, immédiatement avant le LV5FU2) soit, LV5FU2 De Gramont [MAIELLO2000]. Les résultats ont montré un taux de réponse plus élevé chez les patients recevant l’irinotécan. L’étude Graeven et al. a comparé une chimiothérapie selon le schéma IFL (Saltz) (33 patients), à une chimiothérapie par irinotécan en alternance avec du 5FU (42 patients) et/ou une chimiothérapie selon le schéma Mayo clinic (42 patients) [GRAEVEN2000]. Seuls les résultats préliminaires chez les 117 premiers patients ont été présentés et montrent des taux de réponse respectifs de 40 %, 39 % et 24 %. L’étude Ben Ayed et al. a comparé une chimiothérapie selon le schéma IFL (50 patients) à une chimiothérapie selon le schéma LV5FU2 + irinotécan (52 patients) et à une chimiothérapie par irinotécan en alternance avec du 5FU-AF selon le schéma Mayo clinic (49 patients) [BENAYED2001]. L’âge médian était de 54 ans avec un âge maximum de 72 ans, 90 % des patients présentaient un état général OMS compris entres 0 et 1 et le nombre médian d’organes envahis était de 1. Les seules données de toxicité rapportées concernent les diarrhées grade 3-4 (16%, 15% et 22% dans les bras A, B et C respectivement) et les neutropénies de grade 3-4 (30%, 8% et 22% pour les bras A, B et C respectivement). L’étude de Labianca et al. a comparé une chimiothérapie par irinotécan (350 mg/m² à J1) en alternance avec du LV5FU2, un cycle toutes les 5 semaines (bras A), versus une chimiothérapie par LV5FU2 + irinotécan (bras B) versus une chimiothérapie par LV5FU2 seul (bras C) [LABIANCA2001]. Cent-quinze patients ont été inclus et 99 ont pu être évalués (le détail du nombre de patients inclus et évaluables par bras n’est pas précisé). Les taux de réponse objective ont été de 15,1 % dans le bras A, 42,4 % dans le bras B et bras C 12,1 % dans le bras C. Les données concernant la durée médiane de réponse, le délai jusqu’à progression et la survie globale ne sont pas communiquées. Le détail de la toxicité ne l’est pas non plus. Les auteurs ont rapporté que les diarrhées, essentiellement de grades 1-2, et les neutropénies étaient plus fréquentes chez les patients recevant de l’irinotécan, avec 6,2 % de neutropénie grades 3-4 dans le bras A et 0,8 % dans le bras B. Le taux de neutropénies dans le bras C n’est pas mentionné. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 61 7.13.4.2.2. Études randomisées de phase III Trois études randomisées ont comparé en première ligne de traitement des cancers colorectaux évolués une chimiothérapie par association irinotécan + 5FU-AF à une chimiothérapie par 5FU-AF [SALTZ2000] [DOUILLARD2000] [KOHNE2003] (Tableau 18). Dans l’essai américain de Saltz et al., les patients ont été randomisés entre une chimiothérapie par IFL (bras A), par irinotécan seul (bras B) ou par 5FU-AF Mayo clinic (bras C), avec stratification sur l’âge (< ou ≥ 65 ans), le statut OMS (0 versus 1 versus 2), le délai depuis le diagnostic (< ou ≥ 6 mois) et l’existence ou non d’une chimiothérapie adjuvante [SALTZ2000]. Cette étude a inclus des patients jusqu’à l’âge de 85 ans. L’objectif principal était l’évaluation de la survie sans progression (SSP) et il était nécessaire d’inclure 220 patients par bras pour mettre en évidence, avec une puissance de 85 %, une augmentation de 40 % de la SSP à 7 mois dans le bras IFL. Les objectifs secondaires ont concerné la survie globale, le taux de réponse et la qualité de vie (questionnaire EORTC QLQ c30 version 2). Les groupes étaient comparables entre eux et l’analyse a été faite en intention de traiter. Les principaux résultats sont rapportés dans le Tableau 18 et montrent un temps jusqu’à progression, un taux de réponse et une survie globale significativement améliorés pour les patients recevant l’association CPT11 + 5FU-AF par rapport aux patients recevant le traitement Mayo clinic. Le pourcentage de patients recevant une chimiothérapie de seconde ligne était de 52 % dans le bras A, 79 % dans le bras B et 70 % dans le bras C. Le pourcentage de décès liés au traitement a été de 0,9 % pour les bras A et B et de 1,4 % pour le bras C. La fréquence des toxicités de grades 3-4 pour les bras A, B et C a été respectivement de 23 %, 31 % et 13 % pour les diarrhées, 9,7 %, 12,1 % et 4,1 % pour les vomissements, 2,2 %, 2,2 % et 16,9 % pour les mucites, 53,8 %, 31,4 % et 66,2 % pour la neutropénie. L’essai européen multicentrique rapporté par Douillard et al. a inclus 385 patients (338 évaluables) [DOUILLARD2000]. Les patients ont été randomisés, avec une stratification sur le centre, entre une chimiothérapie par CPT11-5FU-AF ou par 5FU-AF seul. L’objectif principal était l’évaluation du taux de réponse objective et les objectifs secondaires ont concerné le délai jusqu’à progression, la survie globale, le délai jusqu’à échec du traitement, la durée de réponse et la qualité de vie (questionnaire EORTC QLQC30). Cent-quarante-trois patients par bras étaient nécessaires pour mettre en évidence, avec une puissance de 80 %, une variation du taux de réponse de 35 % dans le bras sans irinotécan à 50 % dans le bras contenant de l’irinotécan. Les principaux résultats sont rapportés dans le Tableau 18 et ont montré un taux de réponse, un temps jusqu’à progression et une survie globale significativement plus élevée dans le bras CPT11-5FU-AF par rapport au bras 5FU-AF seul. Le délai médian entre la randomisation et la détérioration de l’état général a été de 11,2 mois après le traitement CPT11-5FU-AF contre 9,9 mois après 5FU-AF (p = 0,046) et le pourcentage de patients recevant une chimiothérapie de seconde ligne était de 39 % dans le bras avec irinotécan et 58 % dans le bras sans irinotécan. La survenue ou non de décès liés au traitement n’a pas été précisée dans cette étude. La fréquence des toxicités de grade 3-4 pour les bras avec et sans CPT11 a été respectivement de 44,4 % versus 25,6 % pour les diarrhées (p = 0,055), 11,1 % versus 4,7 % pour les vomissements (p = 0,25), 0 % versus 2,3 % pour les mucites (p = 0,26) et 28,8 % versus 2,4 % pour les neutropénies (p = 0,001). Une étude de phase III de l’EORTC (essai EORTC-40986) a comparé une chimiothérapie de première ligne selon le schéma allemand AIO (Acide folinique 500 mg/m² iv 2 h + 5FU 2600 mg/m² ivpc 24 h hebdomadaires 6 semaines sur 7) à une association AIO (avec une dose initiale de 5FU de 2300 mg/m² diminué à 2000 mg/m² après une analyse intermédiaire portant sur la toxicité) + CPT11 hebdomadaire à la dose de 80 mg/m² iv 30 min [KOHNE2003]. Le critère principal de l’essai était la survie sans progression. Au total, 430 patients provenant de 56 institutions ont été inclus entre août 1999 et juillet 2001. Les caractéristiques des deux groupes n'étaient pas différentes. Les principaux résultats sont rapportés dans le Tableau 18. Le taux de réponses objectives a été de 31,5 % et 54,2 % (p < 0,0001) pour les bras AIO et AIO-CPT11. Une amélioration significative de la survie sans progression a été observée en faveur du bras AIO-CPT11 (p = 0,0001), mais l'amélioration de la survie globale n'a pas été statistiquement significative : 16,9 [15,3-19] versus 20,1 mois [18-21,9] [KOHNE2003]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 62 7.13.4.2.3. Commentaires Seule l’étude américaine de Saltz et al. a inclus des patients de plus de 75 ans et plus de 10 % des patients présentaient un état général OMS de grade 2 [SALTZ2000]. Les résultats de ces différents essais sont donc valides pour des patients jeunes et en bon état général et il n’y a pas de données permettant de les généraliser à l’ensemble de la population, et en particulier aux patients âgés. Les résultats des études sont concordants pour la survie sans progression : une chimiothérapie par irinotécan + 5FU-AF en première ligne de traitement permet une amélioration de 2 à 3 mois de la survie sans progression. En revanche, pour la survie globale, l’amélioration est significative dans 2 études sur 3. Une des hypothèses avancée pour expliquer l’absence de différence significative sur la survie globale est l’utilisation fréquente d’une deuxième ligne thérapeutique chez les patients traités par 5-fluoro-uracile. Les études de Saltz et Douillard concluent à une qualité de vie similaire, que les patients soient traités par CPT11-5FU-AF ou 5FU-AF seul. Cependant, aucune conclusion formelle ne peut cependant être formulée sur la qualité de vie pour l’association irinotécan + 5FU-AF versus 5FU-AF en regard des 3 études randomisées de phase III. En effet, l’observance au questionnaire a été faible dès l’inclusion (59 à 62 %), l’observance au cours du temps n’est pas décrite, les hypothèses en termes de qualité de vie ne semblent pas avoir été définies a priori dans les protocoles et les résultats par domaines à l’inclusion n’ont pas été présentés. Deux essais randomisés américains (CALGB C89803 et NCCTG N9741) ont dû être interrompus prématurément en raison d’une augmentation du risque de décès dans les 60 jours suivant la mise en route du traitement chez les patients recevant une chimiothérapie selon le schéma IFL [SARGENT2001]. Les causes de ces décès précoces ont été analysées par un groupe d’experts indépendants qui a conclut que le risque de décès (lié ou favorisé par le traitement) était trois fois plus élevé en cas de chimiothérapie par IFL [ROTHENBERG2001]. Ces décès étaient liés à une toxicité digestive sévère (diarrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales et anorexie, souvent dans un contexte de neutropénie) et/ou à un accident thrombo-embolique inattendu (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire ou accident vasculaire cérébral chez un patient ne présentant pas d’antécédent cardiovasculaire). Le groupe de Rothenberg et al. recommande une surveillance attentive des patients, en particulier au début du traitement, avec prise en charge précoce et adaptée des effets toxiques. Un traitement intensif par lopéramide est de ce fait recommandé en cas de diarrhée, avec mise en route rapide d’une antibiothérapie si la diarrhée persiste, même en l’absence de neutropénie [ROTHENBERG2001]. Il a été suggéré que le mode d’administration par bolus du FU dans ce schéma de chimiothérapie était responsable de l’augmentation du risque de décès et que celle-ci n’était pas observée lorsque l’irinotécan était associé à du 5FU en perfusion continue [VANCUTSEM2001]. En se basant sur le rapport FDA (Food and Drug Administration) [FDA2000], Bleiberg a cependant fait remarquer que dans l’essai de Douillard et al., la fréquence des troubles cardiovasculaires et des thromboses de grade 3-4 était significativement plus élevée dans le bras irinotécan (respectivement 6 % versus 1 % ; p = 0,0059 et 4 % versus 1 % ; p = 0,038) [BLEIBERG2002]. L’étude de Goldberg et al. [GOLDBERG2004] a montré que le schéma IFL était inférieur au schéma FOLFOX4 alors que le schéma européen publiée par Tournigand et al. [TOURNIGAND2004] n’a pas montré de différence significative entre les bras LV5FU2+CPT11 et FOLFOX6 (chapitre 7.15. Associations diverses). En 2002, une étude italienne portant sur 234 patients a comparé l’association MTX-5FU-AF à l’association irinotecan-5FU-AF [COMELLA2002]. Le taux de réponse a été significativement plus élevé dans le bras contenant l’irinotecan (36 % versus 20 % ; p < 0,001). La survie médiane sans progression a également été allongée de 2,4 mois dans le bras comportant de l’irinotecan (p = 0,048). En revanche, les médianes de survie ont été comparables [COMELLA2002]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 63 7.13.5. Données réglementaires 7.13.5.1. Document 1997 L’irinotécan ne possédait pas en 1997 d’autorisation de mise sur le marché en première ligne de chimiothérapie palliative. 7.13.5.2. Mise à jour 2003 L’irinotécan est « indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés, en monothérapie après échec d’un traitement antérieur ayant comporté du 5FU (5-fluoro-uracile) » et « dans le traitement des cancers colorectaux avancés en association avec le 5-fluoro-uracile et l’acide folinique chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie » [PRESCRIRE1999A] [PRESCRIRE2000] [THÉRIAQUE2002B]. 7.13.6. Conclusion Les trois études randomisées de phase III rapportent une augmentation significative du taux de réponse objective et de la survie sans progression en cas de traitement par irinotécan + 5FU-AF par rapport à la même chimiothérapie sans irinotécan (niveau de preuve A). Pour la survie globale, 2 études sur 3 ont observé une augmentation significative de 2 à 3 mois pour l’association 5FU-AF + irinotécan (niveau de preuve C). Dans l’essai américain, la survie sans progression et la survie globale après irinotécan en monothérapie étaient globalement comparables à celles après 5FU-AF Mayo clinic. L’amélioration de la survie ne s’accompagne pas de différence de qualité de vie, mais l’interprétation est toutefois difficile en raison du taux de données manquantes (niveau de preuve C). Les accidents cardiovasculaires et les thromboses sont une toxicité potentielle de l’association 5FU-AF + irinotécan, que le 5FU soit administré en bolus ou en perfusion (niveau de preuve C). Globalement, l’essai américain de Saltz et al. a été plus toxique que le schéma européen en raison de l’administration 5FU en bolus. En conclusion, le rapport bénéfice/risque est favorable à l’irinotécan, en particulier dans le schéma européen. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 64 Tableau 16. Irinotécan en monothérapie : essais randomisés (non publiés) Référence Effectifs (évalués/inclus) [POZZO1999] 65/82 versus 71/77 Traitements Taux de réponse CPT11 350 mg/m² toutes 15,4 % les 3 semaines versus versus 5FU 425 mg/m² iv 9,9 % + AF 20 mg/m² iv (136/159) Temps jusqu’à progression Durée de réponse* 6,4 mois rang [0,7-11,6] versus 3,9 mois rang [1,2-9,8] 7 mois rang [1,3-11,5] versus 5,6 mois rang [1,4-9,8] (p = 0,03) (p = 0,015) *résultats obtenus à partir de l’étude de Falcone et al. [FALCONE2001A] ; CPT11 : irinotécan. Tableau 17. Associations CPT11-FU-AF : essais randomisés de phase II Références Effectifs (évalués/inclus) Traitements Temps Taux de réponse jusqu’à progression Survie médiane Survie à 1 an 6 mois rang (1-22) 14 mois rang (1,5-27+) 62 % versus 5 mois rang (1-18) versus 15 mois rang (5-26,5) versus 65 % nd nd nd nd Essais publiés intégralement [MAIELLO2000] 11/1997 – 01/1999 64/68 versus 33/34 (97/102) CPT11 180 mg/m² 40 % (150 mg/m² si ≥ 70 ans) + LV5FU2 versus versus LV5FU2 18 % Essais non publiés de manière détaillée [GRAEVEN2000] np 33 versus 42 versus 42 (117/np) [BENAYED2001] np bras A : 50 versus bras B : 52 versus bras C : 49 (np/151) [LABIANCA2001] 11/1998-11/2000 bras A : np bras B : np versus bras C : np CPT11 125 mg/m² + 5FU bolus 500 mg/m² + AF 20 mg/m² chaque semaine pendant 4 semaines /6 versus CPT11 350 mg/m² alterné avec FU-AF bolus 425 mg/m² versus 5FU 425 mg/m² iv + AF 20 mg/m² iv 47 % CPT11 125 mg/m² + Saltz versus CPT11 180 mg/m² + LV5FU2 versus CPT11 350 mg/m² alterné avec 5FU 425 mg/m² iv + AF 20 mg/m² iv CPT11 350 mg/m² alterné LV5FU2 versus CPT11 (180 mg/m²) + LV5FU2 versus LV5FU2 26 % (10 % RC) 6,0 mois 14,4 mois versus 39 % (10 % RC) versus 7,1 mois versus 11,6 mois versus 29 % (0 RC) versus 7,1 mois versus 18,9 mois 15 % nd nd versus 39 % versus 24 % nd versus 42 % versus 12 % (99/115) CPT11 : irinotécan : 5FU : 5-fluoro-uracile : AF : acide folinique ; RC : réponse complète ; nd : non déterminé. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 65 Tableau 18. Associations CPT11-5FU-AF : essais randomisés de phase III Références Effectifs (évalués/inclus) Traitements Temps Taux de réponse jusqu’à progression Survie médiane Survie à 1 an nd Essais de phase III [KOHNE2003] 08/1999-07/2001 multicentrique 216 AIO + CPT11 80 mg/m² iv 30 min. 54,2 % 8,5 mois [7,6-9,6] 20,1 mois [18-21,9] versus 214 versus AIO versus 31,5 % versus 6,4 mois [5,6-7,2] versus 16,9 mois [15,3-19] (p < 0,0001) (p = 0,0001) (ns) 39 7,0 mois 14,8 mois versus 18 versus 21 versus 4,2 mois versus 4,3 mois versus 12,0 mois versus 12,6 mois (p < 0,001)* (p = 0,004)* (p = 0,04)* 35 % 6,7 mois rang (0-13,8) 17,4 mois rang (0,4-28,4) 69 % versus 22 % versus 4,4 mois rang (0-11,8) versus 14,1 mois rang (0,5-27,6) versus 59 % (p = 0,005) (p < 0,001) (p = 0,031) (359/430) [SALTZ2000] 05/1996-05/1998 multicentrique [DOUILLARD2000] 05/1997-02/1998 multicentrique bras A : 231 versus bras B : 226 versus bras C : 226 (667/683) 199 versus 186 (338/385) CPT11 125 mg/m² + LV5FU 500mg/m² versus CPT11 125 mg/m² versus 5FU 425 mg/m² iv + AF 20 mg/m² iv CPT11 80mg/m² + AIO (ou CPT11 180 mg/m²) + LV5FU2 versus AIO ou (LV5FU2) nd *CPT11+FU-AF versus Mayo clinic ; CPT11 : irinotécan : 5FU : 5-fluoro-uracile : AF : acide folinique ; nd : non déterminé ; ns : non significatif. 7.14. Oxaliplatine 7.14.1. Introduction L’oxaliplatine (LOHP) est un analogue du cisplatine appartenant à la famille des DACH platine, qui a une efficacité in vitro sur certaines lignées de tumeurs coliques différente de celle du cisplatine (CDDP). Il se différencie aussi du CDDP par une faible toxicité digestive et auditive, par l’absence de toxicité rénale qui dispense des cures d’hydratation et par une toxicité neurologique périphérique transitoire particulière. Ce produit a une synergie avec le 5-fluoro-uracile qui explique que son développement ait surtout été fait en combinaison avec le 5-fluoro-uracile et l’acide folinique et que les études de monothérapie aient été peu nombreuses. La toxicité principale de l’oxaliplatine est la neuropathie sensitive cumulative. Cette toxicité est limitante et une bonne expérience thérapeutique permet d’arrêter l’oxaliplatine avant la survenue d’une neuropathie invalidante. Par ailleurs, cette neuropathie est réversible [GILLESAMARD1999]. 7.14.2. Résultats de la recherche bibliographique 7.14.2.1. Document 1997 Aucun essai randomisé n’a été retrouvé en première ligne métastatique. Seuls les résultats de 2 études de phase II en monothérapie étaient disponibles [DIAZRUBIO1996] [BECOUARN1998]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 66 En monothérapie de seconde ligne, 3 études de phase II ont été retrouvées [LOUVET1996] [MACHOVER1996] (la référence de Machover et al. rapporte les résultats de 2 études de phase II). Aucun essai concernant l’association de l’oxaliplatine en polychimiothérapie n’a été identifié pour l’élaboration initiale du document. 7.14.2.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a permis d’identifier une synthèse méthodique de la littérature [LLOYDJONES2001] [LLOYDJONES2001A] (Annexe 6. Les recommandations pour la pratique clinique existantes) ainsi qu’un projet de publication de recommandations pour la pratique clinique en cours d’élaboration [CCOPGI2001A]. Au total, 8 essais randomisés ont été retenus pour l’analyse des données [LEVI1994] [LEVI1997] [DEGRAMONT2000] [GIACCHETTI2000] [ZORI2001] [GROTHEY2002] [GOLDBERG2004] [TOURNIGAND2004], dont un n’a été publié que sous forme de résumé [GROTHEY2002]. Seule une étude concerne l’administration de l’oxaliplatine en monothérapie [ZORI2001]. Nous n’avons pas repris ici l’étude exhaustive de la littérature concernant les études de première ligne non randomisées. En revanche, toutes les études randomisées comportant au moins un bras avec de l’oxaliplatine seul ou association avec d’autres agents antitumoraux ont été analysées. 7.14.3. Monothérapie 7.14.3.1. Document 1997 Deux études de première ligne métastatique en monothérapie montrent que l’oxaliplatine a une activité dans les cancers colorectaux, avec un taux de réponse objective de l’ordre de 20 % [DIAZRUBIO1996] [BECOUARN1998]. En seconde ligne, chez des patients résistants au 5FU, un plus grand nombre de patients a été traité, et une activité faible, avec 10 % de réponse tumorale objective, a été retrouvée [MACHOVER1996]. La synergie d’activité entre l’oxaliplatine et le 5FU observée in vitro s’est vérifiée en clinique au travers de nombreuses études de phase II, où les taux de réponse en deuxième ligne étaient de l’ordre de 25 %, et les taux de réponse en première ligne de 35 à 55 % [LOUVET1996]. 7.14.3.2. Mise à jour 2003 La seule étude randomisée est une étude de phase II réalisée par Zori et al. sur 73 patients jugés inopérables et non prétraités [ZORI2001]. Les patients ont reçu de l’oxaliplatine à la dose de 85 mg/m² toutes les deux semaines, seul (34 patients) ou en association avec le schéma 5FU-AF Mayo clinic (34 patients). Le traitement en monothérapie a montré un taux de réponse de 9 % et une médiane de survie sans progression de 2 mois, alors que pour le traitement combiné, les résultats ont été de 41 % pour le taux de réponse et de 3,9 mois pour la médiane de survie sans progression. La survie globale n’a pas été précisée. Cependant, le traitement combiné était, aux dires des auteurs, trop toxique pour être recommandé en phase III. Cette étude confirme donc l’activité faible de l’oxaliplatine en monothérapie, et la non-faisabilité de l’association oxaliplatine + 5FU-AF Mayo clinic, comme cela a également été montré dans l’étude de Goldberg et al. [GOLDBERG2004] (Tableau 21). Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 67 7.14.4. LOHP-5FU-AF versus 5FU-AF 7.14.4.1. Document 1997 Aucune donnée sur ce thème n’a été identifiée. 7.14.4.2. Mise à jour 2003 7.14.4.2.1. Synthèse des données Trois essais randomisés parmi les 8 retrouvés par la recherche documentaire ont comparé un traitement par oxaliplatine + 5FU-AF à un traitement par 5FU-AF seul [DEGRAMONT2000] [GIACCHETTI2000] [GROTHEY2002]. Les principaux résultats sont présentés dans le Tableau 19. L’étude de De Gramont et al. a comparé le traitement LV5FU2 (acide folinique 200 mg/m² en 2 heures, suivi de 5FU 400 mg/m² en bolus et 600 mg/m² en perfusion de 24 heures deux jours consécutifs toutes les deux semaines) au FOLFOX4 (LV5FU2 + oxaliplatine 85 mg/m² en perfusion de 2 heures pendant l’acide folinique à J1 de chaque cycle) [DEGRAMONT2000]. Quatre-cent-vingt patients ont été inclus. Les deux groupes de patients étaient bien équilibrés concernant les principaux facteurs pronostiques. La survie sans progression (critère de jugement principal) a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement FOLFOX. Les réponses ont été validées par un comité d’experts indépendants et ont été significativement plus élevées dans le bras FOLFOX. La qualité de vie a été similaire dans les 2 bras, mais la compliance au questionnaire a été médiocre (84 % à l’inclusion, 66 % à 2 mois et 45 % à 6 mois), ce qui rend incertaine l’interprétation des données. L’étude de Giacchetti et al. a comparé un schéma de 5FU-AF chronomodulé (5FU 700 mg/m² et AF 300 mg/m²/j de 22h15 à 9h45 pendant 5 jours consécutifs tous les 21 jours) avec le même schéma de 5FUAF auquel a été ajouté de l’oxaliplatine (125 mg/m² le premier jour de chaque cycle en perfusion de 6 heures de 10 heures à 16 heures) [GIACCHETTI2000]. Cette étude a inclus 200 patients et l’objectif principal était l’évaluation du taux de réponse objective. Les deux groupes de patients étaient bien équilibrés concernant les principaux facteurs pronostiques. Les réponses ont été validées par un comité d’experts indépendants et les résultats ont montré une différence significative en faveur du bras contenant de l’oxaliplatine (53 % versus 16 %). L’étude de Grothey et al. a comparé le schéma 5FU-AF Mayo clinic (acide folinique 20 mg/m² et 5FU 425 mg/m² J1 à J5 mensuel) au schéma baptisé FUFOX (oxaliplatine 50 mg/m² en perfusion de 2 heures + acide folinique 500 mg/m² + 5FU 2000 mg/m² en perfusion continue de 24 heures, hebdomadaire 4 semaines sur 5) [GROTHEY2002]. Les résultats de cette étude ont été présentés à l’ASCO 2002 [GROTHEY2002]. Au total, cette étude a inclus 252 patients et les 2 groupes de patients étaient bien équilibrés concernant les principaux facteurs pronostiques. Le FUFOX a donné un taux de réponse et une survie sans progression significativement supérieurs au 5FU-AF (respectivement 48,3 % versus 22,6 % et 7,9 mois versus 5,3 mois). La survie globale, bien que meilleure avec le FUFOX, n’est pas significativement différente de celle du 5FU-AF. On remarquera cependant qu’une médiane de plus de 16 mois est inhabituelle avec le 5FU-AF, ce résultat étant probablement lié aux traitements de seconde ligne que les patients ont reçu. Ces 3 études ont en commun de montrer une augmentation significative du taux de réponse (de l’ordre de 50 %) et de la survie sans progression (entre 8 et 9 mois) avec l’oxaliplatine. 