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MONOGRAPHIE DU PRODUIT Pr DURELA® Chlorhydrate de Tramadol Capsules à libération prolongée 100, 200, 300 mg Analgésique Opioïde Fabricant : Cipher Pharmaceuticals Inc. 5650 Tomken Road, Unit 16 Mississauga, Ontario Canada, L4W 4P1 Date de préparation : 23 mai 2014 Importé et distribué par : Medical Futures Inc. 16 Sims Crescent Richmond Hill, Ontario Canada, L4B 2P1 Numéro de contrôle de la présentation : 172079 Cette monographie de produit est la propriété exclusive de Cipher Pharmaceuticals Inc. Il est interdit de la reproduire en tout ou en partie sans l'autorisation écrite de Cipher Pharmaceuticals Inc. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 1 of 36 Table des Matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ................ 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT.................................................. 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................. 3 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 4 EFFETS INDÉSIRABLES.................................................................................................. 11 ABUS DU MÉDICAMENT, TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE ................................ 14 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 15 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................. 18 SURDOSAGE ..................................................................................................................... 20 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE................................................ 21 ENTREPOSAGE................................................................................................................. 25 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................ 25 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................... 25 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................. 27 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 27 ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 28 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................... 30 TOXICOLOGIE .................................................................................................................. 31 RÉFÉRENCES .................................................................................................................... 32 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................ 34 DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 2 of 36 Pr DURELA® Capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée, 100, 200, 300 mg PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration Forme posologique / Concentration Ingrédients non-médicinaux orale Capsules à libération prolongée Amidon de maïs, laque de calcium D et C rouge nº 7 (E180), laque d’aluminium D et C jaune nº 10, Eudragit NE 30D, laque d'aluminium FD et C bleu nº 2 (E132), gélatine, hypromellose, lactose monohydraté 200, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 80, povidone K30, propylène glycol, gomme laque, émulsion simethicone, glycolate sodique d'amidon, sucrose stéarate, talc et dioxyde de titane. 100, 200, 300 mg INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE DURELA® (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) est prescrit pour : • le soulagement de la douleur modérée à relativement sévère qui requiert un traitement continu pendant quelques jours ou plus. Gériatrie (> 65 ans) : Les personnes en santé, âgées de 65 à 75 ans, à qui on administre une formulation à libération immédiate de tramadol, ont des concentrations plasmatiques de tramadol et des demi-vies d’élimination comparables à celles qui sont observées chez des personnes en santé de moins de 65 ans. DURELA® devrait être administré avec plus de prudence chez les patients âgés de plus de 75 ans, en raison du risque accru d’effets indésirables dans cette population (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DURELA® n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique. DURELA® n’est donc pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 3 of 36 CONTRE-INDICATIONS • • • • • • • • • • • • Les patients qui ont une hypersensibilité au tramadol, aux opioïdes ou tout autre ingrédient du produit ; Chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (occlusion intestinale, sténoses) ou des maladies/troubles pouvant affecter le transit colique (iléus de tout genre) ; Toute situation où les opioïdes sont contre-indiqués, incluant l’intoxication aiguë avec l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques à action centrale ou les médicaments psychotropes. Le tramadol peut aggraver la dépression du système nerveux central et la dépression respiratoire chez ces patients ; Les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (ou dans les 14 jours suivant un tel traitement) ; Insuffisance rénale ou hépatique sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou classe C de Child-Pugh) ; Les patients ayant des douleurs mineures, intermittentes ou de courte durée qui peuvent être traitées avec d’autres médicaments contre la douleur ; La gestion de la douleur péri-opérative ; les patients souffrant d’asthme aigu ou autre maladie pulmonaire obstructive et asthmaticus de statut ; Les patients souffrant dépression respiratoire aiguë, de taux élevés de dioxyde de carbone dans le sang et de cor pulmonale ; Les patients souffrant d’alcoolisme sévère, de delirium tremens et de troubles convulsifs ; Les patients ayant une dépression du SNC sévère, une pression céphalo-rachidienne ou intracrânienne accrue et des traumatismes à la tête ; Les femmes enceintes, qui allaitent, ou lors du travail et de l’accouchement. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités Les capsules de DURELA® devraient être avalées entières et ne devraient pas être brisées, mâchées, dissoutes ou broyées puisque ceci peu provoquer la libération rapide et l’absorption d’une dose excessive de tramadol, ce qui peut être fatal. Risque de crises convulsives Des crises convulsives ont été signalées chez des patients recevant du chlorhydrate de tramadol à des doses comprises dans l’intervalle posologique recommandé. Les cas signalés spontanément dans le cadre de la surveillance post-commercialisation indiquent que le risque de crises convulsives est accru lorsque les doses de tramadol dépassent l’intervalle posologique recommandé. L’usage concomitant de chlorhydrate de tramadol accroît le risque de crises convulsives chez les patients prenant : • Des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (anti-dépresseurs ISRS ou anorexigènes), DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 4 of 36 • • Des antidépresseurs tricycliques (ATC) et autres composés tricycliques (cyclobenzaprine, prométhazine, etc.), D’autres opioïdes. L’administration de tramadol peut augmenter le risque de crises convulsives chez les patients qui prennent : • des inhibiteurs de la MAO (voir CONTRE-INDICATIONS), • des neuroleptiques, • d’autres médicaments qui abaissent le seuil convulsif. Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les patients atteints d’épilepsie ou ayant des antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives (tel qu’un traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC). L’administration de naloxone en cas de surdosage de tramadol peut accroître le risque de crises convulsives. Réactions anaphylactoïdes Des réactions anaphylactoïdes graves et rarement fatales ont été signalées chez des patients qui étaient traités au tramadol. Lorsqu’elles se produisent, ces réactions ont tendance à survenir après la première dose. On a également relevé d’autres réactions allergiques, tel que prurit, urticaire, bronchospasme, angio-œdème, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson. Les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou à d’autres opioïdes peuvent courir un risque accru et ne doivent donc pas prendre de tramadol (voir CONTRE-INDICATIONS). Abus du médicament, toxicomanie et dépendance Le tramadol comporte un risque de dépendance psychique et physique de type morphinique (μ-opioïde). Ce médicament a été associé à un état de manque, à des conduites toxicophiles et à l’accoutumance. Des cas d’abus et de dépendance au tramadol ont été signalés. DURELA® ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une dépendance aux opioïdes. Le tramadol peut faire réapparaître la dépendance physique chez certains patients qui ont déjà été dépendants à d’autres opioïdes. La dépendance et l’abus, y compris les comportements toxicophiles et les démarches illicites pour obtenir le médicament ne sont pas limités aux patients qui ont des antécédents de dépendance aux opioïdes. Le traitement par DURELA® n’est pas recommandé chez les patients qui ont tendance à abuser des médicaments ou qui ont des antécédents de dépendance aux médicaments, ou qui font un usage chronique abusif d’opioïdes. Une évaluation appropriée du patient, des pratiques de prescription adéquates, une réévaluation périodique du traitement, ainsi qu’une exécution des ordonnances et une conservation adéquates sont des mesures appropriées qui aident à limiter l’abus des opioïdes. Un programme de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sans danger de DURELA®. Les composantes considérées comme essentielles à ce programme de gestion des risques sont les suivantes : DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 5 of 36 a) Engagement à ne pas souligner ou à mettre en valeur la classification de DURELA® (absence d’une inscription dans une annexe de la LRCDAS) dans son matériel publicitaire ou promotionnel ; b) Ajout d’un énoncé approuvé par le CCPP suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel publicitaire et promotionnel de DURELA® ; c) Assurer que les activités de formation en soins de la santé sur la gestion de la douleur avec DURELA® comprennent des renseignements équilibrés, fondés sur des données probantes et actuelles. Engagement à prendre les mesure raisonnables pour informer les professionnels de la santé qu’il existe de l’information pour le patient approuvée par Santé Canada sur les bienfaits et les risques et s’assurer que cette information est facilement accessible par moyen d’une source électronique et/ou sur copie papier. DURELA® est destiné à l’usage oral seulement. On pourrait user abusivement des comprimés à libération prolongée en brisant, broyant, mâchant, reniflant ou injectant le produit dissous. Ces pratiques entraîneront la libération non contrôlée de l’opioïde et posent un risque important à l’abuseur pouvant entraîner une surdose et la mort. Ce risque augmente avec l’abus concomitant d’alcool et d’autres substances. Avec l’abus parentéral, les excipients du comprimé peuvent laisser présager une nécrose tissulaire locale, une infection, des granulomes pulmonaires, ainsi qu’un risque accru d’endocardite et de lésion valvulaire cardiaque. DURELA® ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant une dépendance aux opioïdes puisqu’il ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine, même s’il s’agit d’un agoniste opioïde. L’abus et la toxicomanie sont des concepts séparés et distincts de la dépendance physique et de la tolérance. De plus, l’abus des opioïdes peut survenir en l’absence de la véritable toxicomanie et se caractérise par une mauvaise utilisation à des fins non médicales, souvent en association avec d’autres substances psychoactives. La tolérance ainsi que la dépendance physique et psychologique peuvent se développer à la suite de l’administration répétée des opioïdes, et ne sont pas en elles-mêmes une preuve d’un trouble de toxicomanie ou d’abus. Les préoccupations concernant l’abus, la toxicomanie et l’usage détourné de médicaments ne devraient pas être un frein à la prise en charge appropriée de la douleur. Le développement de la toxicomanie aux analgésiques opioïdes chez des patients en douleur pris en charge de façon appropriée a été rarement signalé. Toutefois, il n’y a pas de données disponibles pour établir la véritable incidence de la toxicomanie chez les patients souffrant de douleur chronique. Une tenue soignée des dossiers de renseignements d’ordonnance, y compris des renseignements sur la quantité, la fréquence et les demandes de renouvellement, est fortement recommandée. Symptômes de sevrage L’arrêt soudain de la prise de DURELA® peut donner lieu à des symptômes de sevrage tels que: anxiété, transpiration, insomnie, raideurs, douleur, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes des voies respiratoires supérieures, piloérection et rarement, hallucinations. D’autres symptômes ont été notés moins fréquemment après l’arrêt du tramadol : crises de DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 6 of 36 panique, anxiété sévère et paresthésies. Les patients qui suivent le traitement pendant une période prolongée devraient être sevrés graduellement du médicament s’il n’est plus requis pour maîtriser la douleur. L’expérience clinique suggère qu’il est possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement par le tramadol que l’on arrêtera graduellement en réduisant les doses du médicament et en instituant de façon concomitante un soutien symptomatique. Risque de surdosage Les conséquences potentielles graves d’une surdose de DURELA® sont la dépression du système nerveux central, la dépression respiratoire et la mort. En traitant un surdosage, on devrait principalement se concentrer sur le maintien d’une ventilation suffisante ainsi que sur un traitement de soutien général (voir SURDOSAGE). Ne pas prescrire DURELA® aux patients suicidaires ou prédisposés à la toxicomanie. DURELA® ne devrait être pris en dose plus élevée que celle recommandée par le médecin. La prescription judicieuse de tramadol est essentielle à l’utilisation sécuritaire de ce médicament. Chez les patients qui sont déprimés ou suicidaires, on devrait songer à l’utilisation d’analgésiques non narcotiques. Les patients doivent être mis en garde à propos de l’utilisation concomitante des produits à base de tramadol et de l’alcool en raison des effets additifs potentiellement graves sur le SNC de ces agents. En raison de ses effets dépresseurs ajoutés, le tramadol devrait être prescrit avec prudence chez les patients dont l’état de santé exige l’administration concomitante de sédatifs, de tranquillisants, de relaxants musculaires, d’antidépresseurs, ou d’autres dépresseurs du SNC. On devrait aviser les patients des effets dépresseurs additifs de ces associations. Pression intracrânienne ou traumatisme crânien DURELA® doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une pression intracrânienne accrue ou qui ont subi un traumatisme crânien. Les effets dépresseurs respiratoires des opioïdes incluent la rétention de dioxyde de carbone et la hausse secondaire de la pression du liquide céphalo-rachidien. Ces effets peuvent être considérablement amplifiés chez ces patients. En outre, les altérations pupillaires (myosis) causées par le tramadol peuvent masquer l’existence, l’étendue ou l’évolution de la pathologie intracrânienne. Les cliniciens doivent également être très à l’affût de toute réaction indésirable lorsqu’ils évaluent l’altération de l’état mental chez ces patients s’ils prennent du tramadol (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépression respiratoire). Dépression respiratoire DURELA® doit être administré avec prudence chez les patients qui courent un risque de dépression respiratoire. Dans de tels cas, on envisagera l’emploi d’analgésiques non opioïdes. Lorsque des doses élevées de tramadol sont administrées conjointement à des anesthésiques ou de l’alcool, une dépression respiratoire peut en résulter. Une dépression respiratoire doit être traitée comme un surdosage. Si l’administration de naloxone s’avère nécessaire, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut déclencher des crises convulsives (voir MISES EN GARDE DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 7 of 36 ET PRÉCAUTIONS, Risques de crises convulsives et SURDOSAGE). Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) DURELA® doit être utilisé avec prudence et à posologie réduite chez les patients qui prennent des dépresseurs du SNC tels que les opioïdes, les anesthésiques, les phénothiazines, les tranquillisants ou les hypnotiques sédatifs. Le tramadol accroît le risque de dépression du SNC et de dépression respiratoire chez ces patients. On peut s’attendre à des effets additifs lorsque DURELA® est utilisé conjointement avec de l’alcool, d’autres opioïdes ou des drogues illicites qui causent une dépression du système nerveux central. Utilisation chez les patients ambulatoires DURELA® peut altérer les capacités mentales ou physiques requises pour exécuter des tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d’une automobile et la manipulation de machinerie. Le patient prenant ce médicament devrait être averti en conséquence. Considérations péri-opératoires DURELA® n’est pas recommandé pour le soulagement de la douleur péri-opératoire. Dans le cas d’une cordotomie ou autre intervention de soulagement de la douleur, les patients ne devraient pas être traité avec DURELA® pendant au moins 48 heures avant l’opération, et DURELA® ne devrait pas être utilisé pendant la période postopératoire immédiate. Si le traitement avec DURELA® doit être poursuivi après le rétablissement postopératoire du patient, une nouvelle posologie correspondant aux nouveaux besoins analgésiques doit lui être administré. Les risques de symptômes de sevrage chez les patients ayant une tolérance aux opiacés devraient être adressés tel qu’indiqué cliniquement (voir Symptômes de sevrage). L’administration d’analgésique au cours de la période postopératoire devrait être pris en charge par un professionnel de la santé ayant une expérience et une formation adéquates (par exemple, un anesthésiste). Syndrome sérotoninergique Le syndrome sérotoninergique, une complication potentiellement mortelle, peut surgir lors de l’utilisation de produits à base de tramadol, ceci incluant le DURELA®, en concomitance avec les médicaments sérotoninergiques suivants : ISRS, IRSN, ATC, IMAO (incluant le linézolide et le bleu de méthylène) et les triptans, les médicaments qui entravent le métabolisme de la sérotonine (incluant les IMAO) et avec les médicaments qui entravent le métabolisme du tramadol (inhibiteurs de CYP2D6 et CYP3A4). Ceci peut se manifester avec la posologie recommandée. Affections abdominales aiguës Tout comme avec d’autres analgésiques, l’administration de DURELA® peut compliquer l’évaluation clinique des patients présentant une affection abdominale aiguë. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 8 of 36 Utilisation dans la toxicomanie et l’alcoolisme DURELA® est un opioïde dont l’utilisation n’a pas été approuvée dans la prise en charge des troubles de toxicomanie. Son utilisation approuvée chez les patients ayant une dépendance à l’alcool et à la drogue, qu’elle soit active ou en rémission, est pour la gestion de la douleur chronique modérée à modérément sévère qui requiert un traitement continu avec un analgésique opioïde. Carcinogénèse et mutagénèse Voir les données animales dans la section relative à la TOXICOLOGIE. Renseignements sur les conseils à donner aux patients Une fiche de renseignements doit être fournie au patient au moment de lui remettre les comprimés de DURELA®. Le médecin doit donner les directives suivantes aux patients qui reçoivent le DURELA® : 1. Les patients devraient être informés que toute ingestion accidentelle ou utilisation par une personne (incluant les enfants) autre que celle à qui le médicament a été prescrit, peut engendrer des conséquences graves et même fatales. 2. Les patients doivent être avisés que DURELA® contient du tramadol, qui est un analgésique opioïde. 3. Les patients doivent être avisés que DURELA® devrait être pris seulement tel qu’indiqué. La posologie de DURELA®® ne devrait pas être ajustée sans consulter un médecin. 4. Les comprimés de DURELA® doivent être avalés en entier (et non brisés, mâchés, dissous ou broyés) en raison du risque d’une surdose de tramadol mortelle. 5. On doit aviser le patient de signaler tout épisode de douleur ou d’effets indésirables lors du traitement. Une posologie personnalisée est essentielle pour tirer le plus de bénéfices que possible de ce médicament. 6. Les patients ne doivent pas mélanger DURELA® à l’alcool ou à d’autres dépresseurs du système nerveux central (tranquillisants, aide-sommeil) car de dangereux effets additifs peuvent surgir, ce qui peut donner lieu à de graves séquelles ou la mort. 7. Les patients doivent être avisés que de rares réactions anaphylactoïdes graves ont été signalées et que les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou autres opioïdes sont encore plus à risque, ils ne doivent donc pas prendre de tramadol. 8. Les patients doivent être avisés que DURELA® peut augmenter le risque de crises convulsives, surtout lorsque pris avec la posologie recommandée ou en concomitance avec des ISRS, des antidépresseurs tricycliques ou d’autres composés tricycliques ou autres opioïdes. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 9 of 36 9. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin ou pharmacien si d’autres médicaments sont utilisés ou seront utilisés avec DURELA®. 10. Les patients doivent être avisés que s’ils suivent un traitement avec DURELA® et qu’un arrêt de traitement est envisagé, il peut être approprié de réduire progressivement la dose de DURELA® plutôt que d’arrêter brusquement la prise du médicament, ceci en raison du risque de symptômes de sevrage. 11. Les patients doivent être avisés des effets indésirables les plus communs qui peuvent avoir lieu lors de la prise de DURELA® : constipation, étourdissements, nausée, somnolence et vomissements. 12. Les patients doivent être avisés que DURELA® peut causer de la somnolence, des étourdissements ou des états de faiblesse, et peut affaiblir les capacités mentales/physiques requises pour l’exercice de tâches potentiellement dangereuses (ex., conduire, opérer de la machinerie). Il est à conseiller aux patients qui débutent le traitement avec DURELA® qu’ils doivent éviter de conduire ou d’opérer de la machinerie à moins d’avoir une tolérance aux effets de DURELA®. 13. Les patients doivent être informés que DURELA® est un médicament susceptible d’être abusé. Ils doivent le protéger contre le vol ou le mésusage. 14. Les patients doivent être avisés que DURELA® ne devrait jamais être donné à toute autre personne, autre que celle à qui il a été prescrit. 15. Les femmes en âge de procréer qui tombent enceintes, ou qui prévoient l’être, doivent être avisée de consulter un médecin avant d’initier ou de continuer le traitement avec DURELA®. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne devraient pas utiliser DURELA®. Populations Particulières Insuffisance rénale : DURELA® est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. La demi-vie d’élimination du tramadol et de son métabolite actif peut être prolongée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Insuffisance hépatique/biliaire/pancréatique : DURELA® est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère. La demi-vie d’élimination du tramadol et de son métabolite actif peut être prolongée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. DURELA® n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une maladie du foie. Femmes enceintes : L’innocuité du tramadol durant la grossesse n’a pas encore été établie. DURELA® est donc contre-indiqué chez les femmes enceintes ainsi qu’avant et pendant l’accouchement. Il a été démontré que le tramadol traverse le placenta. Le rapport moyen entre la concentration sérique de tramadol dans les veines ombilicales et les veines de la mère était de 0,83 chez 40 DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 10 of 36 femmes qui ont reçu du tramadol durant le travail. L’emploi prolongé durant la grossesse peut engendrer une dépendance physique et des symptômes de sevrage post-partum chez le nouveauné. Des cas de crises convulsives néonatales, de syndrome de sevrage néonatal, de mort fœtale et de mortinatalité ont été signalés avec le chlorhydrate de tramadol à libération immédiate lors de la période de post-commercialisation. On ignore l’effet du tramadol, s’il en est, sur la croissance, le développement et la maturation fonctionnelle de l’enfant. Allaitement : DURELA® est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. De faibles quantités de tramadol et de ses métabolites ont été décelées dans le lait maternel. Puisque son innocuité n’a pas été étudiée chez les nouveaux-nés et les nourrissons, l’administration du tramadol n’est pas recommandée à titre d’analgésique préopératoire, d’analgésique après l’accouchement ou en tout temps lors de l’allaitement. Pédiatrie (<18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DURELA® pour la population pédiatrique