7.14.4.2.2. Commentaires La toxicité est en général plus importante dans le bras comportant de l’oxaliplatine (sauf pour les neutropénies du protocole 5FU-AF). Une des hypothèses avancées pour expliquer l’absence de différence significative sur la survie globale est l’utilisation fréquente d’une deuxième ligne thérapeutique chez les patients traités par 5FU. Par exemple, dans l’étude de Gramont, 27,6 % des patients du bras LV5FU2 ont reçu un traitement à base d’oxaliplatine en deuxième ligne (aucun dans le bras FOLFOX4), et 20 % des patients ont reçu un traitement de deuxième ou troisième ligne à base de CPT11 (29,5 % dans le bras Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 68 FOLFOX4). Une autre hypothèse peut être l’arrêt précoce de la polychimiothérapie en raison d’une toxicité cumulative qui n’existait pas dans les schémas utilisant le CPT11. Les études de De Gramont et al. et de Giacchetti et al. ont été à la base de l’AMM en France (chapitre 7.14.7. Données réglementaires). 7.14.5. LOHP + 5FU-AF chronomodulé 7.14.5.1. Document 1997 L’équipe de Lévi et al. a publié deux études successives cherchant à définir la place de la chronothérapie dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques et comparant 2 bras expérimentaux [LEVI1994] [LEVI1997]. Dans les 2 bras de chacune des études, les patients recevaient de l’acide folinique 300 mg/m²/jour, du 5FU 600 mg/m²/jour et de l’oxaliplatine 20 mg/m²/jour de J1 à J5 toutes les 3 semaines, soit en perfusion continue constante (« flat », soit en chronomodulation (« chrono »). L’objectif principal de ces deux études était le taux de réponse objective. Au total, 92 patients ont été inclus dans la première étude, et 186 dans la seconde. Les deux groupes de patients étaient bien équilibrés concernant les principaux facteurs pronostiques pour les deux études. Le taux de mucites de grade 3-4 a été inacceptable dans les 2 bras « flat », 76 % et 89 %, pourcentages très éloignés des valeurs obtenues avec des protocoles plus usuels. Les principaux résultats sont résumés dans le Tableau 20. 7.14.5.2. Mise à jour 2003 Aucune nouvelle donnée comparant une association non chronomodulée à une association avec 5FU-AF chronomodulée n’a été retrouvée. Seule une étude comparant deux modalités de 5FU-AF chronomodulé versus OXA-5FU-AF chronomodulé est disponible et analysée dans le chapitre 7.13.4. Association CPT115FU-AF). Dans l’attente des résultats des études européennes en cours, la chronothérapie reste un traitement du domaine expérimental. 7.14.6. Toxicité 7.14.6.1. Document 1997 Aucune donnée sur la toxicité de l’oxaliplatine n’était disponible dans la littérature lors de l’élaboration initiale du document en 1997. 7.14.6.2. Mise à jour 2003 La toxicité principale du LOHP est une neuropathie sensitive, se manifestant d’une part parfois de manière aigüe pendant les perfusions, et d’autre part très souvent de manière chronique cumulative sous forme de dysesthésies des extrémités. Cette neuropathie est généralement réversible dans le temps. Cette toxicité neurologique est exacerbée par le froid. Elle doit être prévenue (du moins dans sa forme chronique) par l’interruption du LOHP dès que les symptômes sont constants entre deux cycles, et avant qu’apparaissent des troubles fonctionnels ou des douleurs. Elle peut être réactivée après une intervention chirurgicale [GORNET2002]. Il n’existe pas de traitement curateur validé de cette neuropathie. Le risque de toxicité de type allergique est connu (environ 0,5 %) ; la survenue de manifestations d’hypersensibilité est une contre-indication absolue à la poursuite du traitement. La composante aigüe peut être atténuée ou prévenue par un allongement de la durée de perfusion ; la coadministration de calcium et/ou de magnésium fait l’objet d’études prospectives pour déterminer leur pouvoir protecteur préventif. D’autres molécules ont été testées, avec des résultats discordants (carbamazépine, glutathion, etc.) [WILSON2002] [CASCINU2002]. L’évaluation de la composante chronique de cette toxicité est souvent difficile, car subjective et faisant référence, soit à des systèmes de Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 69 gradation inadaptés dans la classification NCI-CTC, soit à une gradation spécifique qui n’est pas complètement validée. Les autres toxicités du LOHP, en particulier combiné avec le 5FU, sont plus communes : neutropénie, thrombopénie, diarrhée, etc. 7.14.7. Données réglementaires 7.14.7.1. Document 1997 L’oxaliplatine ne disposait pas d’AMM dans cette indication lors de l’élaboration du document en 1997. 7.14.7.2. Mise à jour 2003 L’oxaliplatine est « indiqué dans le traitement en première ligne des cancers colorectaux métastatiques en association avec le 5-fluoro-uracile et l’acide folinique » [PRESCRIRE1999] [THÉRIAQUE2002]. 7.14.8. Conclusion L’oxaliplatine en monothérapie a une activité antitumorale certaine, mais marginale, dans les cancers colorectaux métastatiques (niveau de preuve B1). En association avec le 5FU modulé par l’acide folinique en première ligne, les essais montrent une amélioration du taux de réponse (niveau de preuve A) et de la survie sans progression (niveau de preuve A) mais pas de différence en termes de survie globale (niveau de preuve C). Peu de données fiables sur la qualité de vie sont disponibles (niveau de preuve C). On ne peut donc conclure pour l’instant dans ce domaine. 7.15. Associations diverses 7.15.1. Résultats de la recherche bibliographique 7.15.1.1. Document 1997 Notre recherche documentaire n’a pas retrouvé de données publiées sur ce thème lors de l’élaboration initiale du document. 7.15.1.2. Mise à jour 2003 Deux essais randomisés ont été identifiés [GOLDBERG2004] [TOURNIGAND2004]. Une étude comparant raltitrexed versus oxaliplatine + irinotécan a également été identifiée [SCHEITHAUER2002A]. Cette étude est analysée dans le chapitre concernant le raltitrexed (chapitre 7.12. Raltitrexed). Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 70 7.15.2. Polychimiothérapies à base d’oxaliplatine et d’irinotécan 7.15.2.1. Document 1997 Aucune donnée n’a été retrouvée dans la littérature. 7.15.2.2. Mise à jour 2003 Les principaux résultats sont présentés dans le Tableau 21. L’étude de Tournigand et al. présentée à l’ASCO en 2001, et publiée en 2004, a inclus 226 patients [TOURNIGAND2004]. Le but de cette étude était de voir si l’on peut recommander une séquence thérapeutique plutôt que son inverse. La moitié des patients ont reçu le schéma FOLFOX6 (LV5FU2 simplifié : 400 mg/m² d’acide folinique en perfusion de 2 heures suivie de 400 mg/m² de 5FU bolus et 2 400 à 3 000 mg/m² en perfusion de 48 heures + 100 mg/m² d’oxaliplatine en perfusion de 2 heures pendant l’acide folinique, répété toutes les 2 semaines), puis à progression le schéma FOLFIRI (LV5FU2 simplifié + 180 mg/m² de CPT11 en perfusion de 2 heures à J1 pendant l’acide folinique toutes les 2 semaines). L’autre moitié de l’effectif a reçu la séquence inverse : FOLFIRI suivi à progression de FOLFOX6. Le critère principal de jugement de cette étude était la survie sans progression après la deuxième ligne thérapeutique et il n’a pas été démontré de différence significative entre les 2 bras concernant ce paramètre. Les deux groupes de patients étaient bien équilibrés concernant les principaux facteurs pronostiques. Trois enseignements principaux peuvent être tirés de cette étude : il s’agit du premier essai thérapeutique donnant une médiane de survie supérieure à 20 mois dans les 2 bras ; on ne peut recommander une séquence plutôt qu’une autre ; le profil de tolérance diffère entre FOLFOX6 et FOLFIRI en première ligne. Par ailleurs, cette étude n’était pas dimensionnée pour détecter une différence de survie entre les traitements de première ligne. L’étude de Golberg et al. présentée à l’ASCO en 2002 et 2003 et publiée en 2004 comportait 6 bras lors de son initiation ; 3 bras ont été prématurément interrompus : le bras 5FU-AF Mayo clinic, car il a été montré inférieur à un autre bras de cette étude (IFL) dans un essai antérieur ; les bras 5FU-AF Mayo clinic + oxaliplatine et 5FU-AF Mayo clinic + irinotécan en raison d’une toxicité excessive [GOLDBERG2004]. Cela rejoint les résultats de l’essai de Zori et al. [ZORI2001] concernant le 5FU-AF Mayo clinic + oxaliplatine, détaillés plus haut. Ainsi, cette étude s’est poursuivie avec 3 bras seulement [GOLDBERG2004] : IFL (ou schéma de Saltz : AF 20 mg/m² + 5FU bolus 500 mg/m² + CPT11 125 mg/m² hebdomadaire 4 semaines sur 6) ; FOLFOX4 (cf. étude De Gramont [DEGRAMONT2000]) ; Oxaliplatine 85 mg/m² + CPT11 200 mg/m² à J1 toutes les 3 semaines. Au total, 795 patients ont été inclus dans ces 3 bras. Le critère de jugement principal de l’étude était la survie sans progression. À la vue des résultats présentés dans le Tableau 21, l’étude a été interrompue en raison de la supériorité du FOLFOX4 sur l’IFL, considéré jusque-là comme standard thérapeutique aux États-Unis. En effet, le FOLFOX4 a été significativement supérieur à l’IFL en termes de réponse objective, de survie sans progression et de survie globale. Cette étude a fait l’objet de plusieurs critiques : des biais méthodologiques ont été signalés qui pourraient être à l’origine d’une surestimation des bénéfices du bras FOLFOX. Ainsi, 60 % des patients traités par FOLFOX ont reçu du CPT11, mais seulement 24 % des patients traités par IFL en première ligne ont eu de l’oxaliplatine en deuxième intention. De plus, l’utilisation du 5FU en bolus dans le schéma IFL est loin d’être optimale, expliquant pour une part la toxicité. La tolérance du FOLFOX4 a été meilleure (en dehors de la neuropathie) que celle de l’IFL, et moins de décès précoces ont été observés. Au total, 59 % des patients du bras IFL et 67 % du bras FOLFOX4 ont reçu au moins une chimiothérapie de deuxième ligne. Cette étude, présentée au congrès de l’ASCO en 2002 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 71 [GOLDBERG2002] a permis de délivrer en septembre 2002 une autorisation de commercialisation de l’oxaliplatine aux États-Unis selon une procédure accélérée. 7.15.3. Conclusion De ces deux études, on peut conclure que le FOLFOX4 ou 6 et le FOLFIRI utilisés en première ligne donnent des résultats du même ordre de grandeur en termes d’efficacité et différents en termes de tolérance. Il n’est pas possible aujourd’hui de recommander de débuter une chimiothérapie palliative par une association plutôt que l’autre. À l’inverse, le FOLFOX4 est supérieur au traitement américain IFL, tant en termes d’efficacité que de tolérance. Ces résultats ne sont pas contradictoires avec ceux de l’étude européenne, car il ne s’agit pas ici d’une comparaison directe entre le LOHP et le CPT11, mais d’une comparaison de deux schémas différant également par la dose et le mode d’administration du 5FU. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 72 Tableau 19. Association oxaliplatine + 5FU-AF : essais randomisés Références [DEGRAMONT2000] [GIACCHETTI2000] [GROTHEY2002]* Effectifs (évalués/inclus) LV5FU2 (206/210) FOLFOX (207/210) FU-AF chrono (100/100) OXA-5FU-AF chrono (97/100) Mayo clinic (124/129) FUFOX (118/123) Taux de réponse 22,3 % versus 50,7 % (p < 0,001) 16 % versus 53 % (p < 0,001) 22,6 % versus 48,3 % (p = 0,0001) Survie sans progression 6,2 mois versus 9,0 mois (p < 0,0003) 6,2 mois versus 8,7 mois p < 0,048 5,3 mois versus 7,9 mois (p < 0,001) Survie médiane 14,7 mois versus 16,2 mois (ns) 19,9 mois versus 19,4 mois (ns) 16,1 mois versus 20,4 mois (ns) Nausées et vomissements de grades 3-4 nd 2 % versus 25 % (p < 0,001) nd Diarrhées de grades 3-4 5,3 % versus 11,9 % (p = 0,015) 5 % versus 43 % (p <0,001) 12,1 % versus 21,2 % (ns) Neuropathie spécifique 0 % versus 18,2 % (p <0,001) 0 % versus 10 % (np) 0 % versus 12,7% (np) Mucites de grades 3-4 nd nd 8,9 % versus 2,5 % (ns) Neutropénie de grades 3-4 5,3 % versus 41,7 % (p <0,001) nd 23,4 % versus 6,7 % (p = 0,0003) *étude non publiée de manière détaillée ; ns : non significatif ; np : non précisé ; FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; OXA : oxaliplatine ; chrono : chronomodulé ; nd : non déterminé. Tableau 20. Oxaliplatine + 5FU chronomodulé : études de Levi et al. [LEVI1994] [LEVI1997] Références [LEVI1994] [LEVI1997] « flat » « chrono » « flat » « chrono » Effectifs de patients 47 45 93 93 Taux de réponse 32 % 53 % (p = 0,038) 29 % 51 % (p = 0,003) Survie sans progression 8 mois 11 mois (p = 0,19) 4,9 mois 6,4 mois (p = 0,006) Survie médiane 14,9 mois 19 mois (p = 0,03) 15,9 mois 16,9 mois (ns) Nausées-vomissements de grades 3-4 9% 24 % (p = 0,05) 25 % 24 % (ns) Mucite grades 3-4 89 % 18 % (p < 0,0001) 76 % 14 % (p = 0,0001) Diarrhée grades 3-4 20 % 24 % (ns) 35 % 29 % (ns) Neuropathie spécifique 7% 27 % (p = 0,02) 31 % 16 % (p = 0,01) ns : non significatif ; 5FU : 5-fluoro-uracile. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 73 Tableau 21. Schémas à base d’oxaliplatine versus schémas à base d’irinotécan Références [GOLDBERG2004] [TOURNIGAND2004] Effectifs (évalué/inclus) IFL (264/279) FOLFOX4 (267/269) OXA-CPT11 (264/265) FOLFIRI-FOLFOX6 (109/113) FOLFOX6-FOLFIRI (111/113) Taux de réponse 31 % 45 % (p = 0,02)* 35 % 53 % versus 49 %† (ns) Survie sans progression 6,9 mois 8,7 mois (p = 0,0014)* 6,5 mois 8,5 versus 8,1 mois† (ns) 4,1 versus 2,5 mois‡ (np) Survie médiane 15 mois 19,5 mois (p = 0,0001)* 17,4 mois 20,4 versus 21,5 mois (ns) Neutropénie de grade 3-4 40 % 50 % (ns) 36 % 25 % versus 44 % (np) Neutropénie fébrile 15 % 4 % (p = 0,001)* 11 % 6 % versus 1 % (np) Mucite de grade 3-4 nd 10 % versus 1 % (np) Alopécie de grade 2 nd grade 2 24 % versus 9 % (np) Nausées et vomissements de grade 3-4 nausées/vomissements 16/14 % 6/3 % (p = 0,001/0,001)* 19/22 % 13 % versus 3 % (np) Diarrhées de grade 3-4 28 % 12 % (p = 0,001)* 24 % 14% versus 11 % (np) Neuropathie spécifique 2% 18 % (p = 0,001)* 6% 0% versus 19 % (np) Décès dans les 60 jours 4,5 % 1,8 % (np)* 1,8 % nd *comparaison des bras IFL et FOLFOX4 ; † traitement de première ligne ; ‡ traitement de deuxième ligne ; np : non précisé ; ns : non significatif ; OXA : oxaliplatine ; CPT11 : irinotécan ; nd : non déterminé. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 74 7.16. Chronothérapie 7.16.1. Document 1997 L’utilisation des fluoropyrimidines en chronothérapie repose sur des bases expérimentales, en particulier sur des modèles murins. En effet, lorsque du FU est administré par voie intrapéritonéale à des souris, sa toxicité dépend de la période d’administration : la toxicité létale est maximale en phase d’activité des souris, c’est-à-dire la nuit [BURNS1984] [GONZALEZ1989] [POPOVIC1982]. Chez le rat, la toxicité hématologique est aussi maximale durant cette période. Au contraire, l’efficacité antitumorale sur xénogreffes est supérieure lors de la période de repos des souris [PETERS1987]. Ces différences de toxicité et d’efficacité s’expliqueraient en partie par l’existence de variations circadiennes de l’enzyme catabolisant le FU, la dihydro-uracile déshydrogénase [HARRIS1989] [HARRIS1988]. En clinique oncologique humaine, l’intérêt potentiel de la chronothérapie est suggéré par les excellents résultats des phases II de Lévi et al. [LEVI1992] qui ont obtenu, sur 93 patients, un taux de réponse de 58 % et une médiane de survie de 15 mois par une association de 5FU, AF et oxaliplatine chronomodulés [LEVI1992]. En 1994, la même équipe a montré dans une étude randomisée sur 186 patients que ce schéma thérapeutique était supérieur au traitement comportant les mêmes molécules administrées sans chronomodulation, en termes de survie médiane (19 mois versus 14,9 mois ; p = 0,003) et de réponse tumorale (49,5 % versus 30 % ; p = 0,007) [LEVI1994]. Cependant, il faut signaler que la chronothérapie 5FU-AF-oxaliplatine a été comparée à une association 5FU-AF-oxaliplatine non chronomodulée non validée comme traitement de référence et associé par ailleurs à une importante toxicité muqueuse (75 % de mucites de grades 3-4). 7.16.2. Mise à jour 2003 La chronothérapie a été traitée de manière transversale, en regard des différentes molécules (chapitre 7.14.5. LOHP + 5FU-AF chronomodulé) 7.17. Chimiothérapie intra-artérielle des métastases hépatiques jugées non résécables 7.17.1. Résultats de la recherche bibliographique 7.17.1.1. Document 1997 La recherche bibliographique a retrouvé une méta-analyse [ANON1996], et 7 essais randomisés [KEMENY1986] [CHANG1987] [HOHN1989] [KEMENY1987] [MARTIN1990] [ROUGIER1992] [ALLENMERSH1994] qui ont comparé l’administration de FUDR par voie intra-artérielle (ia) au FUDR ou au 5FU par voie intraveineuse (iv). Un essai sur une polychimiothérapie intra-artétielle hépatique en association avec FUDR, mitomycine C et carmustine, a également été retrouvé [KEMENY1993]. 7.17.1.2. Mise à jour 2003 La recherche bibliographique a permis d’identifier 4 nouveaux essais randomisés évaluant la chimiothérapie intra-artérielle hépatique chez des patients qui présentent des métastases hépatiques non résécables [FOCAN1999] [LORENZ2000] [ALLENMERSH2000] [KERR2003]. Aucune recommandation pour la pratique clinique n’a été retrouvée sur ce thème. Une étude coût/efficacité basée sur la méta-analyse décrite dans le document de 1997 [ANON1996] a également été retrouvée par la recherche documentaire mais n’a pas été retenue pour l’élaboration de ce rapport [DURANDZALESKI1997] [DURANDZALESKI1999] (chapitre 4.2 Critères de sélection des études). Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 75 7.17.2. Bénéfices 7.17.2.1. Document 1997 Chez des patients ayant des métastases cantonnées au parenchyme hépatique et jugées non résécables, la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) permet d’atteindre des taux de réponse supérieurs (40 à 60 %) à ceux obtenus par voie intraveineuse (iv) avec du 5FU bolus ou du FUDR, traitements systémiques désormais considérés comme suboptimaux. La CIAH a toujours fait l’objet de controverses [KEMENY1992] [OCONNELL1992] [PATT1993] [SCHNEIDER1993], principalement en raison du fait qu’aucune des 5 études randomisées comparant l’administration de FUDR-IA au FUDR ou au 5FU-IV n’a montré d’amélioration de la survie [KEMENY1986] [CHANG1987] [HOHN1989] [KEMENY1987] [MARTIN1990] (Tableau 22). Ceci a été confirmé par une méta-analyse sur données individuelles publiée en 1996 par le Meta-analysis group in cancer ; le taux de réponse globale était de 41 % avec la CIAH (versus 14 % pour le 5FU ou le FUDR-iv ; p < 10-10), avec une durée de réponse identique quel que soit le traitement [ANON1996]. Deux autres études ont également comparé le FUDR-ia au traitement symptomatique avec éventuellement du 5FU-iv (administration laissée à l’appréciation du médecin) [ROUGIER1992] [ALLENMERSH1994] (Tableau 22). Dans le bras 5FU-iv, 50 % [ROUGIER1992] à 80 % [ALLENMERSH1994] des patients n’ont pas eu de chimiothérapie, ce qui explique au moins partiellement la différence de survie observée. En regroupant ces deux études avec les 5 précédentes, la méta-analyse fait apparaître une différence de survie en faveur du groupe traité par FUDR-ia (p = 0,0009) [ANON1996]. Dans la série de 95 patients de l’étude de Kemeny et al., l’utilisation d’une polychimiothérapie intraartérielle hépatique associant FUDR, mitomycine C et carmustine a engendré un taux de réponse plus élevé que le FUDR administré seul (57 % versus 35 % ; p = 0,066) [KEMENY1993]. 7.17.2.2. Mise à jour 2003 L’étude de Focan et al. a étudié sur une série de 56 patients, l’impact d’un traitement chronomodulé sur le taux de réponse et la résécabilité des métastases [FOCAN1999]. Les résultats ont montré que l’administration chronomodulée de FUDR-ia et de 5FU-iv n’était pas associée à un taux de réponse métastatique plus élevé ou à une résécabilité secondaire des métastases plus élevée, par comparaison avec un traitement non chronomodulé. À signaler toutefois la moindre incidence des neutropénies dans le groupe de patients traités par administration chronomodulée [FOCAN1999]. Les études les plus récentes sont celles d’Allen-Mersh et al., de Lorenz et al. et de Kerr et al. [ALLENMERSH2000] [LORENZ2000] [KERR2003] (Tableau 23). L’étude d’Allen-Mersh et al., dont l’objectif principal était l’étude de la survie, a comparé chez 84 patients non prétraités, une perfusion intraveineuse de 5FU continu (300 mg/m2 J14-J19) + AF-IV pour un cycle de 28 jours, au même traitement combiné à l’administration intra-artérielle de FUDR (0,2 mg/kg par jour, J1J14, cycle de 28 jours) [ALLENMERSH2000]. Il est légitime de s’interroger sur les critères de nonrésécabilité mis en avant dans cette étude (patients présentant plus de 4 métastases hépatiques) et plutôt parler de « métastases hépatiques non réséquées ». Aucune différence de survie n’a été détectée malgré un taux de réponse à 4 mois en faveur de l’administration intra-artérielle [ALLENMERSH2000]. L’étude de Lorenz et al. a, quant à elle, comparé l’association 5FU-AF en intra-artérielle (IA), au FUDR-ia et au 5FU-AF-iv [LORENZ2000]. Dans cette étude sur 168 patients, 5 patients ont été considérés comme inéligibles et sur les 163 restants, 41 n’ont pas effectivement reçu le traitement prévu par la randomisation (y compris l’absence de tout traitement cytotoxique) pour des raisons liées à l’extension tumorale (11 cas), aux anomalies de vascularisation hépatique ou aux problèmes de perfusion ou de cathéter (11 cas), aux complications postopératoires ou aux décès précoces (13 cas) ou à d’autres causes (6 cas). L’objectif principal de cette étude était l’analyse de la survie sans progression. Une différence significative de la survie sans progression entre les bras 5FU-AF-ia et FUDR-ia a été montrée (9,2 versus 6,6 mois ; p < 0,04). Aucune différence de survie n’a été observée entre les différents traitements. Les taux de réponses ont été de 45 %, 43,2 % et 19,7 % pour le 5FU-AF-ia, le FUDR-ia et le 5FU-AF-iv respectivement (p < 0,01 pour 5FU-AF-ia versus 5FU-AF-iv ; p < 0,02 pour FUDR-ia versus 5FU-AF-iv) [LORENZ2000]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 76 L’étude la plus intéressante est sans doute celle du Memorial Royal College, qui a comparé un traitement par LV5FU2-iv à un traitement par LV5FU2-ia chez 290 patients porteurs de cancers colorectaux jugés non résécables [KERR2003]. Cette étude est la seule qui ait comparé la CIAH à un traitement intraveineux, il y a peu encore, considéré comme optimal, en première ligne métastatique. Dans cette étude, 50 patients n’ont pas reçu le traitement ia prévu (problèmes de mise en place de cathéter pour 30 patients et aggravation de l’état général du patient ne permettant pas la mise en place du cathéter pour 20 patients). De plus, 39 patients supplémentaires n’ont pas reçu les 6 cures de chimiothérapie intra-artérielle prévues en raison de thromboses de cathéter. Ainsi donc seuls 46 des 145 patients du groupe CIAH (32 %) ont reçu le traitement protocolairement prévu. Enfin, 19 des 145 des patients du groupe LV5FU2 systémique n’ont pas reçu le traitement prévu en raison d’une altération de leur état général. Après progression, il est à signaler que seuls 18 patients (7 %) ont reçu une chimiothérapie de seconde ligne et que 3 patients du groupe LV5FU2 systémique ont été traités par CIAH. Aucune différence de survie globale et de survie sans rechute n’a été détectée. La médiane de survie du groupe CIAH a été de 14,7 mois et celle du groupe LV5FU2 systémique de 14,8 mois [KERR2003]. Dans cette étude, on ne peut cependant exclure que les résultats de la CIAH aient pu être oberés par les difficultés de mise en place et les complications liées au cathéter. Un objectif secondaire de l’étude de Kerr et al. était l’étude de la qualité de vie. L’observance des patients en ce domaine a été médiocre puisque seuls 30 à 60 % des patients de chaque groupe ont répondu à ces questionnaires. Après 4 semaines de traitement, il n’y a pas eu de différence de qualité de vie. Après 13 et 21 semaines la qualité de vie s’est avérée significativement moins bonne chez les patients recevant la CIAH [KERR2003]. 7.17.3. Toxicité 7.17.3.1. Document 1997 La CIAH est un traitement toxique. Le FUDR administré en perfusion continue est responsable d’une artériolite terminale pouvant conduire à une cholangite sclérosante dans 8 à 47 % des cas. Ce risque pourrait être réduit par l’administration conjointe de dexaméthasone [KEMENY1992A]. Par ailleurs, le risque d’hépatite chimique, de diarrhée et de thrombose de l’accès vasculaire ou de l’artère hépatique varie selon les séries entre 20 et 50 %. Le problème essentiel de ce traitement local est le risque d’évolution extrahépatique dans 60 à 75 % des cas [ELIAS1994] Il est enfin indispensable que la mise en place des cathéters dans l’artère hépatique et l’administration de la CIAH soient effectuées par des équipes entraînées (plus de 10 indications par an). Dans l’étude d’AllenMersh et al. publiée en 1994, 90 % des cathéters ont été mis en place par le même chirurgien [ALLENMERSH1994]. Les pourcentages d’échec de mise en place du cathéter et de complications liées à la pompe ou au cathéter par rapport à l’étude multicentrique française d’Elias et al. sont respectivement de 0 versus 11 % et 16 versus 25 % [ELIAS1994]. Par ailleurs, cette étude a clairement fait apparaître un effet « centre » puisque les patients issus des centres ayant inclus plus de 10 patients avaient une survie plus longue que ceux issus des institutions où le recrutement (et l’expérience) était moindre [ELIAS1994]. Ceci laisse à penser qu’au sein des centres ayant peu la pratique d’un tel traitement, les pourcentages d’échec de mise en place, de morbidité et de complications directement liées au cathéter ou à la pompe, pourraient être plus élevés. Le bénéfice en termes de survie et de qualité de vie pourrait s’en trouver altéré. 7.17.3.2. Mise à jour 2003 Dans l’étude de Lorenz et al., les toxicités sévères ont été de 67,5 %, 29,7 % et 56,2 % pour les bras 5FUAF-ia, FUDR-ia et 5FU-AF-iv respectivement. Si l’administration intra-artérielle de 5FU-AF semble être associée à une survie sans rechute plus élevée et à un taux de réponse plus élevé, il n’en demeure pas moins que ce traitement se révèle associé à une fréquence élevée de toxicités sévères. Par ailleurs, la survie globale chez les patients traités par 5FU-AF-ia n’est pas différente de celle induite par 5FU-AF-iv. Ceci incite les auteurs de ce travail à ne pas recommander l’un ou l’autre de ces traitements [LORENZ2000]. L’étude d’Allen-Mersh et al. a montré une incidence de diarrhées sévères plus élevée avec le traitement combiné intra-artériel + intraveineux [ALLENMERSH2000]. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 77 Dans l’étude de Kerr et al., il ne semble pas exister de différences fondamentales en matière de toxicité entre CIAH et chimiothérapie iv [KERR2003]. À noter que l’on ne retrouve pas ici avec le LV5FU2-ia, les manifestations de cholangite sclérosante comme il est possible d’en voir avec la CIAH à base de FUDR. À noter cependant que le nombre médian de cycles administrés est particulièrement faible (2 cycles en intention de traiter et proche de 6 cycles (soit 3 mois de traitement) pour les patients ayant reçu la CIAH) [KERR2003]. 7.17.4. Données réglementaires Le FUDR ne dispose pas d’AMM en France. 7.17.5. Conclusion La survie sans progression et la survie globale des patients traités par chimiothérapie intra-artérielle hépatique pour métastases hépatiques jugées non résécables n’est pas différente de celle de patients traités par 5FU-AF iv bolus (niveau de preuve B1), tout en rappelant que ce traitement 5FU-AF iv bolus est notoirement suboptimal en termes d’efficacité et de tolérance. La survie sans progression et la survie globale des patients traités par LV5FU2 en intra-artériel pour métastases hépatiques jugées non résécables ne sont pas différentes de celles des patients traités par LV5FU2-iv (niveau de preuve B1). La qualité de vie, à 13 et 21 semaines après le début du traitement, des patients ayant répondu aux questionnaires, est significativement moindre pour ceux ayant reçu la CIAH (niveau de preuve B1). Globalement, le rapport efficacité/toxicité semble peu favorable à la CIAH (surtout s’il s’agit d’associer 5FU et AF) par rapport à la chimiothérapie systémique. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 78 Tableau 22. CIAH – métastases non résécables : études randomisées. Document 1997 Références Effectifs (inclus/évalués) [CHANG1987] 50/64 [KEMENY1987] [HOHN1989] 99/162 76 versus 67 Attitudes Taux de réponse Survie médiane Remarques FUDR ia versus FUDR iv 62 %* versus 17 % 22 mois versus 12 mois Atteintes extrahépatiques Faibles effectifs (p < 0,01) (ns) 53 %* versus 21 % 17 mois versus 12 mois (p < 0,01) (np) 42 %* versus 10 % 17 mois versus 6 mois (p < 0,01) (np) 48 %* versus 21 % 12,6 mois versus 10,5 mois (p < 0,01) (ns) 49 %* versus 13 % 15 mois** versus 11 mois (p < 0,01) (p < 0,02) FUDR-MMC-BCNU ia versus FUDR iv 57 % 19,1 mois versus 35 % (ns) versus 14 mois (ns) FUDR ia versus traitement symptomatique * 405 jours versus 226 jours FUDR 0,3 mg/kg ia versus FUDR 0,15 mg/kg iv FUDR ia versus FUDR iv (115/143) [MARTIN1990] [ROUGIER1992] [KEMENY1993] [ALLENMERSH1994] 69/74 163/166 95/94 100/nd FUDR ia versus 5FU iv FUDR ia versus 5FU iv ou traitement symptomatique (p = 0,03) Cross over Cross over Faibles effectifs Survie à 2 ans : 23 versus 13 % Réponse chez sujets prétraités : 47 versus 23 % (p = 0,035) 79 % (groupe contrôle) décès pour progression au niveau du foie versus 32 % (groupe traité) ; qualité de vie : comparable dans les 2 groupes *réduction significative de l’envahissement hépatique (p < 0,001) et du taux d’antigène carcino-embryonnaire (p < 0,006) ; BCNU : carmustine ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; FUDR : fluorouridine ; ia : intra-artérielle ; iv : intraveineuse ; MMC : mitromycine C ; ns : non significatif ; nd : non déterminé ; np : non précisé. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 79 Tableau 23. CIAH – métastases non résécables : essais randomisés. Mise à jour 2003 Références [ALLENMERSH2000] phase III Effectifs Traitements (évalués/inclus) Taux de réponse (réponse objective Hépatique) Temps jusqu’à Survie progression médiane 29/41 45 %* (32 %‡) nd versus 30/43 (59/84) [LORENZ2000] phase III bras A : 54/57 versus bras B : 53/54 versus bras C : 56/57 5FU 300 mg/m²/jour bolus + AF 30 mg/m²/jour, J14-J19 iv + FUDR ia J1-J14, 28 jours versus 5FU 300 mg/m²/jour bolus + AF 30 mg/m²/jour, J14-J19 iv 5FU 1 g/m²/jour bolus + AF 250 mg/m²/jour ia 5 jours/28 versus FUDR ia versus 5FU 1 g/m²/jour bolus + AF 250 mg/m²/jour iv, 5 jours/28 (163/168) [KERR2003] multicentrique 145/145 versus 145/145 (290/290) 5FU 400 mg/m² 15 min. / 5FU 1600 mg/m² 22 h perfusion + AF 200 mg/m² ia J1-J2, tous les 14 jours versus 5FU 400 mg/m² bolus / 5FU 600 mg/m² 22hperfusion + AF 200 mg/m² iv J1-J2, tous les 14 jours 10 mois versus 23 %* (16 %‡) versus 12 mois (p = 0,003) (ns) 45 % (31,5 %‡) 9,2 mois 18,7 mois versus 43,2 % (29,6 %‡) versus versus 5,9 mois versus versus 12,7 mois versus 19 % (24,5 %‡) 6,6 mois 17,6 mois A versus C (p < 0,01 B versus C (p < 0,02) A versus B (nd) (p < 0,04)† (ns) nd 7,7 mois 14,7 mois versus 6,7 mois versus 14,8 mois HR : 0,87 IC95 [0,68-1,1] (ns)‡ (ns)‡ *taux de réponse à 4 mois, †comparaison FU-AF intra-artérielle versus FUDR intra-artérielle ; ‡analyse en intention de traiter ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; AF : acide folinique ; iv : intraveineuse ; j : jours ; nd : non déterminé. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 80 7.18. Quel schéma thérapeutique adopter : confrontation Les nouvelles données ne sont pas cohérentes avec les données ayant servi à l’élaboration des recommandations du document initial. Ces nouvelles données ont modifié les Standards et les Options établis en 1997. Les modifications portent sur l’utilisation de l’irinotécan, de l’oxaliplatine, des fluoropyrimidines orales et du méthotrexate. L’utilisation de l’irinotécan et de l’oxaliplatine en association avec un traitement à base de 5FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5FU2) devient une attitude standard. L’utilisation des fluoropyrimidines orales devient une alternative (option) chez les patients qui refusent les astreintes d’hospitalisation et les perfusions. L’utilisation du méthotrexate combiné au 5FU n’est plus une alternative thérapeutique. Standards, Options et Recommandations : quel schéma thérapeutique adopter ? Sont considérés comme standards, des protocoles de chimiothérapie qui améliorent la survie sans dégrader la qualité de vie ou avec une toxicité acceptable au terme d’études randomisées de phase III. Standards, Options et Recommandations Quel schéma thérapeutique adopter ? Standards La décision doit être partagée. Pour cela, il est nécessaire d’expliquer au patient les contraintes, les toxicités et les bénéfices attendus. L’attitude standard consiste à proposer un traitement à base de 5FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5FU2), avec ou sans irinotécan ou oxaliplatine (niveau de preuve A). Options L'irinotecan, l’oxaliplatine et le raltitrexed seuls ou en association deux à deux peuvent être proposés chez les patients présentant une contre-indication au 5FU (niveau de preuve D). Les fluoropyrimidines orales peuvent être proposées chez les patients qui refusent l’astreinte des hospitalisations et des perfusions (niveau de preuve B1). Recommandations Le choix entre les différentes options thérapeutiques doit être effectué en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des caractéristiques de la maladie. Une bithérapie peut être préférée pour les patients à la limite de la résécabilité. La pose d’un site implantable est recommandée. La chimiothérapie intra-artérielle hépatique ne se conçoit qu’en cas de métastases hépatiques isolées et non résécables et seulement dans des centres expérimentés. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 81 Standards, Options et Recommandations : évaluation du traitement Standards, Options et Recommandations Évaluation du traitement Standard Pas d’attitude standard. Option Pas d’option. Recommandations Il est recommandé d’évaluer la réponse à la chimiothérapie tous les 2 à 3 mois. Un avis chirurgical est recommandé en cas de réponse objective, surtout si la maladie ne touche qu’un seul organe. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 82 Annexe 1. Classification TNM, stades AJCC/UICC 6ème édition 2002 Tumeur primitive (T) Tis Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser T3 La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse (sans atteinte du revêtement mésothélial) et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage Ganglions régionaux (N) N0 Absence de métastase ganglionnaire N1 Métastase(s) ganglionnaire(s) lymphatique(s) < ou égales à 3 N2 Métastases ganglionnaires lymphatiques > à 3 Nx Statut ganglionnaire non évaluable Nombre minimum de ganglions examinés : 12 Nodule tumoral > à 3 mm situé dans les tissus péri-coliques (avec ou sans tissu ganglionnaire résiduel) = ganglion métastatique (jusqu’à 3 mm : classer en T) Métastases (M) M0 Absence de métastase M1 Métastases à distance (l’atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques communs est considérée comme M1) Mx Statut métastatique inconnu Stades AJCC/UICC T N M Stade 0 Tis N0 M0 Stade I T1-T2 N0 M0 Stade II Stade IIA T3-T4 T3 N0 N0 M0 M0 Stade IIB T4 N0 M0 Stade III Stade IIIA Stade IIIB Stade IIIC T1-T2 T3-T4 Tous T N1 N1 N2 M0 M0 M0 Stade IV Tous T Tous N M1 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 83 Annexe 2. Équations de recherche Symboles utilisés / exp $ adj .pt. .ti. .tw .af. .rn. .fs. Signification mots-clés du MeSH (lexique contrôlé de Medline) élargissement de la recherche aux mots-clés plus spécifiques troncature adjacent type de publication mot du titre mots du titres ou du résumé tous les champs registry number qualificatif MeSH (subheading) Équation de recherche Medline® : recherche des essais randomisés, méta-analyses, revues systématiques et recommandations pour la pratique clinique 1. randomized controlled trial.pt. 2. random allocation/ 3. random$.tw. 4. double-blind method/ 5. or/1-4 6. IRINOTECAN.af. 7. 100286-90-6.rn. 8. CPT 11.af. 9. CPT11.af. 10. CAMPTOSAR.af. 11. OXALIPLATIN.af. 12. 63121-00-6.rn. 13. L OHP.af. 14. ELOXATIN.af. 15. RALTITREXED.af. 16. TOMUDEX.af. 17. ici d1694.af. 18. ici d 1694.af. 19. 112887-68-0.rn. 20. zd1694.af. 21. zd 1694.af. 22. S1.af. 23. S-1.af. 24. ORZEL.af. 25. CAPECITABINE.af. 26. XELODA.af. 27. ENILURACIL.af. 28. 776C85.af. 29. UFT.af. 30. ORAL 5-FLUOROURACIL.af. 31. ORAL 5-FU.af. 32. ORAL FLUOROPYRIMIDINE.af. 33. tEGAFUR.af. 34. METHOTREXATE.af. 35. or/6-34 36. exp ANTINEOPLASTIC AGENTS/ 37. exp ANTIMETABOLITES, ANTINEOPLASTIC/ 38. CHEMOTHERAPY.ti. or dt.fs. 39. or/36-38 40. 35 or 39 41. PALLIATIVE CARE/ 42. PALLIAT$.tw. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 84 43. SUPPORTIVE.tw. 44. UNRESECTABLE.tw. 45. INOPERABLE.tw. 46. ADVANCED.tw. 47. METASTATIC.tw. 48. or/41-47 49. 40 and 48 50. NEOPLASMS/ 51. ADENOCARCINOMA/ 52. CARCINOMA/ 53. or/50-52 54. COLONIC DISEASES/ 55. exp COLON/ 56. 54 or 55 57. 53 and 56 58. ((CARCINOMA or NEOPLAS$ or ADENOCARCINOMA$ or CANCER$) adj5 (COLORECTAL or COLON$ or RECT$)).mp. 59. exp COLORECTAL NEOPLASMS/ 60. 58 or 59 61. 57 or 60 62. 49 and 61 63. limit 62 to (human and (english or french) 64. limit 63 to animal 65. 63 not 64 66. case report/ or letter.pt. or news.pt. or editorial.pt. or in vitro/ 67. 65 not 66 68. 67 and 5 69. limit 68 to review articles 70. 69 not 74 71. meta-analysis.pt. 72. metaanaly$.tw. 73. meta analy$.tw. 74. systematic overview$.tw. 75. systematic review$.tw. 76. quantitative overview$.tw. 77. quantitative review$.tw. 78. or/71-77 79. 65 and 78 80. exp guidelines/ 81. exp consensus development conferences/ 82. recommendation$.ti. 83. recommandation$.ti. 84. guideline$.ti. 85. consensus.ti. 86. or/80-85 87. 65 and 86 88. ((ARTERIAL adj3 CHEMOTHERAPY) or (ARTERIAL adj3 INFUSION)).ti. 89. INFUSIONS, INTRA-ARTERIAL/ 90. 88 or 89 91. 40 and 90 92. 91 and 61 93. limit 92 to (human and (english or french) 94. limit 93 to animal 95. 93 not 94 96. 95 not 66 97. 96 and 5 98. limit 97 to review articles 99. 97 not 98 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 85 100. 96 and 78 101. 96 and 86 102. 70 or 79 or 87 or 99 or 100 or 101 Équation de recherche Embase® : recherche des essais randomisés, méta-analyses, revues systématiques et recommandations pour la pratique clinique 1. IRINOTECAN.af. 2. 100286-90-6.rn. 3. CPT 11.af. 4. CPT11.af. 5. CAMPTOSAR.af. 6. OXALIPLATIN.af. 7. L OHP.af. 8. ELOXATIN.af. 9. RALTITREXED.af. 10. TOMUDEX.af. 11. ICI D 1694.af. 12. ICI D1694.af. 13. 112887-68-0.rn. 14. ZD1694.af. 15. ZD 1694.af. 16. S1.af. 17. S-1.af. 18. ORZEL.af. 19. CAPECITABINE.af. 20. XELODA.af. 21. ENILURACIL.af. 22. 776C85.af. 23. UFT.af. 24. ORAL 5-FLUOROURACIL.af. 25. ORAL 5-FU.af. 26. ORAL FLUOROPYRIMIDINE.af. 27. TEGAFUR.af. 28. METHOTREXATE.af. 29. Or/1-28 30. Exp ANTINEOPLASTIC AGENT/ 31. Exp ANTINEOPLASTIC ANTIMETABOLITE/ 32. CHEMOTHERAPY.ti. or dt.fs. or exp CANCER CHEMOTHERAPY/ 33. Or/30-32 34. 29 or 33 35. PALLIATIVE THERAPY/ 36. PALLIAT$.tw. 37. SUPPORTIVE.tw. 38. UNRESECTABLE.tw. 39. INOPERABLE.tw. 40. ADVANCED.tw. 41. METASTATIC.tw. 42. Or/35-41 43. 34 and 42 44. NEOPLASM/ 45. ADENOCARCINOMA/ 46. CARCINOMA/ 47. Or/44-46 48. COLON DISEASE/ 49. COLON/ 50. 48 or 49 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 86 51. 47 and 50 52. ((COLORECTAL or COLON$ or RECT$) adj5 (CARCINOMA$ or NEOPLASM$ or ADENOCARCINOMA$ or CANCER$)).ti. 53. Exp COLORECTAL TUMOR/ or exp COLON CANCER/ 54. 51 or 52 or 53 55. 43 and 54 56. Limit 55 to (human and yr=1997-2002) 57. Limit 56 to (english or french) 58. Exp animal/ 59. 57 not 58 60. Case report/ 61. Letter.pt. 62. Editorial.pt. 63. In vitro study/ 64. Or/60-63 65. 59 not 64 66. Randomized controlled trial/ 67. Randomization/ or random$.ti. 68. Double blind procedure/ 69. Or/66-68 70. 65 and 69 71. Limit 70 to review 72. 70 not 71 73. Meta analysis/ 74. Meta analys$.tw. 75. Metaanaly$.tw. 76. Systematic overview$.tw. 77. Systematic review$.tw. 78. Quantitative overview$.tw. 79. Quantitative review$.tw. 80. Or/73-79 81. 65 and 80 82. Exp practice guideline/ 83. Recommendation$.ti. 84. Recommandation$.ti. 85. Guideline$.ti. 86. Consensus.ti. 87. Or/82-86 88. 65 and 87 89. 70 or 81 or 88 Équation de recherche Medline® : recherche sur le thème des sujets âgés 1. ANTINEOPLASTIC AGENTS/ 2. CHEMOTHERAPY.ti. 3. ANTINEOPLASTIC COMBINED CHEMOTHERAPY PROTOCOLS/ 4. or/1-3 5. ANTINEOPLASTIC AGENTS, HORMONAL/ 6. 4 not 5 7. COLORECTAL NEOPLASMS/ 8. 6 and 7 9. COLORECTAL NEOPLASMS/dt 10. 8 or 9 11. exp AGED/ or exp GERIATRICS/ or exp AGING/ or ELDERLY.ti. or OLD AGE.ti. or GERIATRIC$.ti. 12. limit 11 to (all child <0 to 18 years> or adult <19 to 44 years> or middle age <45 to 64 years>) 13. 11 not 12 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 87 14. 10 and 13 15. limit 14 to « aged <65 and over> » 16. limit 15 to (human and (english or french) Équation de veille Medline® : recherche des essais randomisés, des méta-analyses et des revues systématiques 1. randomized controlled trial.pt. 2. random allocation/ 3. random$.tw. 4. double-blind method/ 5. or/1-4 6. IRINOTECAN.af. 7. 100286-90-6.rn. 8. CPT 11.af. 9. CPT11.af. 10. CAMPTOSAR.af. 11. OXALIPLATIN.af. 12. 63121-00-6.rn. 13. L OHP.af. 14. ELOXATIN.af. 15. RALTITREXED.af. 16. TOMUDEX.af. 17. ici d1694.af. 18. ici d 1694.af. 19. 112887-68-0.rn. 20. zd1694.af. 21. zd 1694.af. 22. S1.af. 23. S-1.af. 24. ORZEL.af. 25. CAPECITABINE.af. 26. XELODA.af. 27. ENILURACIL.af. 28. 776C85.af. 29. UFT.af. 30. ORAL 5-FLUOROURACIL.af. 31. ORAL 5-FU.af. 32. ORAL FLUOROPYRIMIDINE.af. 33. tEGAFUR.af. 34. METHOTREXATE.af. 35. or/6-34 36. exp ANTINEOPLASTIC AGENTS/ 37. exp ANTIMETABOLITES, ANTINEOPLASTIC/ 38. CHEMOTHERAPY.ti. or dt.fs. 39. or/36-38 40. 35 or 39 41. PALLIATIVE CARE/ 42. PALLIAT$.tw. 43. SUPPORTIVE.tw. 44. UNRESECTABLE.tw. 45. INOPERABLE.tw. 46. ADVANCED.tw. 47. METASTATIC.tw. 48. or/41-47 49. 40 and 48 50. NEOPLASMS/ Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 88 51. ADENOCARCINOMA/ 52. CARCINOMA/ 53. or/50-52 54. COLONIC DISEASES/ 55. exp COLON/ 56. 54 or 55 57. 53 and 56 58. ((CARCINOMA or NEOPLAS$ or ADENOCARCINOMA$ or CANCER$) adj5 (COLORECTAL or COLON$ or RECT$)).mp. 59. exp COLORECTAL NEOPLASMS/ 60. 58 or 59 61. 57 or 60 62. 49 and 61 63. limit 62 to (human and (english or french) 64. limit 63 to animal 65. 63 not 64 66. case report/ or letter.pt. or news.pt. or editorial.pt. or in vitro/ 67. 65 not 66 68. 67 and 5 69. limit 68 to review articles 70. 69 not 74 71. meta-analysis.pt. 72. metaanaly$.tw. 73. meta analy$.tw. 74. systematic overview$.tw. 75. systematic review$.tw. 76. quantitative overview$.tw. 77. quantitative review$.tw. 78. or/71-77 79. 65 and 78 80. 