n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’emploi de DURELA® n’est pas recommandé pour les patients de moins de 18 ans. Gériatrie (>65 ans) : On doit, en général, choisir avec soin la dose du médicament à administrer à une personne âgée vu la fréquence accrue de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de polypharmacie. La demi-vie d’élimination du tramadol peut être prolongée chez les patients âgés de plus de 75 ans, ce qui accroît le risque d’événements indésirables. Surveillance et épreuves de laboratoires Non Applicable. EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament DURELA® a été administré à un total de 1987 patients lors d’études cliniques. Ceci comprend quatre études à répartition aléatoire en double insu et une étude en mode ouverte à long terme avec des patients souffrant d’ostéoarthrite de la hanche et du genou. Un total de 812 patients étaient âgés de 65 ans et plus. Les effets indésirables les plus fréquents de DURELA® sont : constipation, étourdissements, maux de tête, nausée, somnolence et vomissements. Ceci sont des effets indésirables typiquement associés à d’autres médicaments présentant une activité agoniste opioïde. Effets indésirables du médicament dans les essais cliniques Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 11 of 36 cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux. Le tableau suivant représente l’émergence en cours de traitement d’effets indésirables déclarés par les patients traitées avec des doses de 100 à 300 mg lors des quatre études groupées à répartition aléatoire en double insu contrôlées par placébo chez des patients souffrant de douleurs chroniques bénigne (voir Tableau 1). Tableau 1 : Résumé des effets indésirables survenus en cours de traitement signalés par au moins 1% des patients qui ont reçu DURELA® 100 mg - 300 mg ou un placebo dans une étude à double-insu Terme préféré Céphalées Infection Asthénie Douleur Douleur au dos Blessure involontaire Douleurs abdominales Syndrome de la grippe Frissons Douleur thoracique Douleur au cou Fièvre Douleur pelvienne Hypertension Vasodilatation Nausée Constipation Bouche sèche Vomissements Diarrhée Dyspepsie Anorexie Troubles dentaires Flatulence Troubles gastro-intestinaux Oedème Perte de pois Hyperglycémie Œdème périphérique DB 100 mg (N=429) % DB 200 mg (N=434) % DB 300 mg (N=1054) % DB Placebo (N=646) % 23 7 4 4 5 3 4 2 0,2 1 2 1 0,2 1 1 16 9 5 7 2 3 2 2 3 1 1 22 5 6 5 3 1 3 2 1 1 1 0,2 19 5 9 4 4 3 4 2 3 1 0,4 2 1 3 3 25 21 13 9 4 5 6 1 1 1 1 2 1 1 20 9 3 5 6 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 6 4 3 2 4 4 0,2 1 1 1 2 0,2 1 1 0,2 1 3 1 21 14 8 10 2 4 5 2 0,2 1 1 1 1 1 DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 12 of 36 Terme préféré Arthralgie Myalgie Somnolence Étourdissements Insomnie Nervosité Anxiété Dépression Paresthésie Syndrome de sevrage Apathie Tremblements Agitation Dépersonnalisation Confusion Rhinite Sinusite Pharyngite Bronchite Augmentation de la toux Sueurs Prurit Éruptions cutanées Infection des voies urinaires Anomalie urinaire DB 100 mg (N=429) % DB 200 mg (N=434) % DB 300 mg (N=1054) % DB Placebo (N=646) % 5 3 12 10 2 1 1 1 2 5 1 14 12 2 2 2 1 1 5 2 16 14 5 4 3 2 1 2 2 1 1 1 1 3 4 2 3 1 7 7 3 3 1 5 2 4 5 2 1 1 0,3 1 1 0,2 1 0,2 1 1 2 1 1 4 3 2 1 1 1 0,2 0,2 1 1 1 1 1 1 5 6 1 1 1 0,2 1 2 3 1 2 2 1 2 1 1 1 Effets indésirables moins communs du médicament dans les essais cliniques (< 1%) L’ensemble du corps : rigidité du cou, infections virales, réactions allergiques. Troubles cardiovasculaires : ECG anormal, hypotension, tachycardie. Troubles digestifs: gastroentérite, nausée and vomissements. Troubles hémolytiques et lymphatiques : anémie, ecchymoses, dyscrasie sanguine. Troubles métaboliques et nutritionnels : goutte Troubles musculosquelettiques : arthrite, arthrose, troubles d’articulation, crampes aux jambes. Troubles nerveux : labilité émotionnelle, hypercinésie, hypertonie, pensée anormales, secousses musculaires, vertige, euphorie. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 13 of 36 Troubles respiratoires : pneumonie. Troubles cutanés : troubles capillaires, troubles cutanés, urticaire. Troubles sensoriels : affection oculaire, trouble de la sécrétion des larmes. Troubles urogénitaux : cystite, dysurie, anomalie des fonctions sexuelles, rétention urinaire, troubles de la prostate, calculs rénaux. Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques Dans les essais cliniques où des anomalies on été enregistrées en laboratoire, les résultats d’analyse anormaux suivants ont été signalés avec des taux d’incidence de >1.0% : hyperglycémie, anomalie urinaire. Les résultats s’analyse anormaux ont été signalés avec des taux d’incidence de < 1% : GGT, ALT/AST. Autres expériences préalablement signalées au cours d’essais cliniques ou dans les rapports de post-commercialisation avec le chlorhydrate de tramadol Les événements indésirables qui ont été signalés avec l’utilisation de produits à base de tramadol incluent : réactions allergiques (notamment anaphylaxie, œdème de Quincke et urticaire), bradycardie, convulsions, pharmacodépendance, sevrage du médicament (notamment agitation, anxiété, symptômes gastro-intestinaux, hypercinésie, insomnie, nervosité, tremblements), hyperréflectivité, hypoactivité, hypoglycémie, hypotension et dépression respiratoire. D’autres événements indésirables qui ont été signalés avec l’utilisation de produits à base de tramadol et pour lesquels une association causale n’a pas été déterminée comprennent : difficulté à se concentrer, hépatite, insuffisance hépatique, œdème pulmonaire, syndrome de Stevens-Johnson et tendances suicidaires. Des cas d'hypoglycémie ont été signalés par des patients prenant du tramadol, surtout en présence de facteurs de risque prédisposants tels le diabète, l'insuffisance rénale et un âge avancé. La prudence est de mise quand on prescrit du tramadol aux patients diabétiques. Dans ce cas, un suivi plus serré de la glycémie pourrait s'imposer. Le syndrome sérotoninergique (dont les symptômes peuvent comprendre : changement d’état mental, hyperréflexie, fièvre, frissons, tremblements, agitation, diaphorèse, crises convulsives et coma) a été signalé avec le tramadol lorsqu’il était utilisé de façon concomitante avec d’autres agents sérotoninergiques comme les ISRS et les IMAO. ABUS DU MÉDICAMENT, TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE Le tramadol peut induire une dépendance psychique et physique de type morphinique (μ-opioïde) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Abus du médicament, toxicomanie et dépendance). La dépendance et l’abus, y compris les comportements toxicophiles et les démarches illicites pour obtenir le médicament, ne sont pas limités aux patients qui ont des antécédents de dépendance aux opioïdes. On a observé que le risque chez DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 14 of 36 les patients qui abusent des drogues est plus élevé. Le tramadol est associé à un état de manque et au développement de la tolérance. Un programme de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sans danger de DURELA® Les composantes considérées comme essentielles à ce programme de gestion des risques sont les suivantes : a) Engagement à ne pas souligner ou à mettre en valeur la classification de DURELA® (absence d’une inscription dans une annexe de la LRCDAS) dans son matériel publicitaire ou promotionnel ; b) Ajout d’un énoncé approuvé par le CCPP suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel publicitaire et promotionnel de DURELA® ; c) Assurer que les activités de formation en soins de la santé sur la gestion de la douleur avec DURELA® comprennent des renseignements équilibrés, fondés sur des données probantes et actuelles. Engagement à prendre les mesure raisonnables pour informer les professionnels de la santé qu’il existe de l’information pour le patient approuvée par Santé Canada sur les bienfaits et les risques et s’assurer que cette information est facilement accessible par moyen d’une source électronique et/ou sur copie papier. Symptômes de sevrage Des symptômes de sevrage peuvent survenir si le tramadol est arrêté brusquement. Parmi ces symptômes, on trouve notamment : anxiété, transpiration, insomnie, raideurs, douleur, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes des voies respiratoires supérieures, piloérection et rarement, hallucinations. D’autres symptômes ont été notés moins fréquemment après l’arrêt du chlorhydrate de tramadol, notamment : crises de panique, anxiété sévère et paresthésies. L’expérience clinique suggère qu’on peut soulager les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde, puis en diminuant progressivement la dose administrée et en instituant un traitement symptomatique. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu D’après les études in vitro, il est peu probable que le tramadol inhibe le métabolisme d’autres médicaments transformés par le CYP3A4, lors d’une administration concomitante à des doses thérapeutiques. Le tramadol ne semble pas induire son propre métabolisme chez l’être humain, les concentrations plasmatiques maximales observées après l’administration de doses orales multiples étant plus élevées que les taux prévus d’après les données des doses uniques. Le tramadol induit légèrement les voies de métabolisation de certains médicaments chez des espèces animales. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 15 of 36 Interactions médicament-médicament Inhibiteurs de la MAO Le tramadol est contre-indiqué chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la MAO ou qui les ont utilisés au cours des 14 jours précédents le début du traitement (voir CONTREINDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Médicaments qui abaissent le seuil des crises convulsives Le tramadol peut augmenter le potentiel pour les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques (ATC), les antipsychotiques et autres médicaments abaissant le seuil des crises convulsives, à causer des convulsions (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dépresseurs du SNC L’administration concomitante de tramadol avec d’autres médicaments d’action centrale, incluant l’alcool, les analgésiques d’action centrale, les opioïdes et les médicaments psychotropes, peut potentialiser les effets des dépresseurs du SNC. Carbamazépine Les patients prenant de la carbamazépine peuvent expérimenter une réduction significative de l’effet analgésique du tramadol. Comme la carbamazépine accélère le métabolisme du tramadol et que le tramadol est associé à un risque de crises convulsives, l’administration concomitante de DURELA® et de carbamazépine n’est pas recommandée. Quinidine Le tramadol est métabolisé en M1 par le CYP2D6. Or, la quinidine étant un inhibiteur sélectif de cette isoenzyme, l’administration concomitante de quinidine et de produits à base de tramadol entraîne une augmentation de la concentration de tramadol et une réduction de la concentration de M1. On ignore si ces observations ont des conséquences cliniques. Les études d’interactions médicamenteuses in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le tramadol n’influence aucunement le métabolisme de la quinidine. Utilisation avec les inhibiteurs du CYP2D6 Les inhibiteurs du CYP2D6 (ex., quinidine, fluoxétine, paroxétine, amitriptyline) peuvent inhiber le métabolisme du tramadol, entrainant une augmentation de la concentration sérique du tramadol et une concentration réduite de son métabolite O-déméthylé (M1). La coadministration de quinidine n’a pas diminué les effets analgésiques du tramadol chez les sujets humains ayant servi de modèles expérimentaux pour la douleur. Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 L’administration d’inhibiteurs du CYP3A4, comme le kétoconazole et l’érythromycine, ou d’inducteurs comme la rifampine et le Millepertuis commun peut affecter le métabolisme du tramadol, menant à une exposition altérée au tramadol. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 16 of 36 Cimétidine L’administration concomitante de tramadol et de cimétidine est associée à une légère prolongation de la demi-vie du tramadol, mais aucun changement de schéma posologique DURELA® n’est recommandé. Digoxine De rares cas de toxicité ont été signalés dans lors de la coadministration de tramadol et de digoxine. Inhibiteurs de la protéase, ex. ritonavir Le ritonavir en coadministration peut augmenter la concentration sérique du tramadol, entraînant une toxicité au tramadol. Warfarine et autres anticoagulants de type coumarine On a signalé de rares cas d’altération des effets de la warfarine, y compris l’augmentation du temps de prothrombine, lors de la coadministration du tramadol et de la warfarine. Bien que de tels changements aient généralement été de signification clinique limitée pour le produit individuel, une évaluation périodique du temps de prothrombine devrait être effectuée lorsque DURELA® et les composés apparentés à la warfarine sont coadministrés. Interactions médicament-aliment La vitesse et le degré d’absorption des capsules de DURELA® (300 mg) sont les mêmes suivant l’administration par voie orale avec ou sans nourriture. Les capsules DURELA® peuvent donc être prises sans tenir compte des repas. Interactions médicament-herbe Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies. Interactions médicament-épreuves de laboratoire Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n'a été établie. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 17 of 36 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Considérations posologiques Il n'est pas recommandé de prendre plus d'une dose dans un intervalle de 24 heures; l'ingrédient actif contenu dans les capsules DURELA® est libéré de manière continue durant 24 heures. DURELA® n’est pas recommandé pour le traitement de la douleur mineure qui peut être soulagée adéquatement par des analgésiques moins puissants, lorsque le risque d’effets secondaires liés aux opioïdes n’est pas justifié en regard du bénéfice escompté. DURELA® peut être administré sans prendre compte de la nourriture. En raison de différences possibles dans les propriétés pharmacocinétiques, les comprimés de DURELA® ne sont pas interchangeables avec d’autres produits contenant du tramadol à libération prolongée. On ne doit pas excéder la dose quotidienne maximale recommandée de DURELA®. DURELA® est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale sévère. Administration Les capsules de DURELA® devraient être avalées entières et ne devraient pas être brisées, mâchées, dissoutes ou broyées puisque ceci peu provoquer la libération rapide et l’absorption d’une dose excessive de tramadol, ce qui peut vous être nocif. L’administration de DURELA® par voie rectale est à déconseiller. Posologie recommandée et ajustement posologique Généralités : DURELA® est conçu pour permettre une seule dose quotidienne, soit une dose dans un intervalle de 24 heures. Le traitement avec DURELA® doit être initié avec la plus basse dose disponible (100 mg). La dose quotidienne ne doit pas excéder 300 mg. L'ajustement de la posologie est la clé du succès dans le traitement par les analgésiques opiacés. L'optimisation des doses en fonction du soulagement de la douleur de l'individu doit cibler l'administration régulière de la dose la plus faible de tramadol à libération contrôlée (DURELA®) qui produira comme résultat global un soulagement satisfaisant de la douleur accompagné d'effets secondaires tolérables. Les ajustements posologiques doivent être basés sur la réponse clinique du patient. Chez les DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 18 of 36 patients recevant DURELA®, il est recommandé que la posologie soit ajustée lentement, en laissant généralement passer un intervalle de 5 jours entre chaque ajustement posologique jusqu’à l’obtention d’un soulagement satisfaisant de la douleur accompagné d’effets secondaires tolérables. Patients qui ne reçoivent pas d’opioïdes ou de produits contenant du tramadol à libération prolongée : La dose initiale de DURELA® pour les patients qui n’ont jamais pris d’opioïdes ou de produits à base de tramadol à libération immédiate (LI) est de 100 mg q24h. Patients qui reçoivent actuellement du tramadol à libération immédiate : Les patients qui prennent actuellement d’autres formulations orales de tramadol à libération immédiate peuvent passer aux comprimés de DURELA® à la même posologie ou à la posologie la plus faible et la plus proche de la dose quotidienne totale de tramadol. Adultes : La dose initiale habituelle de DURELA® est une capsule de 100 mg par jour. Si un soulagement adéquat de la douleur n’a toujours pas été obtenu, la dose devrait être augmentée graduellement. La dose quotidienne recommandée est de 300 mg. Patients âgés (> 65 ans) : Puisque la demi-vie d’élimination du tramadol peut être prolongé chez les patients âgés, une dose initiale de 100 mg par jour est recommandée. L’augmentation posologique doit être soigneusement contrôlée. DURELA® devrait être administré avec encore plus de prudence chez les patients âgés de plus de 75 ans en raison du risque accru d’événements indésirables chez cette population. Pédiatrie (< 18ans) : L’innocuité et l’efficacité de DURELA® n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser DURELA® chez les patients de moins de 18 ans. Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique : La demi-vie d’élimination du tramadol et de son métabolite actif peut être prolongée en cas de maladie rénale et/ou hépatique légère à modérée. Une dose initiale de 100 mg par jour est recommandée. L’augmentation posologique devrait se faire sous surveillance étroite. Le tramadol est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou classe C de Child-Pugh, voir CONTRE-INDICATIONS) Gestion des patients ayant besoin de médicaments de renfort : Si des médicaments de renfort sont nécessaires pour des épisodes de douleur lors des ajustements appropriés de la dose de DURELA®, l'acétaminophène ou l'ibuprofène peuvent être administrés. Les produits à base de fentanyl ne devraient pas être utilisés comme médicament de renfort chez les patients qui prennent DURELA®. Si le tramadol à libération immédiate est utilisé comme médicament de renfort, la dose quotidienne totale de tramadol ne devrait pas DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 19 of 36 dépasser 300 mg. Le choix du médicament de renfort devrait être basé sur l’état individuel de chaque patient. Pour les patients chez qui la posologie a été augmentée à la dose d’entretien recommandée sans avoir obtenu un effet analgésique adéquat, la posologie quotidienne peut être augmentée et ce, dans la mesure où les effets secondaires le permettent. Dose oubliée Si un patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il devrait prendre sa dose suivante à l’heure habituelle et en quantité normale. Arrêt Des symptômes de sevrage peuvent survenir après un arrêt brusque du traitement. Ces symptômes peuvent comprendre : anxiété, transpiration, insomnie, raideurs, douleur, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes des voies respiratoires supérieures, piloérection et rarement, hallucinations. Les autres symptômes qui ont été observés moins fréquemment avec l’arrêt de DURELA® comprennent : crises de panique, anxiété grave et paresthésies. Chez les patients suivant un traitement prolongé, la dose administrée devrait être diminuée graduellement lorsque le médicament n’est plus nécessaire pour soulager la douleur. SURDOSAGE En cas de surdosage soupçonné, contactez votre centre anti-poison régional. Des décès causés par un surdosage ont été signalés avec l’abus et la mauvaise utilisation du tramadol, en ingérant, inhalant, ou injectant des comprimés écrasés. Une revue des rapports de cas a indiqué que le risque de surdosage mortel augmente davantage lorsque le tramadol est pris abusivement conjointement avec de l’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC, incluant d’autres opioïdes. Symptômes de surdosage Un surdosage aigu avec le tramadol peut se manifester par une dépression respiratoire, une somnolence progressant vers la stupeur ou le coma, la flaccidité des muscles squelettiques, une peau froide et moite, une contraction des pupilles, la bradycardie, l’hypotension et le décès. Traitement d’un surdosage Dans le traitement du surdosage, on doit principalement se concentrer sur le maintien d’une ventilation adéquate avec des mesures de soutien générales. Les mesures de soutien (y compris oxygène et vasopresseurs) devraient être employées dans la prise en charge du choc circulatoire et de l’œdème pulmonaire accompagnant un surdosage tel qu’indiqué. Un arrêt cardiaque ou des arythmies peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation. Bien que la naloxone puisse inverser certains symptômes, mais pas tous, causés par un surdosage au tramadol, le risque de crises convulsives est aussi accru avec l’administration de naloxone. Seule une faible quantité de tramadol est éliminée du sérum par hémodialyse ou par DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 20 of 36 hémofiltration. Donc l’hémodialyse ou l’hémofiltration pour le traitement d’une intoxication aiguë au tramadol ne sont pas adéquat. La vidange du contenu gastrique peut être utile pour retirer tout médicament non absorbé. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d’action Le tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. Son mode d’action n’a pas été entièrement élucidé, mais les tests sur les animaux indiquent qu’il reposerait sur au moins deux mécanismes complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs opioïdes μ et une faible inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine. L’activité opioïde est attribuable à la fois à la faible affinité du composé mère et à la plus forte affinité de liaison du métabolite O-déméthylé M1 pour les récepteurs opioïdes μ. Dans les modèles animaux, le métabolite M1 a un effet analgésique jusqu’à six fois plus puissant que le tramadol et une affinité de liaison pour les récepteurs opioïdes μ 200 fois plus élevée que le tramadol. L’analgésie produite par le tramadol n’est que partiellement neutralisée par la naloxone, antagoniste des opiacés, dans plusieurs tests menés sur les animaux. La contribution relative du tramadol et du métabolite M1 à l’analgésie chez l’être humain est fonction de la concentration plasmatique de chaque composé. Dans les tests in vitro, le tramadol a inhibé le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, tout comme certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes pourraient contribuer indépendamment au profil analgésique global du tramadol. La relation entre l’exposition du tramadol et M1 et l’efficacité n’a pas été évalué dans les études cliniques pour DURELA®. Hormis son effet analgésique, l’administration de tramadol peut causer une pléiade de symptômes similaires à ceux associés aux opioïdes (notamment étourdissements, somnolence, nausées, constipation, transpiration, prurit). Contrairement à la morphine, le tramadol n’a pas causé de libération d’histamine. À des doses thérapeutiques, le tramadol n’a pas d’effet sur la fréquence cardiaque, la fonction ventriculaire gauche ou l’index cardiaque. On a observé de l’hypotension orthostatique. Pharmacodynamie L’administration de naloxone antagonise partiellement les effets antinociceptifs et analgésiques du tramadol sur les humains et les animaux, ce qui indique une contribution des mécanismes analgésiques non-opioïdes. Chez l’animal et l’humain, les effets du tramadol est atténué par l’antagoniste du α2 –adrénorécepteur yohimbine. Chez les animaux, l’antagoniste de la sérotonine ritanserin réduit l’effet antinociceptif du tramadol. Ceci indique que la modulation des voies inhibitrices monoaminergiques de la douleur dans la corne dorsale de la moelle DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 21 of 36 épinière contribue potentiellement à l’effet analgésique du tramadol, en plus d’un effet opioïdergique. Pharmacocinétique L’activité analgésique du chlorhydrate de tramadol est due à la fois au médicament mère et au métabolite M1. DURELA® est administré en tant que racémate et le tramadol et M1 sont tous deux détectés dans la circulation. On a pu démontrer que la Cmax et l’ASC de DURELA® est proportionnelle à la dose orale administrée allant de 100 à 300 mg chez des sujets en santé. Absorption : Après l’administration d’une dose unique de DURELA®, la Tmax est atteinte en environ 12 heures. Lors de la prise d'une capsule DURELA®, du tramadol est libéré rapidement parce que la capsule contient un comprimé à libération immédiate. Figure 1 : Concentration moyenne de tramadol et de son métabolite M1 pour les capsules DURELA® de 200 mg à dose unique Le tramadol contenu dans le comprimé à libération immédiate DURELA® est libéré rapidement après l'administration de DURELA®. La concentration plasmatique initiale en fonction du temps de DURELA® est semblable à celle des formulations de tramadol à libération immédiate. La libération de tramadol est ensuite continue durant 24 heures La Cmax et l’ASC moyen de DURELA® après une dose unique de 300 mg administrée à jeun étaient de 422 ng/mL et 9644 ng∙hr/mL respectivement : la demi-vie était d’environs 9 heures. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 22 of 36 Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques pour DURELA® Paramètres pharmacocinétiques moyens (% de CV) à l’état d’équilibre dynamique (N= 22) Paramètre Tramadol O-Déméthyl-Tramadol (Métabolite M1) ASC0-24 ( ng∙h/mL ) 6600 (25%) 1683 (31%) Cmax (ng/mL) 364 (21%) 87 (32%) Cmin (ng/mL) 165 (35%) 52 (32%) Tmax 9,7 (18%) 10,8 (22%) % Fluctuation 75 (29%) 51 (33%) ASC0-24 : Surface sous la courbe dans un intervalle posologique de 24 heures Cmax : Concentration maximale dans un intervalle posologique de 24 heures Cmin : Concentration minimale dans un intervalle posologique de 24 heures Tmax : Délai d’obtention de la concentration maximale Les concentrations plasmatiques du tramadol et du M1 atteignent un état d’équilibre dans les 5 jours suivant le début de la prise d’une dose uniquotidienne. Figure 2 : Concentration plasmatique moyenne du tramadol et du métabolite M1 à l'état d'équilibre pour les capsules DURELA® 200 mg par jour La vitesse et le degré d’absorption des capsules de DURELA® (300 mg) sont les mêmes suivant l’administration par voie orale avec ou sans nourriture. Les capsules DURELA® peuvent donc être prises sans tenir compte des repas. Distribution : Le tramadol a une grande affinité pour les tissus (Vd = 203 + 40 L) et le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environs 20%. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 23 of 36 Métabolisme : Le tramadol est fortement métabolisé après l’administration orale. La principale voie métabolique semble être la N-déméthylation, l’O-déméthylation et la glucuronidation ou la sulfatation dans le foie. Seul un métabolite (mono-O-desméthyltramadol – dénoté M1) est pharmacologiquement actif. La formation de M1 est tributaire de l’isoenzyme CYP2D6 qui peut être inhibée, ce qui peut avoir une incidence sur la réponse thérapeutique (voir Interactions médicamenteuses) Élimination : Environ 30 % de la dose est excrétée intacte dans l’urine, tandis que 60 % de la dose l’est sous forme de métabolites. Le reste de la dose est excrété soit sous forme de métabolites non identifiés, soit sous forme de métabolites impossibles à extraire. Populations et pathologies particulières Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité de DURELA® n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique. DURELA® n’est donc pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans. Gériatrie (>65 ans) : Les personnes en santé, âgées de 65 à 75 ans, à qui on administre une formulation à libération immédiate de tramadol, ont des concentrations plasmatiques de tramadol et des demi-vies d’élimination comparables à celles qui sont observées chez des personnes en santé âgées de moins de 65 ans. Les patients âgés de plus de 75 ans ont des concentrations plasmatiques légèrement plus élevées (208 vs. 162 ng/mL) et des demi-vies d’élimination légèrement prolongées (7 vs. 6 heures) comparé aux patients âgés de 65 à 75 ans. On recommande de procéder à l’ajustement posologique de la dose quotidienne chez les patients âgés de plus de 75 ans (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique de DURELA® n’ont pas été étudiés. Sexe : La biodisponibilité absolue du tramadol était de 73% chez les hommes et de 79% chez les femmes. Suivant l’administration intraveineuse d’une dose de 100 mg de tramadol, la clairance plasmatique s’établissait à 6,4 ml/min/kg chez les hommes et à 5,7 ml/min/kg chez les femmes. À la suite d’une dose orale unique et, après avoir ajusté la dose en fonction du poids corporel, les femmes avaient une concentration maximale de tramadol 12% plus élevée et une surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps 35% plus élevée que les hommes. Cet écart n’est pas susceptible d’être cliniquement significatif. Race : Aucunes données disponibles. Insuffisance hépatique : Le métabolisme du tramadol et du M1 est réduit chez les patients atteints d’une cirrhose du foie avancée, entrainant une plus grande surface sous la courbe de la concentration plasmatique pour le tramadol et de plus longues demi-vies d’élimination pour le DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 24 of 36 tramadol et le M1 (13 heures pour le tramadol et 19 heures pour le M1). DURELA® est contreindiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) (voir CONTR-INDICATIONS). Insuffisance rénale : Une atteinte de la fonction rénale entraîne une diminution du taux et de l’ampleur de l’excrétion du tramadol et du M1, son métabolite actif. DURELA® est contreindiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir CONTRE-INDICATIONS). La quantité totale de tramadol et de M1 retirée durant une dialyse est inférieure à 7 % de la dose administrée. Polymorphisme génétique : Aucunes données disponibles. ENTREPOSAGE Conserver à la température de la pièce (entre 15 et 30 ºC). DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Garder à l’abri de la lumière, de la moiteur et de l’humidité excessive. Distribuer dans un contenant étanche. Garder hors de la portée des enfants. FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT La capsule DURELA® renferme à la fois un comprimé qui libère rapidement du tramadol et des perles microporeuses qui libèrent du tramadol de façon continue durant l'intervalle posologique de 24 heures. DURELA® (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) est offert sous forme de capsules de gélatine blanches et dures et portent les inscriptions suivantes : Capsules de 100 mg : “G 252” sur le capuchon et “100” entre les lignes sur le corps en encre bleu, dans des flacons de 30 capsules. Capsules de 200 mg : “G 253” sur le capuchon et “200” entre les lignes sur le corps en encre violet, dans des flacons de 30 capsules. Capsules de 300 mg : “G 254” sur le capuchon et “300” entre les lignes sur le corps en encre rouge, dans des flacons de 30 capsules. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 25 of 36 Les capsules ont des composantes tant pour la libération immédiate que pour la libération prolongée tel que suit : Perles à libération prolongée Posologie Comprimé à libération immédiate 100 mg 200 mg 25 mg 50 mg 75 mg 150 mg 300 mg 50 mg 250 mg Composition : Ingrédient actif : Chlorhydrate de tramadol USP Ingrédients non-médicinaux : Amidon de maïs, laque de calcium D et C rouge nº 7 (E180), laque d’aluminium D et C jaune nº 10, Eudragit NE 30D, laque d'aluminium FD et C bleu nº 2 (E132), gélatine, hypromellose, lactose monohydraté 200, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 80, povidone K30, propylène glycol, gomme laque, émulsion simethicone, glycolate sodique d'amidon, sucrose stéarate, talc et dioxyde de titane. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 26 of 36 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance médicamenteuse Nom propre : Chlorhydrate de Tramadol USP Nom chimique : Chlorhydrate de (±)cis-2-[(diméthylamino) méthyl]-1-(3méthoxyphényl) cyclohexanol Formule moléculaire : C16H26ClNO2.HCl Masse moléculaire : 299.84 Formule développée : Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de tramadol est une poudre cristalline blanche facilement soluble dans l’eau et le méthanol. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 27 of 36 ESSAIS CLINIQUES Données démographiques et méthodologie de l’étude. Tableau 3 - Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux études cliniques portant sur une indication en particulier. Numéro de l’étude Méthodologie de l’étude Posologie, voie d’administration et durée Sujets à l’étude Âge moyen (n=nombre) (Étendue) 02.01 Répartition aléatoire, en double insu, contrôlée par placebo, doses multiples, Phase III, en groupes parallèles. 100, 200, 300 mg 430 63 (45 – 85) Répartition aléatoire, en double insu, contrôlée par placebo, doses multiples, Phase III, en groupes parallèles. 100, 200, 300 mg Répartition aléatoire, en double insu, contrôlée par placebo, doses multiples, Phase III, en groupes parallèles. 300 mg Répartition aléatoire, en double insu, contrôlée par placebo, doses multiples, Phase III, en groupes parallèles. 