70 or 79 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 89 Annexe 3. Sites Internet consultés Nom de l’organisme ANAES Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé BML Bibliothèque médicale AF Lemassier CCOHTA Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment CCOPGI Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative CHU Rouen, Doc Cismef CMA Canadian Medical Association COIN Clinical Oncology International Network ICSI guidelines FDA Food and Drug Administration NGC National Guidelines Clearinghouse NHS HTA NICE National Institute for Clinical Evidence NZGG New Zealand Guidelines Group SBU The swedish council on technology assessment in health care SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network Adresse URL http://www.anaes.fr/ http://www.cybercable.tm.fr/~biblioa/consensus.html http://www.ccohta.ca/ http ://www.ccopebc.ca/ http://www.chu-rouen.fr/ssf/recomfr.html http ://www.cma.ca/ http ://www.rcr.ac.uk/oncoin.asp ?PageID=209 http://www.icsi.org/guidelst.htm http://www.fda.gov/ http ://www.guideline.gov/ http://www.hta.nhsweb.nhs.uk/ http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=16422 http://www.nzgg.org.nz/ http://www.sbu.se/admin/index.asp http ://www.sign.ac.uk/guidelines/published/index.html Cochrane library http ://www.update-software.com/clibng/cliblogon.htm Site groupe Cochrane http://www.update-software.com/abstracts/g370index.htm AFSSAPS Agence française de surveillance et de sécurité sanitaire des produits de santé Thériaque Banque de données sur le médicament http ://agmed.sante.gouv.fr/ http://www.theriaque.org/ Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 90 Annexe 4. Résultats du processus de revue Résultats Parmi les 165 relecteurs sollicités, 41 ont répondu (26 %) et 40 ont rempli la grille d’évaluation. En réponse à la grille de lecture, 92 % des contributeurs ont déclaré que toutes les recommandations ou une grande partie étaient applicables à leur pratique clinique, 95 % ont approuvé toute ou grande partie des recommandations et 95 % étaient d’accord pour utiliser ces recommandations dans leur pratique clinique (en totalité ou en grande partie) (Tableau 24). Les principales remarques des contributeurs et les réponses apportées par le groupe de travail sont présentées dans le Tableau 25. Répartition des relecteurs en termes de spécialités Les spécialités des praticiens sollicités dans le cadre de la relecture ont été diverses. Les contributeurs ayant répondu ont été principalement des oncologues radiothérapeutes (33 %), des oncologues médicaux (25 %), des chirurgiens (18 %) et des gastro-entérologues (15 %). Répartition des relecteurs en fonction du mode d’exercice. Quarante-et-un pour cent des relecteurs ayant répondu provenaient du secteur public, 34 % des centres régionaux de lutte contre le cancer et 24 % du secteur privé. Tableau 24. Résultats du processus de revue en termes d’applicabilité, d’approbation et d’utilisation des SOR Tous En grande partie Certains Aucun Total Applicabilité des SOR 28 (75,7 %) 6 (16,2 %) 1 (2,7 %) 0 37 Approbation des SOR 29 (78,4 %) 6 (16,2 %) 0 0 37 Utilisation des SOR dans la pratique clinique 29 (78,4 %) 6 (16,2 %) 0 0 37 Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 91 Tableau 25. Principaux commentaires des relecteurs et prise en compte des commentaires Principaux commentaires Composition du groupe de travail Un gériatre et un pharmacien auraient dû être associés à la rédaction de ce chapitre. Davantage de gérontologues et de psychologues auraient dû être associés à la rédaction de ce chapitre. L’absence de gériatres contraste avec les propos du paragraphe concernant les CCR chez les sujets âgés. Objectif des recommandations Les traitements de deuxième ligne auraient dû être traités dans ce document. Population concernée Les patients auxquels s'intéressent les recommandations ne sont pas précisément décrits. Le problème est que l'ensemble de la littérature porte sur des cancers colorectaux métastatiques. Il faudrait changer le titre du chapitre Chimiothérapie des CCR. Lisibilité et clarté du document Il y a parfois trop d'informations dans les encadrés présentant les Standards, Options et Recommandations ce qui ne facilite pas la clarté. Document lourd à lire mais exhaustif. Il serait utile de rédiger un document synthétique présentant les recommandations. Facteurs pronostiques de survie Préciser pourquoi ce chapitre ne prend en compte que les études sur les traitements à base de 5FU. Développer davantage, à la fois le type d'évaluation de TS et les impacts réels en termes de réponse thérapeutique ainsi que des autres facteurs biologiques qui semblent apparaître, plutôt que de signaler simplement que les patients les plus à même de répondre à une chimiothérapie à base de 5FU présentent une activité basse TS. Préciser la natures des analyses (multivariées ou univariées) pour les études citées en références. Il faudrait pondérer les résultats de l'analyse de Buyse et al. [BUYSE2000] concernant la relation entre le taux de réponse et l'allongement de la survie car l'amélioration de la survie est minime avec des taux de réponse 2 à 3 fois supérieurs. Évaluation gérontologique Remplacer « évaluation gérontologique » par « évaluation gériatrique ». Propositions de modifications dans l'arbre 1 : ajouter des critères de comorbidité et de dépendance de Balducci en annexe et préciser l'espérance de vie des différents groupes de patients âgés identifiés d'après Balducci et al. [BALDUCCI2000]. 5FU bolus ou 5FU-AF ? Préciser les populations concernées par les 2 méta-analyses. 5FU et cisplatine (CDDP) Ajouter l'étude de Focan et al. publiée en 2000 dans Eur J Cancer 2000 (phase II non randomisée) qui montre des résultats intéressants avec l'association 5FU-AF et carboplatine en chronothérapie. Irinotécan Ajouter l’étude de Ychou et al. publiée en 2002 dans Cancer Chemotherapy pharmacolgy. Prise en compte des commentaires La composition du groupe de travail n’a pas été modifiée. Les prochaines mises à jour prendront en compte ces demandes. L’objectif des recommandations n’a pas été modifié. Ces recommandations ne concernent que les traitements par chimiothérapie de première ligne. Les arguments présentés ont été jugés pertinents (chapitre 3. Objectifs). Les patients auxquels s’intéressent ces recommandations sont les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et pas seulement les patients atteints d’une cancer du côlon métastatique (chapitre 3. Objectifs). Les conclusions et les recommandations ont été reformulées. La longueur du rapport intégral n’a pas été revue. Son objectif est de présenter l’argumentation permettant d’établir les recommandations. À partir de ce rapport intégral, plusieurs rapports synthétiques (rapport abrégé, etc.) ont été constitués. Le chapitre sur les facteurs pronostiques a été revu et complété avec les données disponibles sur le raltitrexed, l’oxaliplatine et l’irinotécan. Le chapitre sur les facteurs pronostiques de survie n’a pas été revu sur ce point. Les études avec analyses univariées ont été retirées du rapport. Les conclusions relatives à cette étude ont été nuancées de la manière suivante : « À noter cependant que le taux de réponse a été deux fois plus élevé dans le bras traité par chimiothérapie par rapport à un traitement purement symptomatique alors que le bénéfice en termes de survie a été minime (6 %) ». Le terme « évaluation gérontologique » a été remplacé par « évaluation gériatrique ». L’arbre 1 a été revu. Une annexe a été ajoutée au document (Annexe 8. Outils pour l’évaluation gériatrique). La description proposée pour les méta-analyses de Lobello et al. et Pidebois et al. a été revue. Cette étude n’a pas été intégrée. Le groupe de travail n’a sélectionné pour ce rapport que les essais randomisés de phase II ou de phase III sous forme complète ou résumée. (chapitre 4.2 Critères de sélection des études). Cette étude n’a pas été intégrée. Le groupe de travail n’a sélectionné pour ce rapport que les essais randomisés de phase II ou de phase III sous forme complète ou résumée (chapitre 4.2 Critères de sélection des études). Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 92 Annexe 5. Résultats de la recherche bibliographique Le tableau ci-dessous présente les résultats de la recherche bibliographique réalisée dans le cadre de la mise à jour 2003 du chapitre chimiothérapie palliative des cancers colorectaux. Thèmes Synthèses méthodiques et méta-analyses Recommandations pour la pratique clinique Essais randomisés Généralités 2 [NHS1997] [RAGNHAMMAR2001] 5 0 0 0 8 [GOLDBERG1997]* [BORNER1998] [GLIMELIUS1998] [SLOAN1998] [COLUCCI1999] [SALTZ2000] [KOHNE2002] [MAUGHAN2002] 0 1 [ACKLAND2001]*† [ENGSTROM2000] [PLATE2001] [RODENBURG2000] [ANON2003] [NICE2001] Critères d’évaluation 1 [LOUVET2001] Facteurs pronostiques de survie 2 [THIRION1999] [THIRION2001] 0 Faut-il traiter ? 4 [JONKER2000] [SIMMONDS2000] [BUYSE2000] [THIRION1999] Durée du traitement 0 0 1 [MAUGHAN2003] Facteurs prédictifs de toxicité 0 0 3 [ZALCBERG1998] [SLOAN2000] [SLOAN2002] 4 [EXTERMANN2000] [SIMMONDS2000] [KOHNE2001] [SARGENT2001] 0 4 [BERETTA1997]* [HOFF2001] [SALTZ2000] [CASSIDY2002]† 5FU bolus versus 5FU-AF ? 2 [LOBELLO2000] [PIEDBOIS2003]* 0 2 dose d’AF 0 0 2 [BORNER1998] [KALOFONOS2002] [YCHOU1998] [ODWYER2001] LV5FU2 0 0 5 utilisation de la forme L 0 0 1 [TOURNIGAND1998]* [DEGRAMONT2000] [MAIELLO2000] [MAUGHAN2002] [BOUCHÉ2003] [DUCREUX2002] [GOLDBERG1997]* adjonction d’un second modulateur du 5FU 0 0 1 [DICOSTANZO1998] 2 [GLIMELIUS1998] [ROSS1997] Sujets âgés 5FU et Acide folinique ajout d’un autre agent anticancéreux 5FU en perfusion continue versus 5FU bolus 2 versus 5FU-AF 0 0 5 [ARANDA1998] [WEH1998] [ODWYER2001] [MAUGHAN2002] [KOHNE2003A] avec acide folinique 0 0 2 [KOHNE1998] [WEH1998] [KOHNE2003A]* 1 [GAMELIN1998] avec adaptation pharmacocinétique Pas de nouvelles données [WOLMARK1998] [LEVY1998] Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 93 Thèmes Synthèses méthodiques et méta-analyses Recommandations pour la pratique clinique Essais randomisés Pas de nouvelles données 5FU et CDDP 5FU et MTX 0 0 2 [SOBRERO2000] [COMELLA2002] 5FU et trimétrexate 0 0 3 [BLANKE2002] [PUNT2002] [PUNT2002A]† 5FU et IFN 1 0 7 [ODWYER2001] [COLUCCI1999] [HAUSMANINGER1999] [KOHNE1998] [PALMERI1998] [VILLARGRIMALT1999] [KALOFONOS2002] 5FU et PALA 0 0 2 [ODWYER2001] [WILS2003] 5FU et eniluracil 0 0 2 [SCHILSKY2002] [VANCUTSEM2001A]* Administration orale de fluoropyrimidines 2 doxifluridine 0 0 2 UFT 1 AMM 0 0 3 [AHN2003] [BAJETTA1993] [BORNER2002] [CARMICHAEL2002] [DOUILLARD2002] capécitabine 1 AMM 0 0 3 [VANCUTSEM2000] [HOFF2001] [VANCUTSEM2001] Raltitrexed 1 AMM 1 [LLOYDJONES2001] [LLOYDJONES2001A] 1 [GERMOND2001] 5 Irinotecan (CPT11) 1 AMM 1 [LLOYDJONES2001] [LLOYDJONES2001A] 2 [FIGUEREDO2000] [JONKER2001] 7 [CUNNINGHAM1996] [COCCONI1998] [MAUGHAN2002] [SCHEITHAUER2002A] [BOUCHÉ2003] [DUCREUX2002] [POZZO1999] [SALTZ2000] [DOUILLARD2000] [MAIELLO2000] [GRAEVEN2000]* [BENAYED2001]* [LABIANCA2001]* Oxaliplatine (LOHP) 1 AMM 1 [LLOYDJONES2001] [LLOYDJONES2001A] 1 [CCOPGI2001A] 8 [LEVI1994] [LEVI1997] [DEGRAMONT2000] [GIACCHETTI2000] [TOURNIGAND2004] [ZORI2001] [GROTHEY2002]* [GOLDBERG2004] Associations diverses 0 0 2 [GOLDBERG2004] [TOURNIGAND2004] Chimiothérapie intra-artérielle métastases hépatiques jugées 0 non résécables 0 4 [THIRION2001] [STRICKLAND2001]* [WARD2002] 1 [CCOPGI2001]* [FOCAN1999] [LORENZ2000] [ALLENMERSH2000] [KERR2003] CIAH adjuvante après résection 0 0 3 [LORENZ1998] hépatique pour métastases [KEMENY2002] [KEMENY1999] *données disponibles uniquement sous forme de résumé ; †analyse groupée de 2 essais randomisés. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 94 Annexe 6. Les recommandations pour la pratique clinique existantes Nom organisme Pays Date recherche bibliographie Date publication Thème Conclusion Recommandations Irinotécan CCOPGI Canada Novembre 2000 Octobre 2001 NICE Royaume Uni Mars 2002 Irinotécan + L’association Irinotécan/5FU-AF est au moins aussi efficace 5FU/LV que le traitement standard (5-FU-AF) chez les patients atteints Première ligne d’un cancer colorectal métastatique. Deux essais randomisés métastatique de phase III ont montré que le taux de réponse (données poolées: 37 % versus 21 % ; p < 0,0001) et le temps médian jusqu’à progression (données poolées: 6,9 mois versus 4,3 mois; p < 0,0001) étaient en faveur de patients qui ont reçu de l’irinotécan. Une méta-analyse sur données individuelles a montré un taux de survie significativement plus élevé dans le bras irinotécan/5FU-AF par rapport au bras 5FU-AF seul (survie médiane de 15,9 mois versus 13,3 mois; p < 0,009; hazard ratio, 0,79; IC95 % [0,66-0,94] ; p < 0,009). La qualité de vie a été évaluée dans les 2 essais de phase III et aucune différence n’a été montrée entre les 2 bras. La combinaison irinotecan/5FU-AF a été associé à davantage de diarrhées de grades 3-4, de nausées et de vomissements et d’alopécies de grades 1-2, mais moins de mucites. Les hospitalisations ont également été plus fréquentes en présence d’irinotécan. Irinotécan Parmi les essais randomisés identifiés, 4 ont évalué Première ligne l’association 5FU-irinotécan en traitement de première ligne. Parmi eux, 2 essais de phase III ont montré que chez des patients atteints d’un cancer colorectal avancé, l’association irinotécan/5FU-AF augmentait le taux de réponses objectives et allongeait la survie sans progression de 2 à 3 mois par rapport au traitement par 5FU-AF (en perfusion ou en bolus) ou par irinotécan seul. Ces 2 études ont également montré un allongement de la survie globale de 2 à 3 mois. Mise à jour SOR côlon - Chapitre chimiothérapie palliative décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Il est préférable de donner le choix au patient entre un traitement par irinotécan/5FU-AF ou par 5FU-AF seul. Le bénéfice en termes de survie et de réponse au traitement soit être mis en regard de la toxicité plus élevée de la combinaison irinotécan/5FU-AF (davantage de perte de cheveux, diarrhées, hospitalisations plus fréquentes avec irinotécan versus plus de mucites pour le traitement au 5FU-AF sans irinotécan). Des thromboses ont également été observées avec l’irinotécan. Pour les patients traités avec de l’irinotécan, une surveillance attentive des effets secondaires ainsi qu’une prévention précoce des diarrhées doivent être mises en place. Une attention toute particulière doit être portée aux patients présentant un performance status >1 et traités avec de l’irinotécan. Tous les patients doivent être clairement informés des effets secondaires liés au traitement par irinotécan/5FU-AF. En regard des aspects cliniques et médico-économiques, l’association irinotécan/5-FU-AF en traitement de première ligne doit être proposée pour les patients atteints d’un cancer colorectal avancé. Il semble que les patients qui reçoivent un traitement combinant irinotécan et 5-FU-AF puissent ressentir une baisse de qualité de vie si le traitement est interrompu subitement. Pour ces raisons, les patients et les médecins doivent évaluer ensemble le moment opportun de l’arrêt du traitement. 95 Nom organisme Pays Date recherche bibliographie Date publication Thème Conclusion Recommandations Quatre essais randomisés (RCT) comparant raltitrexed versus 5FU-AF ont été analysés. Les résultats de 2 de ces essais ont été publiés intégralement et les 2 autres n’ont été publiés que sous forme de résumés. Ces 4 essais ont présenté des données concernant le temps jusqu’à progression et 3 d’entre eux ont montré une réduction significative du temps médian jusq’à progression pour les patients traités par le raltitrexed par rapport au 5FU-AF. La médiane de survie n’a pas été significativement différente entre les 2 bras dans 3 essais, mais un essai a montré une réduction de la médiane de survie avec le raltitrexed. La médiane de survie pondérée sur les 4 essais sur la base des données publiées a été de 10,2 mois pour le raltitrexed versus 11,2 mois pour le traitement 5FU-AF. Une analyse poolée du taux de réponse sur la base des résultats obtenus chez 1 965 patients dans les 4 essais n’a pas montré de différence significative en termes de taux de réponse entre raltitrexed et 5FU-AF (odds ratio = 0,95; IC95 % [0,76-1.19]; p = 0,66). Les données de toxicité issues de l’un des essais ont montré des taux de leucopénies et de stomatites plus faibles dans le bras raltitrexed par rapport au 5FU-AF. Quatre essais randomisés de phase III comparant raltitrexed et 5FU-AF ont été identifiés. Trois d’entre eux ont adminitré le 5FU en bolus. Bien qu’aucune étude n’ait montré de différence significative en termes de taux de réponse, les 4 études ont montré que le raltitrexed était associé à une réduction de médiane de survie globlale. Cette réduction a été significative dans un seul des 4 essais. Trois de ces essais ont montré que le raltitrexed diminuait la survie sans progression et l’essai du MRC a observé une augmentation des décès liés au traitement dans le bras raltitrexed. Ces résultats ont conduit à l’arrêt prématuré de l’essai. Pour les patients présentant un cancer colorectal métastatique non traité, une chimiothérapie à base de 5FU-AF est recommandée (traitement standard). Il est raisonnable de proposer le raltitrexed comme une option thérapeutique aux patients encore non traités présentant un cancer colorectal métastatique, et plus particulièrement aux patients susceptibles de présenter une intolérance au 5FU (âge supérieur à 60 ans, femmes) et pour lesquels un traitement par le raltitrexed présenterait un confort certain (un seul passage à l’hôpital toutes les 3 semaines pour le raltitrexed versus 5 jours par semaine toutes les 4 semaines pour le 5FU). Actuellement, il n’existe pas de preuves suffisantes pour établir une recommandation pour ou contre l’utilisation du raltitrexed chez les patients dont la maladie continue à évoluer sous 5FU-AF. Raltitrexed CCOPGI Canada Juillet 2001 Aout 2001 Raltitrexed NICE Royaume Uni Mars 2002 Raltitrexed Mise à jour SOR côlon - Chapitre chimiothérapie palliative décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés Sur la base des preuves disponibles concernant son efficacité clinique et médico-économique, le raltitrexed n’est pas recommandé pour le traitement des cancers colorectaux avancés. Son utilisation pour ce type de patients doit se limiter aux essais thérapeutiques. Il semble que les patients qui reçoivent un traitement à base de raltitrexed peuvent perdre en qualité de vie si le traitement est interrompu sans qu’il y ait eu planification de cette interruption avec le patient. Pour ces raisons, le patient et son médecin peuvent décider de continuer le traitement jusqu’à ce qu’ils considèrent qu’il est opportun de l’arrêter. 96 Nom organisme Pays Date recherche bibliographie Date publication Thème Conclusions Recommandations Mars 2002 Oxaliplatine Première ligne Les 7 essais randomisés identifiés sur l’oxaliplatine ont évalué cette molécule en traitement de première ligne, en association avec le 5FU-AF. Dans cette situation, les données de la littérature ont montré que l’association oxaliplatine + 5FU-AF en perfusion a augmenté le taux de réponse objective et allongé la médiane de survie sans progression de 2 à 3 mois par rapport au 5FU-AF seul, bien que la toxicité ait été augmentée dans le bras avec oxaliplatine. Une seule étude a rapporté des résultats de qualité de vie et aucune différence significative n’a été observée entre les 2 bras de traitement pour ce critère. Sur la base des preuves disponibles concernant son efficacité clinique et médico-économique, l’association oxaliplatine + 5FU-AF n’est pas recommandée en routine pour le traitement de première ligne des cancers colorectaux avancés. L’utilisation de l’oxaliplatine en première ligne doit être envisagée en association avec le 5-FUAF chez les patients présentant des métastases hépatiques isolées et potentiellement résécables après traitement. Il semble que les patients qui recoivent un traitement à base d’oxaliplatine peuvent perdre en qualité de vie si le traitement est interrompu sans qu’il y ait eu planification de cette interruption avec le patient. Pour ces raisons, le patient et son médecin peuvent décider de continuer le traitement jusqu’à ce qu’ils considèrent qu’il est opportun de l’arrêter. Mai 2002 Septembre 2002 Capécitabine per os Les données disponibles suggèrent que le traitement par la capécitabine augmente le taux de réponse globale et améliore le profil de toxicité par rapport au traitement 5FU-AF Mayo clinic, à l’exception du syndrôme pied-mains. Aucune donnée n’est disponible concernant la comparaison capécitabine versus un schéma 5FU perfusionnel (e.g. le schéma De Gramont ou De Gramont modifié, utilisés tous deux comme traitement standard au Royaume-Uni). La capécitabine ne semble pas augmenter la qualité de vie des patients. Le traitement per os par la capécitabine (en association avec l’acide folinique) est une option thérapeutique dans le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. Le choix du schéma thérapeutique (5FU-AG en intraveineuse ou traitement oral) doit être fait en concertation avec le patient et le médecin référent. La décision doit êre prise après information du patient et discussion concertée entre le médecin référent et son patient; cette discussion doit prendre en compte les contre-indications et les effets indésirables ainsi que les conditions cliniques et les préférences du patient. L’utilisation de la capécitabine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques doit faire l’objet d’une surveillance par des oncologues spécialistes du cancer colorectal. UFT/LV per os Dans une étude, le temps jusqu’à progression ou jusqu’au décès après un traitement par UFT-AF est apparu plus court qu’après un traitement 5FU-AF Mayo clinic. Aucune donnée n’est disponible concernant la comparaison UFT-AF versus schéma de De Gramont (modifié ou non). Le traitement UFT-AF a montré une amélioration du profil de toxicité par rapport au traitement 5FU-AF Mayo clinic. L’association UFT-AF n’a pas montré d’augmentation de la qualité de vie. Les seules données concernant les préférences des patients sont issues d’un essai en cross over sur un faible nombre de patients. Dans cet essai, les patients ont semblé préférer le traitement UFT-AF par rapport au traitement 5FU-AF. Le traitement per os par tégafur+uracil (en association avec l’acide folinique) est une option thérapeutique dans le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. Le choix du schéma thérapeutique (5FU-AG en intraveineuse ou traitement oral) doit être fait en concertation avec le patient et le médecin référent. La décision doit êre prise après information du patient et discussion concertée entre le médecin référent et son patient; cette discussion doit prendre en compte les contre-indications et les effets indésirables ainsi que les conditions cliniques et les préférences du patient. L’utilisation de tégafur+uracil dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques doit faire l’objet d’une surveillance par des oncologues spécialistes du cancer colorectal Oxaliplatine NICE Royaume Uni Capécitabine NICE Royaume Uni UFT + acide folinique NICE Royaume Uni Mai 2002 Septembre 2002 Mise à jour SOR côlon - Chapitre chimiothérapie palliative décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 97 Annexe 7. Résultats de la procédure de priorisation 12/2001 Classification post-thérapeutique Pas de mise à jour prévue initialement sur ce thème. classification TNM et AJCC/UICC, 6ème édition 2002 : mise à jour 2003 présentée dans ce document. Bilan diagnostique et préthérapeutique Diagnostic endoscopique et chromoendoscopique : mise à jour prévue prochainement. Chirurgie Résection palliative des cancers coliques : mise à jour prévue prochainement. Radiothérapie Pas de mise à jour prévue prochainement sur ce thème. Chimiothérapie palliative Chimiothérapie palliative : mise à jour 2003 présentée dans ce document. Chimiothérapie adjuvante à la résection de métastases hépatiques Chimiothérapie adjuvante à la résection de métastases hépatiques : mise à jour prévue à partir des Recommandations pour la pratique clinique sur « la prise en charge thérapeutique des métastases hépatiques des cancers colorectaux » [ANON2003]. Chimiothérapie adjuvante après resection cancer de stades II et III Pas de mise à jour. Immunothérapie Pas de mise à jour prévue prochainement sur ce thème. Surveillance après traitement Pas de mise à jour prévue prochainement sur ce thème. Le cas du polype dégénéré Pas de mise à jour prévue prochainement sur ce thème. Traitement des carcinoses péritonéales mise à jour prévue prochainement. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 98 Annexe 8. Outils pour l’évaluation gériatrique Tableau 26. Outils pour l’évaluation gériatrique proposés d’après Balducci et al. [BALDUCCI2000] Thématique Bilan initial Bilan complémentaire Statut mental Indiquer au patient : « Je vais nommer 3 objets (un stylo, un camion, un livre) et je vais vous demander de les répéter maintenant et dans quelques minutes ». Folstein Minimental status. Si le score est < 24 rechercher une démence Statut émotionnel/dépressif Poser la question suivante au patient : « Vous sentez-vous souvent triste ou déprimé ? » GDS. Si score > 10, effectuer un bilan pour rechercher une dépression ADL Pouvez-vous vous habiller seul ? Avez-vous besoin d’aide pour aller dans la salle de bain ? Vous habillez-vous seul ? Pouvez-vous manger sans aide ? Pouvez-vous aller d’un endroit à un autre sans aide ? Avez-vous besoin d’aide pour prendre un bain ou une douche ? Conduisez-vous ? Êtes vous capable de prendre les transports en commun ? Préparez vous vos repas ? Faites-vous vos courses ? Êtes vous capable de prendre soin de vous? Pouvez-vous telephoner ? Pensez-vous à prendre vos médicaments ? Échelle ADL de Katz IADL Échelle IADL Domicile Avez-vous des problèmes avec les escaliers à l’intérieur et à l’extérieur de la maison ? Vous prenez-vous souvent les pieds dans les tapis ? Support social Qui pourrait vous aider en cas d’urgence ? Si aucun soutien familial, essayer de trouver un soutien familial. Si le soutien familial est un conjoint, un enfant de mêmes parents ou un ami du même âge, évaluer l'indépendance du soutien familial. Comorbidité Rechercher la présence de facteur de comorbidité : Insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne, maladie pulmonaire chronique, insuffisance rénale, hypertension, diabètes, tumeur, arthrite invalidante… Poids, taille, recherche de perte de poids. Confirmer la présence du facteur et grader la sévérité. Évaluation nutritionnelle Médications Médicaments (posologie). Évaluation rapide de l’état nutritionnel (MNA). Si plus de 3 médicaments, rechercher les interactions et évaluer la compliance au traitement. Tableau 27. Échelle des activités de la vie quotidienne (ADL) - indice de Katz Indépendant non Activités Définition d’une activité indépendante Soins corporels Ne reçoit pas d’aide ou reçoit de l’aide uniquement pour se laver une partie du corps. ٱ ٱ Habillement Peut s’habiller sans aide à l’exception de lacer ses souliers. ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ Toilette Transfert Se rend aux toilettes, utilise les toilettes, arrange ses vêtements et se déplace sans aide (peut utiliser une canne ou un déambulateur, un bassin ou un urinal pendant la nuit). Se met au lit et se lève du lit et de la chaise sans aide (peut utiliser une canne ou un déambulateur). oui Continence Contrôle fécal et urinaire complet (sans accidents occasionnels). ٱ ٱ Alimentation Se nourrit sans aide (sauf pour couper la viande ou beurrer du pain). ٱ ٱ Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 99 Tableau 28. Échelle des soins personnels : IADL Première partie Nom Prénom Sexe Âge Date Examinateur Code A - Continence 1. Va aux toilettes tout seul et n’est pas incontinent. 2. A besoin d’être aidé pour demeurer propre, d’être souvent sollicité à veiller à son hygiène, ou a de rares accidents (une fois par semaine maximum). 3. Se souille pendant son sommeil, plus d’une fois par semaine. 4. Se souille alors qu’il est éveillé et plus d’une fois par semaine. 5. Aucun contrôle sphrinctérien, anal ou vésical. B - Alimentation 1. Mange sans assistance. 2. Mange avec une légère assistance pendant les repas et avec une préparation particulière de la nourriture et/ou a besoin d’aide pour s’essuyer après les repas. 3. Est souvent négligé et a souvent besoin d’assistance pour se nourrir. 4. A besoin d’une assistance importante à tous les repas. 5. Ne parvient pas du tout à se nourrir et s’oppose aux tentatives des autres pour le nourrir. C - Habillement 1. S’habille, se déshabille, choisit ses vêtements dans sa garde robe. 2. S’habille et se déshabille avec une assistance légère. 3. A besoin d’une assistance modérée pour s’habiller ou choisir ses vêtements. 4. A besoin d’une assistance importante pour s’habiller mais coopère aux efforts des autres. 5. Est complètement incapable de s’habiller et s’oppose aux efforts des autres pour l’aider. D - Soins personnels (apparence nette et soignée, mains, visage, vêtements, etc.) 1. Toujours habillé proprement et soigné sans assistance. 2. Se soigne convenablement avec une assistance légère et occasionnelle, par exemple pour se raser. 3. A besoin d’une assistance modérée et régulière ou d’une surveillance pour ses soins personnels. 4. A besoin qu’on s’occupe totalement de ses soins personnels mais peut se maintenir propre après cela. 5. Réduit à néant tous les efforts des autres pour lui conserver une bonne hygiène personnelle. E - Mobilité 1. Va se promener dans des parcs ou en ville. 2. Se déplace à l’intérieur de sa résidence ou autour du pâté de maisons. 3. Se déplace avec l’aide : a) d’une canne b) d’une béquille c) d’une chaise roulante - y sort et y rentre sans aide - a besoin d’aide pour y rentrer et en sortir. 4. S’assied sans assistance sur une chaise ou une chaise roulante, mais ne peut se lever et en sortir sans aide. 5. Grabataire plus de la moitié du temps. E - Toilette 1. Se lave tout seul sans aide (bain, douche, gant de toilette). 2. Se lave tout seul si on l’aide à entrer ou a sortir de la baignoire. 3. Ne se lave que le visage et les mains, mais ne peut se baigner. 4. Ne se lave pas seul, mais coopère quand on le lave. 5. Ne se lave pas du tout seul et résiste aux efforts déployés pour le maintenir propre. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 100 Tableau 29. Les activités instrumentales de la vie quotidienne : IADL-E Deuxième partie Consigne Cette échelle doit être remplie par un membre du personnel, médico-social en utilisant une ou plusieurs des sources d’information suivantes : le malade, sa famille, ses amis. Donner la réponse « ne s’applique pas » lorsque le patient n’a eu que rarement ou jamais, l’occasion d’effectuer l’activité dont il s’agit (par exemple, un patient homme peut n’avoir jamais fait la lessive). Lorsque vous n’avez pas d’informations ou des informations peu sûres, noter « ne peut pas être coté » I - Utiliser le téléphone 1 Se sert du téléphone de sa propre initiative. VI - Utiliser les transports 1 Voyage tout seul en utilisant les transports publics, le taxi ou bien en conduisant sa propre voiture Recherche des numéros et les composer… 2 Compose seulement quelques numéros de téléphone bien connus 3 Peut répondre au téléphone mais ne peut pas appeler 4 Ne se sert pas du tout du téléphone Ne peut pas être coté, n’a pas l’occasion de se servir du téléphone 2 Utilise les transports publics à condition d’être accompagné 3 Ses déplacements sont limités au taxi ou à la voiture, avec l’assistance d’un tiers Ne se déplace plus du tout à l’extérieur Ne peut pas être coté, ne s’applique pas, n’a pas l’occasion de voyager 4 * * II - Faire des courses 1 Peut faire les courses nécessaires de façon VIII - Prendre ses médicaments 1 Prend ses médicaments tout seul à l’heure voulue et à la dose prescrite autonome 2 N’est indépendant que pour certaines courses 3 A besoin d’être accompagné pour faire ses courses 4 Est complètement incapable de faire ses courses Ne peut pas être coté, ne s’applique pas 2 3 4 Est capable de prendre tout seul ses médicaments mais a des oublis occasionnels Est capable de prendre tout seul ses médicaments s’ils sont préparés à l’avance Est incapable de prendre ses médicaments Ne peut pas être coté, ne s’applique pas, aucun médicament prescrit ou autorisé, n’a aucune responsabilité concernant son traitement * * III - Préparer des repas 1 Peut à la fois organiser, préparer et servir VIII - Gérer ses finances 1 Gère ses finances de manière indépendante (tient son budget, 2 Peut préparer des repas appropriés si les 2 3 Peut réchauffer et servir des repas précuits 3 4 A besoin qu’on lui prépare et qu’on lui serve 4 libelle des chèques, paye son loyer et ses factures, va à la banque) Gère ses finances de manière indépendante, mais oublie parfois de payer son loyer ou une facture ou met son compte bancaire à découvert Parvient à effectuer des achats journaliers, mais a besoin d’aide pour s’occuper de son compte en banque ou pour des achats importants. Ne peut pas rédiger des chèques ou suivre en détail l’état de ses dépenses Est incapable de s’occuper d’argent * * Ne peut pas être coté, ne s’applique pas, n’a pas l’occasion de manier de l’argent des repas de façon autonome ingrédients lui sont fournis ou préparer des repas, mais ne peut pas suivre le régime qui lui convient ses repas Ne peut pas être coté, ne s’applique pas IV - Faire le ménage 1 Fait le ménage, seul ou avec une assistance occasionnelle (par exemple, pour des gros travaux ménagers) 2 Éxécute des tâches quotidiennes légères, comme faire le vaisselle, faire son lit 3 A besoin d’aide pour tous les travaux d’entretien à la maison 4 Ne participe à aucune tâche ménagère * Ne peut pas être coté, ne s’applique pas IX - Bricoler et entretenir sa maison 1 Peut réaliser tout seul la plupart des travaux et bricolage (réparer la tuyauterie, réparer un robinet qui fuit, entretenir la chaudière et les radiateurs, réparer les gouttières…) 2 3 4 * A besoin d’une aide ou de directives pour réaliser quelques réparations domestiques Peut uniquement réaliser des travaux de bricolage élémentaires, ou des travaux tels que suspendre un cadre ou tondre la pelouse Est incapable de bricoler ou d’entretenir la maison Ne peut pas être coté, ne s’applique pas, n’a pas l’occasion de bricoler V - Faire la lessive 1 2 3 Fait sa propre lessive Peut faire le petit linge, mais a besoin d’une aide pour le linge plus important tel que draps ou serviettes Nettoie et rince le petit linge, chaussettes, etc. 4 La lessive doit être faite par des tiers * Ne peut pas être coté, ne s’applique pas Score Global Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 101 Tableau 30. Examen de Folstein sur l’état mental (MMSE) MINI MENTAL SCORE Examen de Folstein sur l’état mental : mini Mental State Nom, Prénom âge Date Cote max A - ORIENTATION L M M J V S D le jour de la semaine 1° Quel est : l’année La saison : le mois printemps 2° Où sommes nous ? le jour été automne Région 5 hiver Pays 5 Lieu (hôpital, maison, etc.) Ville, village Cote sujet Etage B - APPRENTISSAGE 3° Dire à haute voix UN des groupes de 3 mots suivants : Prendre une seconde pour prononcer chaque mot cigare, fleur, porte ou 3 citron, clé, ballon ou Demander de répéter Les 3 mots choisis chemise, bleu, honnête Donner 1 point pour chaque bonne réponse au premier essai. Répéter l’exercice jusqu’à ce que le sujet retienne les 3 mots. Compter le nombre d’essais et le noter ; pour information seulement Nombre d’essais C - ATTENTION et CALCUL (cocher l’un ou l’autre test) 4° Faire la soustraction par intervalles de 7 à partir de 100 100-7 = ( ) 93-7 = ( ) 86-7 = ( ) 79-7 = ( ) 72-7 = ( ) 65 Donner 1 point pour chaque bonne réponse 5 ou, si le maximum de points n’est pas obtenu Épeler le mot « MONDE » à l’envers (EDNOM) : __ __ __ __ __ (écrire les lettres) Retenir la meilleurs réponse D - RAPPEL - Rétention mnésique 5° Répéter les trois mots déjà mentionnés cigare, fleur, porte ou citron, clé, ballon 3 ou chemise, bleu, honnête E - LANGAGE 6° Montrer au sujet un crayon, une montre et demander de nommer l’objet 2 7° Répéter la phrase suivante : Pas de MAIS ; ni de ET 1 8° Obéir à un ordre en 3 temps « Prenez mon papier de la main droite, Pliez-le en deux, jetez-le par terre » 3 (Demander au sujet droitier de prendre de la main gauche et vice versa) (Posez la feuille à portée, ne pas tendre la main ; éviter les indices non verbaux) 9° Lire et faire 1 FERMEZ LES YEUX 1 10° Écrire une phrase Une phrase comprend au minimum un sujet, un verbe et un complément F - PRAXIES CONSTRUCTIVES 11° Copier le dessin Nombre d’années de scolarité : Niveau de conscience 1 Max = 30 vigilant Indiquer les conditions ayant pu influencer l’évaluation somnolent Total Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 102 Tableau 31. Evaluation de l’état nutritionnel (Mini Nutritional Assessment MNA™)© 1998 Société des Produits Nestlé S.A., Vevey, Switzerland, Trademark Owners Nom : Age : Prénom : Poids, kg : Sexe : Taille en cm : Dépistage A. Le patient présente-t-il une perte d’appétit ? A-t-il mangé moins ces 3 derniers mois par manque d’appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ? 0 = anorexie sévère 1 = anorexie modérée 2 = pas d’anorexie F B. Perte récente de poids (< 3 mois) 0 = perte de poids > 3 kg 1 = ne sait pas 2 = perte de poids entre 1 et 3 kg 3 = pas de perte de poids F C. Motricité 0 = du lit au fauteuil 1 = autonome à l’intérieur 2 = sort du domicile F D. Maladie aiguë ou stress psychologique lors des 3 derniers mois 0 = oui 2 = non F E. Problèmes neuropsychologiques 0 = démence ou dépression sévère 1 = démence ou dépression modérée 2 = pas de problème psychologique F 2 F. Indice de masse corporelle (IMC = poids/(taille) en 2 kg/m ) 0 = IMC < 19 1 = 19 < IMC < 21 2 = 21 < IMC < 23 3 = IMC > 23 F Score de dépistage (sous-total max. 14 points) 12 points ou plus 11 points ou moins F F normal pas besoin de continuer l’évaluation K. Consomme-t-il ? • Une fois par jour au moins des produits laitiers ? oui • Une ou deux fois par semaine des œufs ou des légumineuses ? oui • Chaque jour de la viande, du poisson ou de la volaille ? oui 0,0 = si 0 ou 1 oui 0,5 = si 2 oui 1,0 = si 3 oui non non non F, F L. Consomme-t-il deux fois par jour au moins des fruits ou des légumes ? 0 = non 1 = oui F M. Combien de verres de boissons consomme-t-il par jour ? (eau, jus, café, thé, lait, vin, bière,...) 0,0 = moins de 3 verres 0,5 = de 3 à 5 verres 1,0 = plus de 5 verres F, F N. Manière de se nourrir ? 0 = nécessite une assistance 1 = se nourrit seul avec difficulté 2 = se nourrit seul sans difficulté F O. Le patient se considère-t-il bien nourri (problèmes nutritionnels) ? 0,0 = malnutrition sévère 0,5 = ne sait pas ou malnutrition modérée 1,0 = pas de problème de nutrition F P. Le patient se sent-il en meilleure ou en moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge ? 0,0 = moins bonne 0,5 = ne sait pas 1,0 = aussi bonne 2,0 = meilleure F, F F, F R. Circonférence du mollet (CM en cm) ? 0 = CM < 31 1 = CM > 31 F Evaluation globale G. Le patient vit-il de façon indépendante à domicile ? 0 = non 1 = oui F I. Escarres ou plaies cutanées ? 0 = oui 1 = non Hauteur du genou, cm : Q. Circonférence brachiale (CB en cm) ? 0,0 = CB < 21 0,5 = CB < 21, CB < 22 1,0 = CB > 22 possibilité de malnutrition continuez l’évaluation H. Prend plus de 3 médicaments ? 0 = oui 1 = non Date : Evaluation totale (max. 16 points) F F, Score de dépistage F F Score total (max. 30 points) F F, F F F F Appréciation de l’état nutritionnel J. Combien de véritables repas le patient prend-il par jour ? 0 = 1 repas 1 = 2 repas 2 = 3 repas F de 17 à 23,5 points risque de malnutrition F Moins de 17 points mauvais état nutritionnel F Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 103 Tableau 32. Échelle d’auto-évaluation de l’humeur. GDS, Geriatric Depression Scale, de T.L. Brink et J.A. Yesavage Nom et Prénom Date Âge Sexe Êtes-vous satisfait(e) de votre vie ? Oui Non* Avez-vous renoncé à un grand nombre de vos activités ? Oui* Non Avez-vous le sentiment que votre vie est vide ? Oui* Non Vous ennuyez-vous souvent ? Oui* Non Envisagez-vous l’avenir avec optimisme ? Oui Non* Êtes-vous souvent préocupé(e) par des pensées qui reviennent sans cesse ? Oui* Non Êtes-vous de bonne humeur la plupart du temps ? Oui Non* Craignez-vous un mauvais présage pour l’avenir ? Oui* Non Êtes vous heureux(se) la plupart du temps ? Oui Non* Avez-vous souvent besoin d’aide dans vos activités Oui* Non Vous sentez-vous nerveux(se) au point de ne pouvoir tenir en place Oui* Non Préférez-vous sortir de votre chambre plutôt que d’en sortir ? Oui* Non L’avenir vous inquiète-t-il ? Oui* Non Pensez-vous que votre mémoire est plus mauvaise que la plupart des gens ? Oui* Non Pensez-vous qu’il est merveilleux de vivre à notre époque ? Oui Non* Avez-vous souvent le cafard ? Oui* Non Avez-vous les sentiment d’être désormais inutile ? Oui* Non Ressassez-vous beaucoup le passé ? Oui* Non Trouvez-vous que la vie est passionnante ? Oui Non* Avez-vous des difficultés à entreprendre de nouveaux projets ? Oui* Non Avez-vous beaucoup d’énergie ? Oui Non* Désespérez-vous de votre situation présente ? Oui* Non Pensez-vous que la situation des autres est meilleure que la vôtre, que les autres ont plus de chances que vous ? Oui* Non Êtes-vous souvent initié(e) par des détails ? Oui* Non Éprouvez-vous souvent le besoin de pleurer ? Oui* Non Avez-vous du mal à vous concentrer ? Oui* Non Êtes-vous content(e) de vous lever le matin ? Oui Non* Refusez-vous les activités proposées ? Oui Non Vous est-il facile de prendre des décisions ? Oui* Non* Oui Non* Avez-vous l’esprit aussi clair qu’autrefois ? Total Score *Attribuer un point quand la case près de l’astérisque est cochée et faire la somme ; si le score est entre 15 et 22, on conclut à une dépression légère ; si le score dépasse 22, il peut s’agir d’une dépression sévère. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 104 Références bibliographiques [ANON1984] Chemotherapy after palliative resection of colorectal cancer. Yorkshire Gastrointestinal Tumour Group. Br J Surg 1984;71(4):283-6. [ANON1994] Meta-analysis of randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1994;12(5):960-9. [ANON1995] Phase III randomized study of two fluorouracil combinations with either interferon alfa-2a or leucovorin for advanced colorectal cancer. Corfu-A Study Group. J Clin Oncol 1995;13(4):921-8. [ANON1996] Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Meta-Analysis Group in Cancer [Comment in: J Natl Cancer Inst. 1996 Mar 6;88(5):223-4.]. J Natl Cancer Inst 1996;88(5):252-8. [ANON1998] Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du côlon. Gastroenterol Clin Biol 1998;22(2):205-26. [ANON2003] Recommandations pour la pratique clinique : prise en charge thérapeutique des métastases hépatiques des cancers colorectaux. [online]. 2003. Available: URL: http://www.anaes.fr/ANAES/anaesparametrage.nsf/accueilnouveautes?readform. [ABAD1992] Abad A, Garcia P, Gravalos C, et al. Phase III trial with methotrexate, 5-FU and high-dose leucovorin versus 5-FU, leucovorin versus 5-FU in advanced and metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1992;11:459. [ABAD1995] Abad A, Garcia P, Gravalos C, Tusquets I, Font A, Perez G et al. Sequential methotrexate, 5fluorouracil (5-FU), and high dose leucovorin versus 5-FU and high dose leucovorin versus 5-FU alone for advanced colorectal cancer. A multi-institutional randomized trial. Cancer 1995;75(6):1238-44. [ACKLAND2001] Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D, Simes RJ, Yuen J et al. A meta-analysis of two randomized trials of early chemotherapy in asymptomatic metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstr 526). [ADENIS1993] Adenis A, Bonneterre J, Pion JM, Degardin M, Horner D. Unexpected fatal toxicity related to low-dose leucovorin with 5-fluorouracil treatment in metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 1993;4(2):174-5. [ADENIS1998] Adenis A, Conroy T, Lasser P, Merrouche Y, Monges G, Rivoire M et al. Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des patients atteints de cancer du côlon. In : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, ed. Recommandations pour la pratique clinique en cancérologie [CD-ROM]. 2nd ed. Paris: FNCLCC, John Libbey EUROTEXT; 1998. Standards, Options & Recommandations. [ADENIS1995] Adenis A, Conroy T, Lasser P, Merrouche Y, Monges G, Rivoire M et al. Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des patients atteints de cancer du côlon. In : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, ed. Cancers digestifs : cancer de l'oesophage, carcinome hépato-cellulaire, cancer du côlon. Paris: Arnette Blackwell; 1995. p. 85-160. Standards, Options & Recommandations, vol 2. [AHLGREN1996] Ahlgren JD, Schultz JJ, Lokich JJ, Fryer JG, Fryer D, Conlan JC et al. Phase III trial of protracted infusional 5FU (PIF) with or without weekly low-dose N-(phosphonacetyl)-L-asparctic acid in metastatic colorectal carcinoma: a midatlantic oncology program (MAOP) study. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:204. [AHN2003] Ahn JH, Kim TW, Lee JH, Min YJ, Kim JG, Kim JC et al. Oral doxifluridine plus leucovorin in metastatic colorectal cancer: randomized phase II trial with intravenous 5-fluorouracil plus leucovorin. Am J Clin Oncol 2003;26(1):98-102. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 105 [AJCC1993] AJCC, American joint committee on cancer. Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, et al., eds. Manual for staging cancer. JB Lippincott company ed. Philadelphia: 1993. [ALLENMERSH1994] Allen-Mersh TG, Earlam S, Fordy C, Abrams K, Houghton J. Quality of life and survival with continuous hepatic-artery floxuridine infusion for colorectal liver metastases [Comment in: Lancet. 1995 Feb 4;345(8945):328-9.]. Lancet 1994;344(8932):1255-60. [ALLENMERSH2000] Allen-Mersh TG, Glover C, Fordy C, Mathur P, Quinn H. Randomized trial of regional plus systemic fluorinated pyrimidine compared with systemic fluorinated pyrimidine in treatment of colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2000;26(5):468-73. [ANDREYEV1998] Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? [Comment in: Eur J Cancer. 1998 Dec;34(13):2132-3.]. Eur J Cancer 1998;34(4):503-9. [ARANDA1998] Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres A, Carrato A, Massuti T et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with weekly high-dose 48-hour continuous-infusion fluorouracil for advanced colorectal cancer: A Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal Tumor Therapy (TTD) study. Ann Oncol 1998;9(7):727-31. [ARDALAN1991] Ardalan B, Chua L, Tian EM, Reddy R, Sridhar K, Benedetto P et al. A phase II study of weekly 24-hour infusion with high-dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma [Comment in: J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):384 ;Comment in: J Clin Oncol. 1993 Jul;11(7):1433-4 ;Comment in: J Clin Oncol. 1994 Apr;12(4):875-6]. J Clin Oncol 1991;9(4):625-30. [ARDALAN1993] Ardalan B, Flores MR. A new complication of permanent indwelling central venous catheters using high-dose fluorouracil and leucovorin [Comment on: J Clin Oncol. 1991 Apr;9(4):625-30 ;Comment in: J Clin Oncol. 1993 Jul;11(7):1433-4]. J Clin Oncol 1993;11(2):384. [ASCHELE2002] Aschele C, Debernardis D, Bandelloni R, Cascinu S, Catalano V, Giordani P et al. Thymidylate synthase protein expression in colorectal cancer metastases predicts for clinical outcome to leucovorin-modulated bolus or infusional 5-fluorouracil but not methotrexate-modulated bolus 5-fluorouracil. Ann Oncol 2002;13(12):1882-92. [ASCHELE1999] Aschele C, Debernardis D, Casazza S, Antonelli G, Tunesi G, Baldo C et al. Immunohistochemical quantitation of thymidylate synthase expression in colorectal cancer metastases predicts for clinical outcome to fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17(6):1760-70. [ASCO1996] ASCO, (American Society of Clinical Oncology). Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14(2):671-9. [ASSERSOHN1999] Assersohn L, Norman A, Cunningham D, Benepal T, Ross PJ, Oates J. Influence of metastatic site as an additional predictor for response and outcome in advanced colorectal carcinoma. Br J Cancer 1999;79(11-12):1800-5. [AYKAN1996] Aykan NF, Uskent N, Yaylaci M. 5-fluorouracil plus interferon alpha-2b versus 5-fluorouracil plus folinic acid in advanced colorectal cancer; same efficacity but different toxicity. Ann Oncol 1996;7(suppl 5):42 (abstr 195). [BAJETTA1993] Bajetta E, Colleoni M, Rosso R, Sobrero A, Amadori D, Comella G et al. Prospective randomised trial comparing fluorouracil versus doxifluridine for the treatment of advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 1993;29A(12):1658-63. [BAJETTA1996] Bajetta E, Di Bartolomeo M, Somma L, Moreschi M, Comella G, Turci D et al. Randomized phase II noncomparative trial of oral and intravenous doxifluridine plus levo-leucovorin in untreated patients with advanced colorectal carcinoma. Cancer 1996;78(10):2087-93. [BALDUCCI1999] Balducci G, Petrocca S, Meli L, Ziparo V. Le neoplasie del colon retto in pazienti affetti da rettocolite ulcerosa. Trattamento chirurgico e follow-up. [Colorectal neoplasms in patients with ulcerative rectocolitis. Their surgical treatment and follow-up]. Chir Ital 1999;51(4):271-5. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 106 [BALDUCCI2000] Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist 2000;5(3):224-37. [BECOUARN1998] Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M, Borel C, Bertheault-Cvitkovic F, Seitz JF et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J Clin Oncol 1998;16(8):2739-44. [BENAYED2001] Ben Ayed F, Khalfallah S, Tujakowski J, Piko B, Padrick P, El Serafi M et al. CPT-11 combined or alternating with 5 fluorouracil/folonic acid (5FU/FA) in advanced colorectal cancer (CRC). 2001. (abstr 536). [BENGMARK1969] Bengmark S, Hafstrom L. The natural history of primary and secondary malignant tumors of the liver. I. The prognosis for patients with hepatic metastases from colonic and rectal carcinoma by laparotomy. Cancer 1969;23(1):198-202. [BENHAMICHE1999] Benhamiche AM, Colonna M, Aptel I, Launoy G, Schaffer P, Arveux P et al. Estimation de l'incidence des cancers du tube digestif par région. Gastroenterol Clin Biol 1999;23(10):1040-7. [BERETTA1997] Beretta G, Bollina R, Cozzi C, Morabito A. Should we consider the weekly chemothrapy with fluorouracil + racemic folonic acid: a standard treatment for advenced/metastatic carcinoma of digective tract in elderly patients. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16:259a (abstr 920). [BERETTA1994] Beretta G, Bollina R, Labianca E, Arnoldi E, Luliri P, Matignoni G. A controlled study of supportive care versus supportive care plus 5-fluorouracil/folinic acid for advanced metastatic gastrointestinal carcinomas in the elderly patient. Proc Am Soc Clin Oncol 1994;13:221 (abstr 669). [BLANKE2002] Blanke CD, Shultz J, Cox J, Modiano M, Isaacs R, Kasimis B et al. A double-blind placebocontrolled randomized phase III trial of 5- fluorouracil and leucovorin, plus or minus trimetrexate, in previously untreated patients with advanced colorectal cancer [Comment in: Ann Oncol. 2002 Jan;13(1):10-1]. Ann Oncol 2002;13(1):87-91. [BLEIBERG2002] Bleiberg H, Di Leo A. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/leucovorin [Comment on: J Clin Oncol. 2001 Sep 15;19(18):3801-7.]. J Clin Oncol 2002;20(4):1145-6. [BLEIBERG1990] Bleiberg H, Vanderlinden B, Buyse M, Haegele P, Paillot B, Tagnon A et al. Randomized phase II study of a combination of cisplatin (DDP), 5-fluorouracil (5-FU), and allopurinol (HPP) versus 5-FU in advanced colorectal carcinoma. An EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group study. Cancer Invest 1990;8(5):471-5. [BLIJHAM1993] Blijham GH, Stellestags J, Sahmoud T, et al. The modulation of high-dose 5-fluorouracil with low-dose methotrexate in metastatic colorectal cancer: a phase III study of the EORTC GI cancer cooperative group. Proc Am Soc Clin Oncol 1993;12:586. [BOBBIOPALLAVICI1993] Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Moroni M, Spaghi A, Casagranda I, Nastasi G. Folinic acid does improve 5-fluorouracil activity in vivo. Results of a phase III study comparing 5-fluorouracil to 5-fluorouracil and folinic acid in advanced colon cancer patients. J Chemother 1993;5(1):52-5. [BORNER1998] Borner MM, Castiglione M, Bacchi M, Weber W, Herrmann R, Fey MF et al. The impact of adding low-dose leucovorin to monthly 5-fluorouracil in advanced colorectal carcinoma: Results of a phase III trial. Ann Oncol 1998;9(5):535-41. [BORNER2002] Borner MM, spacing d, De Wit R, Caponigro F, Comella G, Sulkes A et al. Patient preference and pharmacokinetics of oral modulated UFT versus intravenous fluorouracil and leucovorin: A randomised crossover trial in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2002;38(3):349-58. [BOUCHÉ2003] Bouché O, Mousseau M, Pignon JP, Raoul JL, Bedenne L, Cassan P et al. Essai randomisé comparant trois schémas différents de 5FU continu et le raltitrexed en première ligne pour métastases de cancer colorectal : résultats de l'essai de phase III multicentrique FFCD 9601. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:70A. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 107 [BURNS1984] Burns ER, Beland SS. Effect of biological time on the determination of the LD50 of 5fluorouracil in mice. Pharmacology 1984;28(5):296-300. [BUROKER1994] Buroker TR, O'Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA et al. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 1995 Jul;13(7):1830-1]. J Clin Oncol 1994;12(1):14-20. [BUYSE2000] Buyse M, Thirion P, Carlson RW, Burzykowski T, Molenberghs G, Piedbois P. Relation between tumour response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: A meta-analysis. Lancet 2000;356(9227):373-8. [CARMICHAEL2002] Carmichael J, Popiela T, Radstone D, Falk S, Borner M, Oza A et al. Randomized comparative study of tegafur/uracil and oral leucovorin versus parenteral fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3574-5]. J Clin Oncol 2002;20(17):3617-27. [CASCINU2002] Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca R, Giordani P, Baldelli AM et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2002;20(16):3478-83. [CASSANO1996] Cassano A, Pozzo C, Corsi DC. The role of interferon alpha-2b in the treatment with folinic acid and 5-fluorouracil of advanced colorectal cancer: a randomized study. Ann Oncol 1996;7(suppl 1):69. [CASSIDY2002] Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Bajetta E, Boyer M et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol 2002;13(4):566-75. [CAUDRY1995] Caudry M, Bonnel C, Floquet A, Marsault C, Quetin P, Pujol J et al. A randomized study of bolus fluorouracil plus folinic acid versus 21-day fluorouracil infusion alone or in association with cyclophosphamide and mitomycin C in advanced colorectal carcinoma. Am J Clin Oncol 1995;18(2):118-25. [CCOPGI2001] CCOPGI. Capecitabine in metastatic colorectal cancer (Pratice Guideline report No. 2-15). Guidelines in progress [online]. 2001. Available: URL: http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/gascpg.html. [CCOPGI2001A] CCOPGI. Oxaliplatin in advanced colorectal cancer (Practice Guideline Report No. 2-22). Guidelines in progress [online]. 2001. Available: URL: http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/gascpg.html. [CELLERINO1994] Cellerino R, Antognoli S, Giustini L, Acito L, Marcellini M, Bavosi M et al. A randomized study of fluorouracil (5FU) with or without a-interferon (IFN) in advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1994;13:217. [CHANG1987] Chang AE, Schneider PD, Sugarbaker PH, Simpson C, Culnane M, Steinberg SM. A prospective randomized trial of regional versus systemic continuous 5-fluorodeoxyuridine chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases. Ann Surg 1987;206(6):685-93. [CHISHOLM1983] Chisholm E, Malhotra A, Giles GR. Quadruple chemotherapy after palliative resection of colorectal cancer. Clin Oncol 1983;9:185-6. [CLAVEROFABRI2002] Clavero-Fabri MC, Mitry E, Rougier P. Traitement des cancers digestifs du sujet âgé. In : Molère J, Rainfray M, eds. Cancer du sujet âgé. Paris: Springer-Verlag; 2002. p. 127-138. [COCCONI1998] Cocconi G, Cunningham D, Van Cutsem E, Francois E, Gustavsson B, van Hazel G et al. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16(9):2943-52. [COLONNA2001] Colonna M, Grosclaude P, Launoy G, Tretarre B, Arveux P, Raverdy N et al. Estimation of colorectal cancer prevalence in France. Eur J Cancer 2001;37(1):93-6. [COLUCCI1999] Colucci G, Maiello E, Gebbia V, Giuliani F, Serravezza G, Lelli G et al. 5-Fluorouracil and levofolinic acid with or without recombinant interferon-2b in patients with advanced colorectal carcinoma: A Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 108 randomized multicenter study with stratification for tumor burden and liver involvement by the Southern Italy Oncology Group. Cancer 1999;85(3):535-45. [COMELLA2002] Comella P, Crucitta E, De Vita F, De Lucia L, Farris A, Del Gaizo F et al. Addition of either irinotecan or methotrexate to bolus 5-fluorouracil and high-dose folinic acid every 2 weeks in advanced colorectal carcinoma: a randomised study by the Southern Italy Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 2002;13(6):866-73. [CONROY1992] Conroy T, Adenis A, Brucker P, Luporsi E, Untereiner M, Platini C. A prospective randomized trial of protracted infusional 5FU with allopurinol versus bolus 5FU with allopurinol versus 5FU and high dose leucovorin in metastatic colorectal cancers. Proc Am Soc Clin Oncol 1992;11:162. [CONROY1999] Conroy T, Guillemin F. Quality of life in advanced colorectal cancer [Comment on: J Clin Oncol. 1998 Feb;16(2):418-26]. J Clin Oncol 1999;17(5):1644. [CONTI1996] Conti JA, Kemeny NE, Saltz LB, Huang Y, Tong WP, Chou TC et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):709-15. [CRICCA1988] Cricca A, Martoni A, Guaraldi M, et al. Randomized clinical trial of 5-FU + folinic acid vs 5FU in advanced gastrointestinal cancers. Proc ESMO 1988;427. [CUNNINGHAM1999] Cunningham D, Glimelius B. A phase III study of irinotecan (CPT-11) versus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer who have failed 5-fluorouracil therapy. Semin Oncol 1999;26(1 Suppl 5):6-12. [CUNNINGHAM1998] Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352(9138):1413-8. [CUNNINGHAM2002] Cunningham D, Zalcberg J, Maroun J, James R, Clarke S, Maughan TS et al. Efficacy, tolerability and management of raltitrexed (Tomudex) monotherapy in patients with advanced colorectal cancer. a review of phase II/III trials. Eur J Cancer 2002;38(4):478-86. [CUNNINGHAM1996] Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U, Oliver I, Van Cutsem E, Svensson C et al. Final results of a randomised trial comparing 'Tomudex' (raltitrexed) with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer. "Tomudex" Colorectal Cancer Study Group [Erratum in: Ann Oncol 1997 Apr;8(4):407]. Ann Oncol 1996;7(9):961-5. [CUNNINGHAM1995] Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U, Olver I, Van Cutsem E, Svensson C et al. 'Tomudex' (ZD1694): results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia. The 'Tomudex' Colorectal Cancer Study Group. Eur J Cancer 1995;31A(12):1945-54. [DEGRAMONT1997] de Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, Etienne PL et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15(2):808-15. [DEGRAMONT2000] de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-47. [DELFINO1992] Delfino C, Caccia G, Maniago O. 5-fluorouracil (FU) alone versus methotrexate (M) + leucovorin (L) + FU in patients with metastatic colorectal cancer (MCC). Proc Am Soc Clin Oncol 1992;11:177. [DICOSTANZO1992] Di Costanzo F, Bartolucci R, Calabresi F, Sofra M, Marzola M, Belsanti V et al. Fluorouracil-alone versus high-dose folinic acid and fluorouracil in advanced colorectal cancer: a randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research (GOIRC). Ann Oncol 1992;3(5):371-6. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 109 [DICOSTANZO1989] Di Costanzo F, Bartolucci R, Sofra M, et al. 5-fluorouracile alone vs high dose folonic acid and 5-FU in advanced colorectal cancer: a randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research (GOIRC). Proc Am Soc Clin Oncol 1989;410. [DICOSTANZO1995] Di Costanzo F, El-taani H, Marzola M. Hydroxyurea (HU), high dose folinic acid (FA) anf 5FU vs HU, 5FU and interferon-alpha-2b (IFN) in advanced colorectal cancer (ACRC): a randomized trial of the Italian Oncology group for Clinical Research (GOIRC). Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:208 (abstr 508). [DICOSTANZO1998] Di Costanzo F, Gasperoni S, Malacarne P, Belsanti V, Luppi G, Marzola M et al. Highdose folinic acid and 5-fluorouracil alone or combined with hydroxyurea in advanced colorectal cancer: a randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. Am J Clin Oncol 1998;21(4):369-75. [DIAZRUBIO1992] Diaz-Rubio E, Jimeno J, Anton A, Aranda E, Sanchez J, Massuti B et al. A prospective randomized trial of continuous infusion 5-fluorouracil (5-FU) versus 5-FU plus cisplatin in patients with advanced colorectal cancer. A trial of the Spanish Cooperative Group for Digestive Tract Tumor Therapy (T.T.D.). Am J Clin Oncol 1992;15(1):56-60. [DIAZRUBIO1996] Diaz-Rubio E, Zaniboni A, Gastiaburu JJ, Labianca R, Cortes-Funes H, de Braud F. Phase II multicentric trial of oxaliplatin (L-OHP) as first chemotherapy in metastatic colorectal carcinoma (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:207. [DOROSHOW1990] Doroshow JH, Multhauf P, Leong L, Margolin K, Litchfield T, Akman S et al. Prospective randomized comparison of fluorouracil versus fluorouracil and high-dose continuous infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed to chemotherapy. J Clin Oncol 1990;8(3):491-501. [DOUILLARD2000] Douillard J, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone. as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355(9209):1041-7. [DOUILLARD2002] Douillard JY, Hoff PM, Skillings JR, Eisenberg P, Davidson N, Harper P et al. Multicenter phase III study of uracil/tegafur and oral leucovorin versus fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3574-5]. J Clin Oncol 2002;20(17):3605-16. [DUCREUX1998] Ducreux M. Place de la chimiothérapie dans les cancers du côlon localement avancés et/ou métastatiques. Gastroenterol Clin Biol 1998;22(3 Suppl):S191-S200. [DUCREUX2002] Ducreux M, Bouche O, Pignon J-P, Raoul JL, Mousseau M, Deguiral P et al. Randomized trial comparing three different schedules of infusional 5FU and raltitrexed alone in first line metastatic colorectal cancer. Final results of the Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 9601 trial [Abstract]. Ann Oncol 2002;13(suppl 5):71 (abstr ESMO No. 2590). [DUFOUR1996] Dufour P, Husseini F, Dreyfus B, Cure H, Martin C, Prevost G et al. 5-Fluorouracil versus 5fluorouracil plus alpha-interferon as treatment of metastatic colorectal carcinoma. A randomized study [Comment in: Ann Oncol. 1996 Aug;7(6):551-2.]. Ann Oncol 1996;7(6):575-9. [DURANDZALESKI1999] Durand-Zaleski I, Roche B, Buyse M, Carlson R, O'Connell M, Rougier P et al. Economic implications of hepatic arterial infusion versus intravenous chemotherapy or symptom palliation in the treatment of nonresectable colorectal liver metastases. Crit Rev Oncol Hemat 1999;32(2):125-31. [DURANDZALESKI1997] Durand-Zaleski I, Roche B, Buyse M, Carlson R, O'Connell MJ, Rougier P et al. Economic implications of hepatic arterial infusion chemotherapy in treatment of nonresectable colorectal liver metastases. J Natl Cancer Inst 1997;89(11):790-5. [EARLAM1997] Earlam S, Glover C, Davies M, Fordy C, Allen-Mersh TG. Effect of regional and systemic fluorinated pyrimidine chemotherapy on quality of life in colorectal liver metastasis patients. J Clin Oncol 1997;15(5):2022-9. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 110 [EARLAM1996] Earlam S, Glover C, Fordy C, Burke D, Allen-Mersh TG. Relation between tumor size, quality of life, and survival in patients with colorectal liver metastases. J Clin Oncol 1996;14(1):171-5. [ELIAS1994] Elias D, Ducreux M, Rougier P, Commandella MG, Deraco M, Ramirez L et al. Chimiotherapie intra-arterielle hepatique. Experience de 200 cas. Gastroenterol Clin Biol 1994;18(11):975-82. [ENGSTROM2000] Engstrom PF, Benson AB, III, Choti MA, Cohen AM, Doroshow JH, Fuchs C et al. NCCN Practice Guidelines for Colorectal Cancer. Oncology (Huntington) 2000;14(11A):203-12. [ERLICHMAN1991] Erlichman C. Fluorouracil/leucovorin study update. J Clin Oncol 1991;9(11):2076. [ERLICHMAN1988] Erlichman C, Fine S, Wong A, Elhakim T. A randomized trial of fluorouracil and folinic acid in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1988;6(3):469-75. [ETIENNE2002] Etienne MC, Chazal M, Laurent-Puig P, Magne N, Rosty C, Formento JL et al. Prognostic value of tumoral thymidylate synthase and p53 in metastatic colorectal cancer patients receiving fluorouracilbased chemotherapy: phenotypic and genotypic analyses. J Clin Oncol 2002;20(12):2832-43. [ETIENNE1994] Etienne MC, Lagrange JL, Dassonville O, Fleming R, Thyss A, Renee N et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancer patients [Comment in: J Clin Oncol. 1994 Nov;12(11):2239-42.]. J Clin Oncol 1994;12(11):2248-53. [EXTERMANN2000] Extermann M. Measuring comorbidity in older cancer patients. Eur J Cancer 2000;36(4):453-71. [FAIVRE2001] Faivre J. Fréquence et pronostic des cancers digestifs [online]. 2001. Available: URL: http://www.fmcgastro.org/htdocs/postu03/203_faivre.htm#tableau1. [FALCONE2001A] Falcone A, Di Paolo A, Masi G, Allegrini G, Danesi R, Lencioni M et al. Sequence effect of irinotecan and fluorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patients. J Clin Oncol 2001;19(15):3456-62. [FDA2000] FDA, US Food and Drug Administration. Camptosar (irinotecan): medical review [online]. 2000. Available: URL: http://www.fda.gov/cder/approval/. [FERVERS1995] Fervers B, Bonichon F, Demard F, Heron JF, Mathoulin S, Philip T et al. Méthodologie de développement des Standards, Options et Recommandations diagnostiques et thérapeutiques en cancérologie. Bull Cancer 1995;82(10):761-7. [FERVERS2001] Fervers B, Hardy J, Blanc-Vincent MP, Theobald S, Bataillard A, Farsi F et al. SOR: project methodology. Br J Cancer 2001;84(Suppl 2):8-16. [FIGUEREDO2000] Figueredo A, Moore M, Germond C, Kocha W, Maroun J, Zwaal C et al. Use of irinotecan in secondline treatment of metastatic colorectal carcinoma (Practice Guideline Report No. 2-16). CCOPGI guidelines. Current Oncology 2000;7(1):29-36. [FIRVIDA2001] Firvida JL, Irigoyen A, Vazquez-Estevez S, Diz P, Constenla M, Casal-Rubio J et al. Phase II study of irinotecan as first-line chemotherapy for patients with advanced colorectal carcinoma. Cancer 2001;91(4):704-11. [FNCLCC1992] FNCLCC, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Enquête permanente du cancer. Survie à long terme des malades traités pour cancer 1975-1989. Paris: AXCOM; 1992. [FOCAN1999] Focan C, Levi F, Kreutz F, Focan-Henrard D, Lobelle JP, Adam R et al. Continuous delivery of venous 5-fluorouracil and arterial 5-fluorodeoxyuridine for hepatic metastases from colorectal cancer: feasibility and tolerance in a randomized phase II trial comparing flat versus chronomodulated infusion. Anticancer Drugs 1999;10(4):385-92. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 111 [FOUNTZILAS1996] Fountzilas G, Gossios K, Zisiadis A, Svarna E, Skarlos D, Pavlidis N. Prognostic variable in patients with advanced colorectal cancer treated with fluorouracil and leucovorin-based chemotherapy. Med Pediatr Oncol 1996;26(5):305-17. [GAMELIN1998] Gamelin E, Jacob J, Danquechin-dorval E, Pezet D, Delva R, Raoul JL et al. Multicentric randomized trial comparing in weekly treatment of advanced colorectal cancer (CRC) intensified 5-fluorouracil and folinic acid (FA) with 5-FU pharmacokinetic monitoring to a constant dose calculated with body surface area. Am Soc Clin Oncol; 1998. (abstr 1039). [GERARD1991] Gerard A, Buyse M, Pector JC, Bleiberg H, Arnaud JP, Willems G et al. Hepatic artery ligation with and without portal infusion of 5-FU. A randomized study in patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. The E.O.R.T.C. Gastrointestinal Cancer Cooperative Group (G.I. Group). Eur J Surg Oncol 1991;17(3):289-94. [GERMOND2001] Germond C, Maroun J, Zwaal C, Wong S, Agboola O, Cummings B et al. Use of raltitrexed (Tomudex) in the managment of metastatic colorectal cancer (Practice Guideline Report No. 2-17). CCOPGI guidelines [online]. 2001. Available: URL: http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines/gas/cpg2_17f.htm. [GIACCHETTI2000] Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, Faggiuolo R, Focan C et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(1):136-47. [GILLESAMARD1999] Gilles-Amard V, Garcia ML, Sebille A, Maindrault-Goebel F, Louvet C, Beerblock K et al. Evolution of severe neurosensory neuropathy with oxaliplatin combined to the bimonthly 48h leucovorin and 5-Fluorouracil regimens (FOLFOX) in metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:246a (abstr 944). [GLIMELIUS1992] Glimelius B, Graf W, Hoffman K, Pahlman L, Sjoden PO, Wennberg A. General condition of asymptomatic patients with advanced colorectal cancer receiving palliative chemotherapy. A longitudinal study. Acta Oncol 1992;31(6):645-51. [GLIMELIUS1995] Glimelius B, Hoffman K, Graf W, Haglund U, Nyren O, Pahlman L et al. Costeffectiveness of palliative chemotherapy in advanced gastrointestinal cancer [Comment in: Ann Oncol. 1995 Mar;6(3):205-7.]. Ann Oncol 1995;6(3):267-74. [GLIMELIUS1998] Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, Hansen P et al. Bolus injection (2-4 min) versus short-term (10-20 min) infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: a prospective randomised trial. Eur J Cancer 1998;34(5):674-8. [GOLDBERG2002] Goldberg R, Morton RF, Sargent DJ, Fuchs C, Ramanathan RK, Williamson SK et al. N9741: oxaliplatin (oxal) or CP-T11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or oxal + CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Initial toxicity and response data from a GI Intergroup study. Am Soc Clin Oncol; 2002. (abstr 511). [GOLDBERG1997] Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O'Connell MJ et al. Prospectively randomized north central cancer treatment group trial of intensive-course fluorouracil combined with the l-isomer of intravenous leucovorin, oral leucovorin, or intravenous leucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1997;15(11):3320-9. [GOLDBERG1996] Goldberg RM, O'Connell MJ, Wieand HS, Hatfield AK, Moertel CG, Kahn MJ. A prospective randomized trial intensive course 5-FU combined with a) the l-isomer of intravenous leucovorin, b) oral (d,l) leucovorin or c) intravenous (d,l) leucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer: a north central cancer treatment group trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:207. [GOLDBERG2004] Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, Fuchs CS, Ramanathan RK, Williamson SK et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22(1):23-30. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 112 [GONZALEZ1989] Gonzalez JL, Sothern RB, Thatcher G, Nguyen N, Hrushesky WJM. Substantial difference in timing of murine circadian susceptibility to 5-fluorouracil and FUDR [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res 1989;30:616. [GORLICK1998] Gorlick R, Metzger R, Danenberg KD, Salonga D, Miles JS, Longo GS et al. Higher levels of thymidylate synthase gene expression are observed in pulmonary as compared with hepatic metastases of colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol 1998;16(4):1465-9. [GORNET2002] Gornet JM, Savier E, Lokiec F, Cvitkovic E, Misset JL, Goldwasser F. Exacerbation of oxaliplatin neurosensory toxicity following surgery. Ann Oncol 2002;13(8):1315-8. [GRAEVEN2000] Graeven U, Ridwelski K, Manns M, Espana P, Borner M, Carlson G et al. Irinotecan (CPT11) with bolus 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) in patients (Pts) with previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC). Am Soc Clin Oncol; 2000. (abstr 952). [GRAF1991] Graf W, Glimelius B, Pahlman L, Bergstrom R. Determinants of prognosis in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 1991;27(9):1119-23. [GRECO1996] Greco FA, Figlin R, York M, Einhorn L, Schilsky R, Marshall EM et al. Phase III randomized study to compare interferon alfa-2a in combination with fluorouracil versus fluorouracil alone in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(10):2674-81. [GREENE2003] Greene FL. TNM staging for malignancies of the digestive tract: 2003 changes and beyond. Semin Surg Oncol 2003;21(1):23-9. [GROTHEY2002] Grothey A, Deschler B, Kroening H, Ridwelski K, Reichardt P, Kretschmar A et al. Bolus 5fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (Mayo) vs weekly high-dose 24H 5-FU infusion/FA + oxaliplatin (OXA) in advanced colorectal cancer. Results of a phase III study. Am Soc Clin Oncol; 2002. (abstr 512). [HAFSTROM1994] Hafstrom L, Engaras B, Holmberg SB, Gustavsson B, Jonsson PE, Lindner P et al. Treatment of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery occlusion, intraportal 5-fluorouracil infusion, and oral allopurinol. A randomized clinical trial [Erratum in: Cancer 1995 Mar 1;75(5):1218]. Cancer 1994;74(10):2749-56. [HAHN1975] Hahn RG, Moertel CG, Schutt AJ, Bruckner HW. A double-blind comparison of intensive course 5-flourouracil by oral vs. intravenous route in the treatment of colorectal carcinoma. Cancer 1975;35(4):1031-5. [HANSEN1996] Hansen RM, Ryan L, Anderson T, Krzywda B, Quebbeman E, Benson A, III et al. Phase III study of bolus versus infusion fluorouracil with or without cisplatin in advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996;88(10):668-74. [HARRIS1988] Harris BE, Song RL, He YJ, Soong SJ, Diasio RB. Circadian rhythm of rat liver dihydropyrimidine dehydrogenase. Possible relevance to fluoropyrimidine chemotherapy. Biochem Pharmacol 1988;37(24):4759-62. [HARRIS1989] Harris BE, Song RL, Soong SJ, Diasio RB. Circadian variation of 5-fluorouracil catabolism in isolated perfused rat liver. Cancer Res 1989;49(23):6610-4. [HAUSMANINGER1999] Hausmaninger H, Moser R, Samonigg H, Mlineritsch B, Schmidt H, Pecherstoffer M et al. Biochemical modulation of 5-fluorouracil by leucovorin with or without interferon-alpha-2c in patients with advanced colorectal cancer: Final results of a randomised phase III study. Eur J Cancer 1999;35(3):380-5. [HEJNA1998] Hejna M, Kornek GV, Raderer M, Valencak J, Weinlander G, Fiebiger W et al. 5methyltetrahydrofolate for biochemical modulation of fluorouracil (FU) in patients with advanced colorectal cancer: A randomized phase I-II study of two different FU administration schedules. Ann Oncol 1998;9(12):1309-14. [HERMANEK1982] Hermanek P. Evolution and pathology of rectal cancer. World J Surg 1982;6(5):502-9. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 113 [HEYS1995] Heys SD, Eremin O, Ruggeri EM, Pein F, Rainer H, Oskam R et al. A phase III study of recombinant interleukin-2, 5-fluorouracil and leucovorin versus 5-fluorouracil and leucovorin in patients with unresectable or metastatic colorectal carcinoma. Eur J Cancer 1995;31A(1):19-25. [HILGENFELD1997] Hilgenfeld RU, Mansmann U, Guggenmoos-Holzmann I, Thiel E, Kreuser ED. Quality of life (QL) is a prognostic factor (PF) for survival in patients with advanced colorectal cancer (CRC). Eur J Cancer 1997;33(suppl. 8):S170. [HILL1995] Hill M, Norman A, Cunningham D, Findlay M, Nicolson V, Hill A et al. Royal Marsden phase III trial of fluorouracil with or without interferon alfa-2b in advanced colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1287-90.]. J Clin Oncol 1995;13(6):1297-302. [HILL1995A] Hill M, Norman A, Cunningham D, Findlay M, Watson M, Nicolson V et al. Impact of protracted venous infusion fluorouracil with or without interferon alfa-2b on tumor response, survival, and quality of life in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1995;13(9):2317-23. [HINE1984] Hine KR, Dykes PW. Prospective randomised trial of early cytotoxic therapy for recurrent colorectal carcinoma detected by serum CEA. Gut 1984;25(6):682-8. [HOFF2001] Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox J, Kocha W, Kuperminc M et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19(8):2282-92. [HOHN1989] Hohn DC, Stagg RJ, Friedman MA, Hannigan JF, Jr., Rayner A, Ignoffo RJ et al. A randomized trial of continuous intravenous versus hepatic intraarterial floxuridine in patients with colorectal cancer metastatic to the liver: the Northern California Oncology Group trial. J Clin Oncol 1989;7(11):1646-54. [HUNT1990] Hunt TM, Flowerdew AD, Birch SJ, Williams JD, Mullee MA, Taylor I. Prospective randomized controlled trial of hepatic arterial embolization or infusion chemotherapy with 5-fluorouracil and degradable starch microspheres for colorectal liver metastases [Comment in: Br J Surg. 1991 Jan;78(1):122.]. Br J Surg 1990;77(7):779-82. [HUSSEINI1995] Husseini F, Dreyfus B, Dufour B, Cure M, Bergerat JP, Oberling F. Randomized study of 5fluorouracil (5FU) versus 5FU + alpha-interferon (IFN) as treatment for metastatic colorectal carcinoma. Abstract-Book of the Second International Conference on Biology, Prevention and Treatment of Gastrointestinal Malignancies 1995;158. [JAGER1996] Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D et al. Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized multicenter trial.Study Group for Palliative Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Study Protocol 1. J Clin Oncol 1996;14(8):2274-9. [JOHNSTON1995] Johnston PG, Lenz HJ, Leichman CG, Danenberg KD, Allegra CJ, Danenberg PV et al. Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumors. Cancer Res 1995;55(7):1407-12. [JONES1995] Jones DV, Jr., Winn RJ, Brown BW, Levy LB, Pugh RP, Wade JL, III et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil plus high dose folinic acid versus 5-fluorouracil plus folinic acid plus methyllomustine for patients with advanced colorectal cancer. Cancer 1995;76(10):1709-14. [JONKER2001] Jonker D, Earle C, Kocha W, Moore M, Maroun J, Zuraw L. Use of irinotecan (camptosar, CPT-11) combined with 5-fluorouracil and leucovorin (5FU/LV) as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (Practice Guideline Report No. 2-16b). CCOPGI guidelines [online]. 2001. Available: URL: http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines/cpg2_16bf.htm. [JONKER2000] Jonker DJ, Maroun JA, Kocha W. Survival benefit of chemotherapy in metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Cancer 2000;82(11):1789-94. [KALOFONOS2002] Kalofonos HP, Nicolaides C, Samantas E, Mylonakis N, Aravantinos G, Dimopoulos MA et al. A phase III study of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil plus interferon alpha 2b versus 5-fluorouracil plus Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 114 leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) study. Am J Clin Oncol 2002;25(1):23-30. [KEMENY2002] Kemeny MM, Adak S, Gray B, Macdonald JS, Smith T, Lipsitz S et al. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy--an intergroup study. J Clin Oncol 2002;20(6):1499-505. [KEMENY1986] Kemeny MM, Goldberg D, Beatty JD, Blayney D, Browning S, Doroshow J et al. Results of a prospective randomized trial of continuous regional chemotherapy and hepatic resection as treatment of hepatic metastases from colorectal primaries. Cancer 1986;57(3):492-8. [KEMENY1993] Kemeny N, Cohen A, Seiter K, Conti JA, Sigurdson ER, Tao Y et al. Randomized trial of hepatic arterial floxuridine, mitomycin, and carmustine versus floxuridine alone in previously treated patients with liver metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 1993;11(2):330-5. [KEMENY1987] Kemeny N, Daly J, Reichman B, Geller N, Botet J, Oderman P. Intrahepatic or systemic infusion of fluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. A randomized trial. Ann Intern Med 1987;107(4):459-65. [KEMENY1999] Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan MF et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer [Comment in: N Engl J Med 2002 May 18;342(10):1525-6; discussion 1526-7; Comment in: N Engl J Med. 2000 May 18;342(10):1525; discussion 1526-7; Comment in: N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1524-5; discussion 1526-7; Comment in: N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1524; discussion 1526-7.]. N Engl J Med 1999;341(27):2039-48. [KEMENY1990] Kemeny N, Israel K, Niedzwiecki D, Chapman D, Botet J, Minsky B et al. Randomized study of continuous infusion fluorouracil versus fluorouracil plus cisplatin in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1990;8(2):313-8. [KEMENY1992A] Kemeny N, Seiter K, Niedzwiecki D, Chapman D, Sigurdson E, Cohen A et al. A randomized trial of intrahepatic infusion of fluorodeoxyuridine with dexamethasone versus fluorodeoxyuridine alone in the treatment of metastatic colorectal cancer [Comment in: Cancer. 1993 Feb 1;71(3):875-6]. Cancer 1992;69(2):327-34. [KEMENY1992] Kemeny NE. Is hepatic infusion of chemotherapy effective treatment for liver metastases? Yes! Important Adv Oncol 1992;207-27. [KERR2003] Kerr DJ, McArdle CS, Ledermann J, Taylor I, Sherlock DJ, Schlag PM et al. Intrahepatic arterial versus intravenous fluorouracil and folinic acid for colorectal cancer liver metastases: a multicentre randomised trial [Comment in: Lancet. 2003 Feb 1;361(9355):358-9.]. Lancet 2003;361(9355):368-73. [KOHNE1996] Kohne CH. Weekly infusional high dose (HD) FU combined with folinic acid (FA) is superior to HD FU plus interferon (IFN) in patients with adanced colorectal cancer. Results of a multicentre randomized investigation of the Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) of the German Cancer Society. 5Ith EORTC GITCCG Symposium 1996. [KOHNE2002] Kohne CH, Cunningham D, Di CF, Glimelius B, Blijham G, Aranda E et al. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 2002;13(2):308-17. [KOHNE2001] Kohne CH, Grothey A, Bokemeyer C, Bontke N, Aapro M. Chemotherapy in elderly patients with colorectal cancer. Ann Oncol 2001;12(4):435-42. [KOHNE1998] Kohne CH, Schoffski P, Wilke H, Kaufer C, Andreesen R, Ohl U et al. Effective biomodulation by leucovorin of high-dose infusion fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion: Results of a randomized trial in patients with advanced colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 1999 May;17(5):1644]. J Clin Oncol 1998;16(2):418-26. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 115 [KOHNE2003] Kohne CH, Van Cutsem E, Wils J, Bokemeyer C, El-Serafi M, Lutz M et al. Irinotecan improves the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: Results of EORTC GI Group study 40986. 2003. (abstr 1018). [KOHNE2003A] Kohne CH, Wils J, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C et al. Randomized phase III study of high-dose fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion with or without leucovorin versus bolus fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer: European organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952 [Comment in: J Clin Oncol. 2003 Oct 15;21(20):37112.]. J Clin Oncol 2003;21(20):3721-8. [KOHNEWOMPNER1991] Kohne-Wompner CH, Schmoll HJ, Weiss J, Hiddemann W, Gropp C, SchmitzHübner U et al. Prognostic factors in advanced progressive colorectal cancer (CC) and 5FU/leucovorin (LV) +/dipyridamol (D) treatment [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1991;10:159. [KOSMIDIS1993] Kosmidis P, Tsavaris N, Skarlos D, Pavlidis N, Beer M, Theocharis D et al. Fluorouracil (5FU) and folinic acid (FA) with or without a2b-interferon (IFN) in advanced colorectal cancer (ACC). A prospective randomized trial. Eur J Cancer 1993;S99 (abstr 29A). [KOSMIDIS1996] Kosmidis PA, Tsavaris N, Skarlos D, Theocharis D, Samantas E, Pavlidis N et al. Fluorouracil and leucovorin with or without interferon alfa-2b in advanced colorectal cancer: analysis of a prospective randomized phase III trial. Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1996;14(10):2682-7. [KREUSER1995] Kreuser ED, Streit M, Kunselman SJ. Fluorouracil and leucovorin with or without interferon alpha-2b in advanced colorectal cancer: analysis of a prospective randomized phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:202 (abstr 485). [LABIANCA1997] Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G, Comella G et al. High-versus lowdose levo-leucovorin as a modulator of 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer: a 'GISCAD' phase III study. Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer. Ann Oncol 1997;8(2):169-74. [LABIANCA2001] Labianca R, Martoni A, Galligioni E, Salvatore S, Barni S, Crino L et al. CPT-11 alterned with leucovorin + 5fluorouracil (LV5FU2 regimen) in advanced colorectal cancer (ACC): a multicentric randomized phase II trial. 2001. (abstr 535). [LABIANCA1991] Labianca R, Pancera G, Aitini E, Barni S, Beretta A, Beretta GD et al. Folinic acid + 5fluorouracil (5-FU) versus equidose 5-FU in advanced colorectal cancer. Phase III study of 'GISCAD' (Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer). Ann Oncol 1991;2(9):673-9. [LAUNOY1992] Launoy G, Grosclaude P, Pienkowski P, Faivre J, Menegoz F, Schaffer P et al. Les cancers digestifs en France. Comparaison de l'incidence dans 7 départements et estimation de l'incidence pour la France entière. Gastroenterol Clin Biol 1992;16(8-9):633-8. [LAURENTPUIG2002] Laurent-Puig P, Carayol J, Zinzindouhoue F, Cugnenc PH. Les formes familiales de cancers du côlon, PAF, HNPCC et les autres. Gastroenterol Clin Biol 2002;26(5 Suppl):B74-B77. [LEICHMAN1995] Leichman CG, Fleming TR, Muggia FM, Tangen CM, Ardalan B, Doroshow JH et al. Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group study [Comment in: J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1287-90]. J Clin Oncol 1995;13(6):1303-11. [LEICHMAN1993] Leichman CG, Leichman L, Spears CP, Rosen PJ, Jeffers S, Groshen S. Prolonged continuous infusion of fluorouracil with weekly bolus leucovorin: a phase II study in patients with disseminated colorectal cancer. J Clin Oncol 1993;85(1):41-4. [LENZ1998] Lenz HJ, Hayashi K, Salonga D, Danenberg KD, Danenberg PV, Metzger R et al. p53 point mutations and thymidylate synthase messenger RNA levels in disseminated colorectal cancer: an analysis of response and survival. Clin Cancer Res 1998;4(5):1243-50. [LEVI1992] Levi F, Misset JL, Brienza S, Adam R, Metzger G, Itzakhi M et al. A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer. Cancer 1992;69(4):893-900. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 116 [LEVI1999] Levi F, Zidani R, Brienza S, Dogliotti L, Perpoint B, Rotarski M et al. A multicenter evaluation of intensified, ambulatory, chronomodulated chemotherapy with oxaliplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin as initial treatment of patients with metastatic colorectal carcinoma. International Organization for Cancer Chronotherapy. Cancer 1999;85(12):2532-40. [LEVI1997] Levi F, Zidani R, Misset J-L. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Lancet 1997;350(9079):681-6. [LEVI1994] Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Focan C, Faggiuolo R et al. Chronomodulated versus fixed-infusion-rate delivery of ambulatory chemotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multi-institutional trial. J Natl Cancer Inst 1994;86(21):1608-17. [LEVY1998] Levy E, Piedbois P, Buyse M, Pignon J-P, Rougier P, Ryan L et al. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: Effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol 1998;16(11):3537-41. [LLOYDJONES2001A] Lloyd Jones M, Hummel S, Bansback N. NHS R&D HTA programme, ed. A review of the evidence for the clinical and cost-effectiveness of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colotectal cancer. The National Institute of Clinical Excellence (NICE); 2001. [LLOYDJONES2001] Lloyd Jones M, Hummel S, Bansback N, Orr B, Seymour M. A rapid systematic review of the evidence for the clinical effectiveness and cost-effectiveness of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer. Health Technol Assess 2001;5(25). [LOBELLO2000] Lo Bello L, Pistone G, Restuccia S, Vinci E, Mazzoleni G, Malaguarnera M. 5-Fluorouracil alone versus 5-fluorouracil plus folinic acid in the treatment of colorectal carcinoma: Meta-analysis. Int J Clin Pharm Th 2000;38(12):553-62. [LOEHRER1988] Loehrer PJ, Sr., Turner S, Kubilis P, Hui S, Correa J, Ansari R et al. A prospective randomized trial of fluorouracil versus fluorouracil plus cisplatin in the treatment of metastatic colorectal cancer: a Hoosier Oncology Group trial. J Clin Oncol 1988;6(4):642-8. [LOKICH1991] Lokich JJ, Ahlgren JD, Cantrell J, Heim WJ, Wampler GL, Gullo JJ et al. A prospective randomized comparison of protracted infusional 5-fluorouracil with or without weekly bolus cisplatin in metastatic colorectal carcinoma. A Mid-Atlantic Oncology Program study. Cancer 1991;67(1):14-9. [LOKICH1989] Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. A prospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracil with a conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma: a Mid-Atlantic Oncology Program Study. J Clin Oncol 1989;7(4):425-32. [LORENZ2000] Lorenz M, Muller HH. Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyuridine administered via hepatic arterial infusion in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2000;18(2):243-54. [LORENZ1998] Lorenz M, Muller HH, Schramm H, Gassel HJ, Rau HG, Ridwelski K et al. Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. Ann Surg 1998;228(6):756-62. [LOUVET1998] Louvet C. Place de la chimiotherapie adjuvante et palliative dans le traitement du cancer du colon. Gastroenterol Clin Biol 1998;22(3 Suppl):S255-S264. [LOUVET1996] Louvet C, Bleiberg H, Gamelin E, Francois E, André T, Extra JM. Oxaliplatin (L-OHP) synergistic clinial activity with 5-fluorouracil (FU) in FU resistant colorectal cancer (CRC) patients is independant of FU +/- folinic acid (FA) schedule. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:206. [LOUVET2001] Louvet C, de Gramont A, Tournigand C, Artru P, Maindrault-Goebel F, Krulik M. Correlation between progression free survival and response rate in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2001;91(11):2033-8. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 117 [LYNCH2003] Lynch HT, de la CA. Hereditary colorectal cancer [Comment in: N Engl J Med. 2003 Jun 5;348(23):2361-2;Comment in: N Engl J Med. 2003 Jun 5;348(23):2361-2]. N Engl J Med 2003;348(10):919-32. [MACHIAVELLI1991] Machiavelli M, Leone BA, Romero A, Rabinovich MG, Vallejo CT, Bianco A et al. Advanced colorectal carcinoma. A prospective randomized trial of sequential methotrexate, 5-fluorouracil, and leucovorin versus 5-fluorouracil alone. Am J Clin Oncol 1991;14(3):211-7. [MACHOVER1996] Machover D, Diaz-Rubio E, de Gramont A, Schilf A, Gastiaburu JJ, Brienza S et al. Two consecutive phase II studies of oxaliplatin (L-OHP) for treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who were resistant to previous treatment with fluoropyrimidines. Ann Oncol 1996;7(1):95-8. [MAHOOD1991] Mahood DJ, Dose AM, Loprinzi CL, Veeder MH, Athmann LM, Therneau TM et al. Inhibition of fluorouracil-induced stomatitis by oral cryotherapy. J Clin Oncol 1991;9(3):449-52. [MAIELLO2000] Maiello E, Gebbia V, Giuliani F, Paoletti G, Gebbia N, Cigolari S et al. 5-Fluorouracil and folinic acid with or without CPT-11 in advanced colorectal cancer patients: A multicenter randomised phase II study of the Southern Italy Oncology Group. Ann Oncol 2000;11(8):1045-51. [MAISEY2002] Maisey NR, Norman A, Watson M, Allen MJ, Hill ME, Cunningham D. Baseline quality of life predicts survival in patients with advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2002;38(10):1351-7. [MARSH] Marsh JC, Rosenberg AH. YALE-HIC-5698, NCI-V91-0053. Phase III comparison of 5FU/low dose CF vs 5FU/IFNa in patients with metastatic or recurrent colorectal adenocarcinoma. PDQ Notice. [MARTIN1990] Martin JK, Jr., O'Connell MJ, Wieand HS, Fitzgibbons RJ, Jr., Mailliard JA, Rubin J et al. Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer. A randomized trial. Arch Surg 1990;125(8):1022-7. [MARTONI1992] Martoni A, Cricca A, Guaraldi M, Covizzi M, Farris A, Pannuti F. Weekly regimen of 5-FU vs 5-FU + intermediate dose folinic acid in the treatment of advanced colorectal cancer. Anticancer Res 1992;12(3):607-12. [MAUGHAN2002] Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA, McArdle C, Seymour MT et al. Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2002;359(9317):1555-63. [MAUGHAN2003] Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA, Seymour MT, Topham C et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2003;361(9356):457-64. [MERIMSKY1991] Merimsky O, Inbar M, Chaitchik S. Treatment of advanced colorectal cancer by 5fluorouracil-leucovorin combination with or without allopurinol: a prospective randomized study. Anticancer Drugs 1991;2(5):447-51. [MITRY2001] Mitry E, Benhamiche AM, Jouve JL, Clinard F, Finn-Faivre C, Faivre J. Colorectal adenocarcinoma in patients under 45 years of age: comparison with older patients in a well-defined French population [Comment in: Dis Colon Rectum. 2001 Dec;44(12):1897]. Dis Colon Rectum 2001;44(3):380-7. [MOERTEL1995] Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Tangen CM et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes' B2 colon cancer. J Clin Oncol 1995;13(12):2936-43. [MORMONT2000] Mormont MC, Waterhouse J, Bleuzen P, Giacchetti S, Jami A, Bogdan A et al. Marked 24h rest/activity rhythms are associated with better quality of life, better response, and longer survival in patients with metastatic colorectal cancer and good performance status. Clin Cancer Res 2000;6(8):3038-45. [MUSTACCHI1993] Mustacchi G. high dose folinic acid (HDFA) and fluorouracil (FU) plus or minus thymostimulin (TS) for treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): a randomized multicentric study. Eur J Cancer 1993;29A(suppl. 6):S89. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 118 [NGTATG1992] NGTATG, Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992;10(6):904-11. [NGTATG1989] NGTATG, The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Superiority of sequential methotrexate, fluorouracil, and leucovorin to fluorouracil alone in advanced symptomatic colorectal carcinoma: a randomized trial. J Clin Oncol 1989;7(10):1437-46. [NHS1997] NHS, Centre for reviews and dissemination (CRD). The managment of colorectal cancer. Effective Health Care December/1997;3(6):1-12. [NICE2001] NICE. Colorectal cancer. http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=20069. Guideline in progress [online]. 2001. Available: URL: [NOBILE1992] Nobile MT, Rosso R, Sertoli MR, Rubagotti A, Vidili MG, Guglielmi A et al. Randomised comparison of weekly bolus 5-fluorouracil with or without leucovorin in metastatic colorectal carcinoma. Eur J Cancer 1992;28A(11):1823-7. [NOBILE1988] Nobile MT, Vidili MG, Sobrero A, et al. 5-fluorouracile alone or combined with high-dose folinic acid in advanced colorectal cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 1988;371. [OCONNELL1992] O'Connell MJ. Is hepatic infusion of chemotherapy effective treatment for liver metastases? No! Important Adv Oncol 1992;229-34. [ODWYER2001] O'Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, Ryan LM, Hines JD, Wadler S et al. Fluorouracil modulation in colorectal cancer: Lack of improvement with N-phosphonoacetyl-l-aspartic acid or oral leucovorin or interferon, but enhanced therapeutic index with weekly 24-hour infusion schedule an Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 2001;19(9):2413-21. [ODWYER1990] O'Dwyer PJ, Paul AR, Walczak J, Weiner LM, Litwin S, Comis RL. Phase II study of biochemical modulation of fluorouracil by low-dose PALA in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 1990;8(9):1497-503. [ODWYER1996] O'Dwyer PJ, Ryan LM, Valone F. Phase III of biochemical modulation of 5-fluorouracil by IV or oral leucovorin or by interferon in advanvced colorectal cancer: an ECOG/CALGB phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:207 (abstr 469). [OLSCHWANG2001] Olschwang S. Les polyposes intestinales: aspects génétiques. Gastroenterol Clin Biol 2001;25(4 Suppl):B26-B30. [PAJKOS1997] Pajkos G, Izso J, Kristo K. Biochemical modulation of 5-fluorouracil (FU) by leucovorin (LV) and/or interferon alpha-2a (IFN) in metastatic colorectal cancer (MCC). Anti-cancer treatment, seventh international congress; February 6-9; Paris 1997. p. 194 (abstr 275). [PALMERI1998] Palmeri S, Meli M, Danova M, Bernardo G, Leonardi V, Dastoli G et al. 5-Fluorouracil plus interferon alpha-2a compared to 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced colon carcinoma: A multicentric randomized study. J Cancer Res Clin Oncol 1998;124(3-4):191-8. [PARADISO2000] Paradiso A, Simone G, Petroni S, Leone B, Vallejo C, Lacava J et al. Thymidilate synthase and p53 primary tumour expression as predictive factors for advanced colorectal cancer patients. Br J Cancer 2000;82(3):560-7. [PARKIN1992] Parkin DM, Muir CS. Cancer Incidence in Five Continents. Comparability and quality of data. IARC Sci Publ 1992;(120):45-173. [PATT1993] Patt YZ. Regional hepatic arterial chemotherapy for colorectal cancer metastatic to the liver: the controversy continues [Comment on: J Clin Oncol. 1993 May;11(5):822-6 ;Comment in: J Clin Oncol. 1993 Oct;11(10):2052-4]. J Clin Oncol 1993;11(5):815-9. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 119 [PAZDUR1997] Pazdur R, Vincent M. Raltitrexed (Tomudex) versus 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU + LV) in patients with advanced colorectal cancer (ACC): results of a randomized, multicenter, North American trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16(801):228A. [PENSEL1993] Pensel R. Advanced colon cancer (ACC): a randomized trial of fluorouracil (5-FU) + folinic acid (FA) and 5-FU + FA + interferon-alpha2b (IFN) [Abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1993;12:203 (abstr 602). [PETERS1994] Peters GJ, van der Wilt CL, van Groeningen CJ, Smid K, Meijer S, Pinedo HM. Thymidylate synthase inhibition after administration of fluorouracil with or without leucovorin in colon cancer patients: implications for treatment with fluorouracil. J Clin Oncol 1994;12(10):2035-42. [PETERS1987] Peters GJ, Van Dijk J, Nadal JC, van Groeningen CJ, Lankelma J, Pinedo HM. Diurnal variation in the therapeutic efficacy of 5-fluorouracil against murine colon cancer. In Vivo 1987;1(2):113-7. [PETRELLI1989] Petrelli N, Douglass HO, Jr., Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group [Erratum in: J Clin Oncol 1990 Jan;8(1):185]. J Clin Oncol 1989;7(10):1419-26. [PETRELLI1987] Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, Burke P, Creaven P, Stulc J et al. A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1987;5(10):1559-65. [PIEDBOIS1992] Piedbois P, Buyse M, Rustum Y, Machover D, Erlichman C, Carlson RW et al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project [Comment in: J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):382-3]. J Clin Oncol 1992;10(6):896-903. [PIEDBOIS2003] Piedbois P, Michiels S. Survival benefit of 5FU/LV over 5FU bolus in patients with advanced colorectal cancer: An updated meta-analysis based on 2,751 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (abstr 1180). [PIGA1996] Piga A, Cascinu S, Latini L, Marcellini M, Bavosi M, Acito L et al. A phase II randomised trial of 5-fluorouracil with or without interferon alpha-2a in advanced colorectal cancer. Br J Cancer 1996;74(6):971-4. [PIGNON2000] Pignon T, Rafaramino F, Scalliet P. Cancer et sujets agés. Prise en charge. Aspects décisionnels. Rev Med Interne 2000;21(9):765-76. [PLATE2001] Plate S. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2001;12(8):1055. [POON1989] Poon MA, O'Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7(10):1407-18. [POON1991] Poon MA, O'Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Tschetter LK et al. Biochemical modulation of fluorouracil with leucovorin: confirmatory evidence of improved therapeutic efficacy in advanced colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 1992 May;10(5):865]. J Clin Oncol 1991;9(11):1967-72. [POPESCU1999] Popescu RA, Norman A, Ross PJ, Parikh B, Cunningham D. Adjuvant or palliative chemotherapy for colorectal cancer in patients 70 years or older. J Clin Oncol 1999;17(8):2412-8. [POPOVIC1982] Popovic P, Popovic V, Baughman J. Circadian rhythm and 5-fluorouracil toxicity in C3H mice. Prog Clin Biol Res 1982;107:185-7. [POZZO1999] Pozzo C, Pyrhonen S, Bodrogi I, Szanto J, Kamica-Mlodowska H, Starkhammar H. A randomized phase II trial assessing irinotecan (IRI) and 5FU/folinic acid (LV), "Mayo regimen", in first line Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 120 palliative chemotherapy patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC). Eur J Cancer 1999;35(Suppl 2):S70 (abstr 213). [PRESCRIRE1997] Prescrire. Raltitrexed (Tomudex°). La Revue Prescrire 1997;17(173):329-31. [PRESCRIRE1999A] Prescrire. Irinotécan (Campto°) et cancer colorectal, une évaluation en progrès. La Revue Prescrire 1999;19(196):423-5. [PRESCRIRE1999] Prescrire. Oxaliplatine (Eloxatine°) et cancer colorectal, un élargissement d'indication non justifié. La Revue Prescrire 1999;19(199):659-61. [PRESCRIRE2000] Prescrire. Irinotécan et cancer colorectal en première ligne, un avantage modeste. La Revue Prescrire 2000;20(211):733-6. [PRESCRIRE2002] Prescrire. Raltitrexed (Tomudex°), décevant dans le cancer colorectal. La Revue Prescrire 2002;22(225):110-1. [PUNT2002A] Punt CJ, Blanke CD, Zhang J, Hammershaimb L. Integrated analysis of overall survival in two randomised studies comparing 5-fluorouracil/leucovorin with or without trimetrexate in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2002;13(1):92-4. [PUNT2002] Punt CJ, Keizer HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, Muller EW et al. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorouracil/leucovorin in advanced colorectal cancer: final results of a randomised European study [Comment in: Ann Oncol. 2002 Jan;13(1):10-1]. Ann Oncol 2002;13(1):81-6. [RAGNHAMMAR2001] Ragnhammar P, spacing d, Nygren P, Glimelius B. A systematic overview of chemotherapy effects in colorectal cancer. Acta Oncol 2001;40(2-3):282-308. [RECCHIA1996] Recchia F, Nuzzo A, Lalli A, Lombardo M, Di Lullo L, Fabiani F et al. Randomized trial of 5-fluorouracil and high-dose folinic acid with or without alpha-2B interferon in advanced colorectal cancer. Am J Clin Oncol 1996;19(3):301-4. [REMONTET2003] Remontet L, Esteve J, Bouvier AM, Grosclaude P, Launoy G, Menegoz F et al. Cancer incidence and mortality in France over the period 1978-2000. Rev Epidemiol Sante Publique 2003;51(1 Pt 1):330. [ROCKE1993] Rocke LK, Loprinzi CL, Lee JK, Kunselman SJ, Iverson RK, Finck G et al. A randomized clinical trial of two different durations of oral cryotherapy for prevention of 5-fluorouracil-related stomatitis. Cancer 1993;72(7):2234-8. [RODENBURG2000] Rodenburg CJ, Willemse PHB, Mulder NH. Consensus conference on adjuvant and palliative treatment of colorectal cancer. Neth J Med 2000;57(2):50-7. [ROSS1997] Ross P, Norman A, Cunningham D, Webb A, Iveson T, Padhani A et al. A prospective randomised trial of protracted venous infusion 5- fluorouracil with or without mitomycin C in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 1997;8(10):995-1001. [ROTHENBERG2001] Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, Van Cutsem E, Wadler S. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/leucovorin: summary findings of an independent panel [Comment in: J Clin Oncol. 2002 Feb 15;20(4):1145-6]. J Clin Oncol 2001;19(18):3801-7. [ROUGIER1992] Rougier P, Laplanche A, Huguier M, Hay JM, Ollivier JM, Escat J et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial [Comment in: J Clin Oncol. 1992 Dec;10(12):1986-8]. J Clin Oncol 1992;10(7):1112-8. [ROUGIER1992A] Rougier P, Paillot B, Laplanche A, Morvan F, Benhamed M, Seitz J-F et al. End results of a multicentric randomized trial comparing 5FU in continuous systemic infusion (CI) to bolus administration (B) in measurable metastatic colorectal cancer (MCC). Proc Am Soc Clin Oncol 1992;11:163. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 121 [ROUGIER1997] Rougier P, Paillot B, Laplanche A, Morvan F, Seitz JF, Rekacewicz C et al. 5-Fluorouracil (5-FU) continuous intravenous infusion compared with bolus administration. Eur J Cancer 1997;33(11):1789-93. [SALTZ2000] Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343(13):905-14. [SANT2003] Sant M, Aareleid T, Berrino F, Bielska LM, Carli PM, Faivre J et al. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94-results and commentary. Ann Oncol 2003;14 Suppl 5:V61-V118. [SARGENT2001] Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, Macdonald JS, Labianca R, Haller DG et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients [Comment in: N Engl J Med. 2001 Oct 11;345(15):1127-8]. N Engl J Med 2001;345(15):1091-7. [SCHEITHAUER1997] Scheithauer W, Kornek G, Marczell A, Salem G, Karner J, Kovats E et al. Fluorouracil plus racemic leucovorin versus fluorouracil combined with the pure l-isomer of leucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 1997;15(3):908-14. [SCHEITHAUER2002A] Scheithauer W, Kornek GV, Raderer M, Ulrich-Pur H, Fiebiger W, Gedlicka C et al. Randomized multicenter phase II trial of oxaliplatin plus irinotecan versus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20(1):165-72. [SCHEITHAUER1993] Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, Sebesta C, Depisch D. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. Br Med J 1993;306(6880):752-5. [SCHILSKY2002] Schilsky RL, Levin J, West WH, Wong A, Colwell B, Thirlwell MP et al. Randomized, open-label, phase III study of a 28-day oral regimen of eniluracil plus fluorouracil versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line therapy in patients with metastatic/advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20(6):1519-26. [SCHNEIDER1993] Schneider PD. Hepatic artery chemotherapy for colorectal liver metastases: yet more controversy [Comment on: J Clin Oncol. 1993 May;11(5):815-9.]. J Clin Oncol 1993;11(10):2052-4. [SCHÖFFSKI1996] Schöffski P, Schellenberger U, Köhne CH, et al. Quality of life predicts both response and survival in patients treated for metastatic colorectal cancer. Results of a randomized phase III study [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;5:213. [SDROBOLINI2000] Sdrobolini A, Contu A, Massidda B, Gasperoni S, Recchia F, Iannelli A et al. 5Fluorouracil plus folinic acid with or without ifosfamide in advanced colorectal cancer: A phase II randomized trial. Tumori 2000;86(3):211-4. [SEIFERT1975] Seifert P, Baker LH, Reed ML, Vaitkevicius VK. Comparison of continuously infused 5fluorouracil with bolus injection in treatment of patients with colorectal adenocarcinoma. Cancer 1975;36(1):123-8. [SEYMOUR1996] Seymour MT, Slevin ML, Kerr DJ, Cunningham D, James RD, Ledermann JA et al. Randomized trial assessing the addition of interferon alpha-2a to fluorouracil and leucovorin in advanced colorectal cancer. Colorectal Cancer Working Party of the United Kingdom Medical Research Council. J Clin Oncol 1996;14(8):2280-8. [SIMMONDS2000] Simmonds P. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis. Br Med J 2000;321(7260):531-5. [SLOAN2002] Sloan JA, Goldberg RM, Sargent DJ, Vargas-Chanes D, Nair S, Cha SS et al. Women experience greater toxicity with fluorouracil-based chemotherapy for colorectal cancer [Comment in: J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1439-41]. J Clin Oncol 2002;20(6):1491-8. [SLOAN1998] Sloan JA, Loprinzi CL, Kuross SA, Miser AW, O'Fallon JR, Mahoney MR et al. Randomized comparison of four tools measuring overall quality of life in patients with advanced cancer [Comment in: J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):738-40]. J Clin Oncol 1998;16(11):3662-73. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 122 [SLOAN2000] Sloan JA, Loprinzi CL, Novotny PJ, Okuno S, Nair S, Barton DL. Sex differences in fluorouracil-induced stomatitis. J Clin Oncol 2000;18(2):412-20. [SMYTH1995] Smyth JF, Hardcastle JD, Denton G, et al. Two phase III trials of tauromustine (TCNU) in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 1995;6:948-9. [SOBRERO2000] Sobrero A, Zaniboni A, Frassineti GL, Aschele C, Guglielmi A, Giuliani R et al. Schedule specific biochemical modulation of 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer: A randomized study. Ann Oncol 2000;11(11):1413-20. [SOBRERO1997] Sobrero AF, Aschele C, Bertino JR. Fluorouracil in colorectal cancer--a tale of two drugs: implications for biochemical modulation. J Clin Oncol 1997;15(1):368-81. [STEIN1995] Stein BN, Petrelli NJ, Douglass HO, Driscoll DL, Arcangeli G, Meropol NJ. Age and sex are independent predictors of 5-fluorouracil toxicity. Analysis of a large scale phase III trial. Cancer 1995;75(1):117. [STEINBERG1992] Steinberg J, Erlichman C, Gadalla T, Fine S, Wong A. Prognostic factors in patients with metastatic colorectal cancer receiving 5-fluorouracil and folinic acid. Eur J Cancer 1992;28A(11):1817-20. [STEINKE1993] Steinke B, Gunther E, Hirschmann W, Sondern W, Koniczek KH, Wander HE et al. Fluorouracil monotherapy versus folinic acid and 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Results of a randomized trial. Onkologie 1993;16:252-9. [STEINKE1992] Steinke B, Gunther E, Hirschmann WD, Sondern W, Koniczek KH, Wander HE et al. Fluorouracil versus folinic acid/fluorouracil in advanced colorectal cancer--preliminary results of a randomized trial. Semin Oncol 1992;19(2 Suppl 3):141-7. [STRICKLAND2001] Strickland A, Harper P, Karapetis C, Steer C, Yip D. Oral versus intravenous floropyrimidines for metastatic colorectal cancer. Cochrane colorectal cancer group [Protocol]. Cochrane Database Syst Rev 2001. [STRYKER1987] Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, Libbe SD, Ilstrup DM, MacCarty RL. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology 1987;93(5):1009-13. [SULLIVAN1995] Sullivan BA, McKinnis R, Laufman LR. Quality of life in patients with metastatic colorectal cancer receiving chemotherapy: a randomized, double-blind trial comparing 5-FU versus 5-FU with leucovorin. Pharmacotherapy 1995;15(5):600-7. [THÉRIAQUE2002B] Thériaque. Campto : Rectificatif AMM française 14/08/2001 [online]. 05/09/2002. Available: URL: http://www.theriaque.org/. [THÉRIAQUE2002] Thériaque. Eloxatin : Rectificatif AMM française 25/02/2002 [online]. 2002. Available: URL: http://www.theriaque.org/. [THÉRIAQUE2002A] Thériaque. Tomudex : Rectificatif AMM française 28/11/2001 [online]. 05/09/2002. Available: URL: http://www.theriaque.org/. [THÉRIAQUE2002D] Thériaque. UFT : Rectificatif AMM française 01/10/2001 [online]. 09/2002. Available: URL: http://www.theriaque.org/. [THÉRIAQUE2002C] Thériaque. Xeloda : Rectificatif AMM européenne 21/03/2002 [online]. 05/09/2002. Available: URL: http://www.theriaque.org/. [THIRION2001] Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O'Dwyer PJ, Cunningham D, Man A et al. Alpha-interferon does not increase the efficacy of 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2001;84(5):611-20. [THIRION1999] Thirion P, Wolmark N, Haddad E, Buyse M, Piedbois P. Survival impact of chemotherapy in patients with colorectal metastases confined to the liver: A re-analysis of 1458 non-operable patients randomised in 22 trials and 4 meta-analyses. Ann Oncol 1999;10(11):1317-20. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 123 [TIERSTEN1996] Tiersten A, Saltz LB. Influence of inflammatory bowel disease on the ability of patients to tolerate systemic fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 1996;14(7):2043-6. [TOURNIGAND2004] Tournigand C, Andre T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2):229-37. [TOURNIGAND1998] Tournigand C, de Gramont A, Louvet C, André T, Carola E, Gilles-Amard V et al. A simplified bi-monthly regimen with leucovorin (LV) and 5-fluorouracil (5FU) for metastatic colorectal cancer (MCRC). Am Soc Clin Oncol; 1998. (abstr 1052). [VALONE1989] Valone FH, Friedman MA, Wittlinger PS, Drakes T, Eisenberg PD, Malec M et al. Treatment of patients with advanced colorectal carcinomas with fluorouracil alone, high-dose leucovorin plus fluorouracil, or sequential methotrexate, fluorouracil, and leucovorin: a randomized trial of the Northern California Oncology Group. J Clin Oncol 1989;7(10):1427-36. [VALSECCHI1995] Valsecchi R, Labianca R, Cascinu S, Barni S, Fiorentini G, Frontini L et al. High dose (HD) versus low dose (LD) L-leucocorin (LLV) as a modulator of 5-days 5-fluorouracil (5FU) in advanced colorectal cancer (ACC): a GISCAD phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:195. [VANCUTSEM2000] Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B, Kocha W, Dalley D, Pazdur R et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: Results of a randomized phase II study. J Clin Oncol 2000;18(6):1337-45. [VANCUTSEM2001A] Van Cutsem E, Sorensen J, Cassidy J, Daniel F, Harper P, Bailey N et al. International phase III study of oral eniluracil (EU) plus 5-fluorouracil (5-FU) versus intravenous (IV) 5-FU plus leucovorin (LV) in the treatment of advanced colorectal cancer (ACC). 2001. (abstr 522). [VANCUTSEM2001] Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19(21):4097-106. [VILLARGRIMALT1999] Villar-Grimalt A, Candel MT, Massuti B, Lizon J, Sanchez B, Frau A et al. A randomized phase II trial of 5-fluorouracil, with or without human interferon-beta, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 1999;80(5-6):786-91. [VINCENT2002] Vincent M, Ho C, Tomiak A, Winquist E, Whiston F, Stitt L. Toxicity analysis of the 5-day bolus 5-fluorouracil/folinic acid regimen for the treatment of colorectal carcinoma from 2 randomized controlled trials: a concern about dose. Clin Colorectal Cancer 2002;2(2):111-8. [WANG2000] Wang W-S, Lin J-K, Chiou T-J, Liu J-H, Fan FS, Yen C-C et al. Randomized trial comparing weekly bolus 5-fluorouracil plus leucovorin versus monthly 5-day 5-fluorouracil plus leucovorin in metastatic colorectal cancer. Hepato Gastroenterol 2000;47(36):1599-603. [WARD2002] Ward S, Kaltenhaler E, Cowan J, Brewer N. A review of the evidence for the clinical and cost effectiveness of capecitabin and tegafur with uracil for the treatment of metastatic colorectal cancer [online]. 2002. Available: URL: http://www.nice.org.uk/Docref.asp?d=52481. [WEH1998] Weh HJ, Zschaber R, Braumann D, Hoelzer P, Hoffmann R, Becker K et al. A randomized phase III study comparing weekly folinic acid (FA) and high-dose 5-fluorouracil (5-FU) with monthly 5-FU/FA (days 1-5) in untreated patients with metastatic colorectal carcinoma. Onkologie 1998;21(5):403-7. [WEINERMAN1992] Weinerman B, Shah A, Fields A, Cripps IC, Wilson K, McCormick R et al. Systemic infusion versus bolus chemotherapy with 5-fluorouracil in measurable metastatic colorectal cancer. Am J Clin Oncol 1992;15(6):518-23. [WILS2003] Wils J, Blijham GH, Wagener T, De Greve J, Jansen RL, Kok TC et al. High-dose 5-fluorouracil plus low dose methotrexate plus or minus low-dose PALA in advanced colorectal cancer: a randomised phase IIIII trial of the EORTC Gastrointestinal Group. Eur J Cancer 2003;39(3):346-52. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés 124 [WILS1998] Wils J, Sahmoud T, Sobrero A, Bleiberg H, Ahmedzai S, Blazeby J et al. Evaluation of clinical efficacy of new medical treatments in advanced colorectal cancer. Results of a workshop organized by the EORTC GITCCG. Tumori 1998;84(3):335-47. [WILSON2002] Wilson RH, Lehky T, Thomas RR, Quinn MG, Floeter MK, Grem JL. Acute oxaliplatininduced peripheral nerve hyperexcitability. J Clin Oncol 2002;20(7):1767-74. [WITTE2001] Witte RS, Cnaan A, Mansour EG, Barylak E, Harris JE, Schutt AJ. Comparison of 5-fluorouracil alone, 5-fluorouracil with levamisole, and 5-fluorouracil with hepatic irradiation in the treatment of patients with residual, nonmeasurable, intra-abdominal metastasis after undergoing resection for colorectal carcinoma. Cancer 2001;91(5):1020-8. [WOLMARK1998] Wolmark N, Piedbois P, Buyse M, Carlson R, Rustum Y, Erlichman C. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16(1):301-8. [WOOD1976] Wood CB, Gillis CR, Blumgart LH. A retrospective study of the natural history of patients with liver metastases from colorectal cancer. Clin Oncol 1976;2(3):285-8. [YCHOU1998] Ychou M, Fabbro-Peray P, Perney P, Marcais O, Gouze C, Ribard D et al. A prospective randomized study comparing high- and low-dose leucovorin combined with same-dose 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Am J Clin Oncol - Cancer Clinical Trials 1998;21(3):233-6. [YORK1993] York M, Greco FA, Figlin RA, Einhorn L, Man T, Cockey L et al. A randomized phase III trial comparing 5-FU with or without interferon alfa-2a for advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1993;12:200. [ZAGONEL2001] Zagonel V. Importance of a comprehensive geriatric assessment in older cancer patients. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 7:S229-S233. [ZALCBERG1996A] Zalcberg J, Cunningham D, Rath U, Olver I, Kerr D, Van Cutsem E et al. Modulated 5FU female gender and increasing age are associated with significantly more grade 3 or 4 leucopenia and mucositis. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:201. [ZALCBERG1998] Zalcberg J, Kerr D, Seymour L, Palmer M. Haematological and non-haematological toxicity after 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer is significantly associated with gender, increasing age and cycle number. Tomudex International Study Group. Eur J Cancer 1998;34(12):1871-5. [ZALCBERG1996] Zalcberg JR, Cunningham D, Van Cutsem E, Francois E, Schornagel J, Adenis A et al. ZD1694: A novel thymidylate synthase inhibitor with substantial activity in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Study Group. J Clin Oncol 1996;14(3):716-21. [ZORI2001] Zori CA, Blajman C, Richardet E, Bella S, Vilanova M, spacing a et al. A randomised phase II study of oxaliplatin alone versus oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and folinic acid (Mayo Clinic regimen) in previously untreated metastatic colorectal cancer patients. Eur J Cancer 2001;37(8):1006-13. Prise en charge des patients atteints d’un cancer du côlon - chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatique décembre 2003 - rapport intégral Copyright © FNCLCC - Tous droits réservés