100, 200 300 mg 02.02 02.04 02.05 Sexe 162 M 268 F orale 12 semaines 445 66 (42 – 89) 122 M 323 F orale 12 semaines 837 62 (41 – 90) 355 M/482 F 851 61 (40-86) 285M Placebo 52 semaines orale 566F 12 semaines DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 28 of 36 Résultats de l’étude L’efficacité de DURELA® (chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) a été étudiée dans le cadre de quatre études cliniques à répartition aléatoire, en double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 12 à 14 semaines menées auprès de patients souffrant de douleur modérée à sévère due à l’ostéoarthrite du genou et de la hanche. Dans l’étude, la douleur modérée à sévère a été définie en tant que score d’intensité de la douleur sans analgésique ou médicaments antiarthritiques de ≥ 40 mm sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm. Dans TRAMCT.02.05, les patients devaient répondre à des critères de symptômes pré-établis. Trois des études, soit TRAMCT.02.01, TRAMCT.02.02 et TRAMCT.02.05, étaient des études à doses multiples, tandis que TRAMCT.02.04 n’a étudié que la dose maximale de 300 mg. Un plan expérimental à dose fixe et à ajustement forcé de la dose a été utilisé pour toutes les études. Le paramètre d’évaluation primaire était le sous-indice de la douleur WOMAC. Les paramètres d’évaluation secondaires conjoints étaient l’évaluation globale de la douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA) et le sous-indice de la fonction physique WOMAC. Des données provenant des études TRAMCT.02.01, TRAMCT.02.02 et TRAMCT.02.04 sont présentées ci-dessous : TRAMCT.02.01 Tableau 4 Changement moyen du sous-indice de la douleur WOMAC Tramadol ER 100 mg Tramadol ER 200 mg Tramadol ER 300 mg Placebo Moyenne ± SD N = 106 11.80 ± 3.424 N = 103 11.05 ± 3.356 N = 112 11.29 ± 3.558 N = 108 12.13 ± 3.133 Moyenne LS ± SE -5.25 ± 1.096 -4.75 ± 1.100 -4.51 ± 1.052 -4.12 ± 1.103 † 0.0351 0.2448 0.4702 Étude 02-01 Sous-indice WOMAC Départ Changement à sem. 12§ Valeur p TRAMCT.02.02 Tableau 5 : Changement moyen du sous-indice de la douleur WOMAC Tramadol ER 100 mg Tramadol ER 200 mg Tramadol ER 300 mg Placebo Moyenne ± SD N = 110 10.77 ± 3.608 N = 113 11.06 ± 3.647 N = 110 11.64 ± 3.216 N = 111 11.46 ± 3.207 Moyenne LS ± SE -3.18 ± 1.049 -2.89 ± 1.036 -3.45 ± 1.020 -2.06 ± 1.034 Étude 02-02 Sous-indice WOMAC Départ Changement à sem. 12§ † Valeur p 0.1254 0.0417 0.0110 Les valeurs p indiquées en caractères gras sont significatives basées sur une analyse définie par un protocole DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 29 of 36 TRAMCT.02.04 Tableau 6 : Changement moyen du sous-indice de la douleur WOMAC ÉTUDE 02-04 WOMAC Pain Index Départ Changement à sem. 12§ Moyenne ± SD Moyenne LS ± SE Tramadol ER 300 mg Placebo N = 430 11.66 ± 3.170 -3.51 ± 0.186 N = 139 11.72 ± 3.142 -2.59 ± 0.324 Valeur p† 0.0129 Les valeurs p indiquées en caractères gras sont significatives basées sur une analyse définie par un protocole. TRAMCT.02.05 Dans l’étude TRAMCT.02.05, une forte réaction au placebo et une interaction entre la douleur au départ et le traitement a confondu la capacité de distinguer entre les effets du traitement et ceux du placebo. PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Le tramadol est un analgésique à action centrale, mais est atypique en ce qu’il a deux mécanismes d’action complémentaires. Il est un antagoniste sur les récepteurs mu-, delta- et kappa-opioïde, ayant une plus grande affinité avec le récepteur mu. D’autres mécanismes qui contribuent à son effet analgésique sont l’inhibition du recaptage neuronal de la norépinephrine et de la sérotonine, que l’on croit résulter en une activation des voies inhibitrice de la douleur au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière. Par conséquent, un effet analgésique stimulé par le tramadol n’est que partiellement bloqué par la naxolone, un antagoniste de des opioïdes. Il est aussi bloqué par les antagonistes des α2 –adrénorécepteurs. L’activité opioïde du tramadol es due à une liaison à faible affinité de la composante mère et une plus grande affinité de liaison du métabolite O-déméthylé (M1) au récepteur mu-opioïde. L’affinité du tramadol pour le récepteur mu est de dix fois moins que celui de la codéine, 200 moins que celui du O-déméthyl tramadol et 6000 moins que celui de la morphine. L’affinité du tramadol pour les récepteurs delta et kappa opioïde est de 20-25 fois moins qu’avec les récepteurs mu. L’énantiomère (+) a une affinité 20 fois plus grande pour le récepteur muopioïde que l’énantiomère (-). Le tramadol inhibe le recaptage neuronal de la sérotonine et augmente également sa libération par un mécanisme présynaptique. L’énantiomère (+) est plus puissant que l’énantiomère (-) dans l’inhibition du recaptage de la sérotonine. Inversement, l’énantiomère (-) est plus puissant que l’énantiomère (+) dans l’inhibition du recaptage de la norépinephrine et augmente également la libération de norépinephrine en stimulant un autorécepteur présynaptique. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 30 of 36 Les énantiomères ont tous deux des effets antinocicepteurs chez les animaux et des effets analgésiques chez les humains, et l’interaction entre les deux énantiomères est synergique. Par contre, en ce qui concerne les effets indésirables, l’interaction est moins qu’additive (test de la tige tournante), additive (motilité colique) ou antagonistique (paramètres cardiovasculaires et respiratoires). Les effets sur la motilité gastro-intestinale et sur la respiration sont moindres que la morphine, conformément aux observations cliniques qui indiquent moins de constipation et de dépression respiratoire lors de la prise de la dose recommandée. TOXICOLOGIE Suite à l’administration d’une dose orale unique chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et le chien, le LD50 du tramadol était de 228-850 mg/kg; après injection sous-cutanée chez la souris, le rat et le cobaye, le LD50 était de 200-286 mg/kg; après injection intramusculaire chez le lapin et le chien, le LD50 était de 75-225 mg/kg; après injection intraveineuse chez la souris, le lapin et le chien, le LD50 était de 45-68 mg/kg. Des tests cliniques, hématologiques, biochimiques et histologiques n’ont révélés aucun changement lié au médicament suite à l’administration répétitive par voie orale et parentérale pendant 6 et 26 semaines chez le rat et le chien, ainsi que l’administration par voie orale pendant 12 mois chez le chien. Ce n’est seulement qu’avec des dose bien au-dessus de celles utilisées lors du traitement habituel que des changements dans le comportement normal et du SNC ont été observés: perte de poids (probablement causée par une diminution dans la consommation de nourriture), diminution des activités de toilettage, agitation, salivation et convulsions. Aucuns effets sur la fertilité n’ont été détectés pour le tramadol à une dose orale allant jusqu’à 50 mg/kg chez le rat mâle et 75 mg/kg chez le rat femelle. Il a été démontré que le tramadol a un effet embryotoxique (retard d’ossification) et foetotoxiques chez la souris, le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère de 3 à 15 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (120 mg/kg chez la souris, 25 mg/kg ou plus chez le rat and 75 mg/kg ou plus chez le lapin), mais il n’y avait aucun effet tératogène lors de la prise de telles doses. Aucun effet nuisible causé par le tramadol n’a été observé à une dose qui n’était pas toxique pour la mère. Le médicament n’a eu aucun effet mutagène ni dans le test du micronucléus réalisé avec des souris, des lapins et des hamsters à qui deux doses orales et parentérales uniques ont été administrées, ni dans le test de létalité dominante dans lequel des souris ont reçu des doses orales et parentérales uniques ou multiples. Dans les études menées sur la cancérogénicité du tramadol, les analyses de survie n’ont révélées aucunes tendances linéaires d’importance statistique positives, ou une différence dans le taux de mortalité entre les groupes traités au tramadol et ceux ayant reçu un placebo. DURELA®Monographie de produit (capsules de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) Page 31 of 36 RÉFÉRENCES 1. Atici S, Cinel I, Cinel L, Doruk N, Eskandari G, Oral U. Liver and kidney toxicity in chronic use of opioids : an experimental long term treatment model. 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