Société pharmaceutique (ZAMBON) 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Dolzam Retard 100 mg comprimés à libération prolongée. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 100 mg de chlorhydrate de tramadol. Excipient à effet notoire: chaque comprimé à libération prolongée contient 0,8 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés à libération prolongée. Comprimés blancs pelliculés marqués de ‘TBD 100’. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement des douleurs modérées à sévères. 4.2 Posologie et mode d’administration Les comprimés Dolzam Retard doivent être pris avec un intervalle de 12 heures et doivent être avalés entiers. Le patient ne peut pas croquer le comprimé. La posologie doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité de chaque patient. La dose efficace la plus faible pour obtenir l’analgésie sera généralement choisie. Le dosage correct pour chaque patient individuel est celui qui permet de gérer la douleur pendant 12 heures sans effets secondaires ou avec des effets secondaires tolérables. Les patients qui étaient traités avec des préparations de tramadol à libération immédiate doivent calculer la dose quotidienne totale; ils doivent commencer par la dose de la gamme Dolzam Retard qui se rapproche le plus de la préparation précédente. Il est recommandé aux patients de passer progressivement à des doses plus élevées afin de minimiser les effets secondaires temporaires. Etant donné que des symptômes de sevrage et de manque ont été rapportés, la nécessité d’un traitement continu devrait être évaluée à intervalles réguliers (voir rubrique 4.4). Sauf circonstances cliniques exceptionnelles, une dose quotidienne totale de 400 mg ne devrait pas être dépassée. Adultes et enfants de plus de 12 ans: La dose initiale est généralement d’un comprimé de 75 mg deux fois par jour. Si la douleur ne s’estompe pas suffisamment, le dosage doit être augmenté jusqu’à ce que la douleur disparaisse. Patients gériatriques: Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients de maximum 75 ans dont il a été prouvé cliniquement qu’ils ne souffrent pas d’insuffisance rénale ou hépatique. Chez les patients de plus de 75 ans, l’élimination du produit peut être ralentie. C’est pourquoi l’intervalle posologique sera allongé si nécessaire, en fonction des besoins du patient. Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique: Chez les patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique, l’élimination du tramadol est ralentie. Chez ces patients, un allongement des intervalles posologiques doit être soigneusement envisagé en fonction des besoins du patient. Le tramadol étant éliminé de façon très lente par hémodialyse ou hémofiltration, il n’est normalement pas nécessaire d’administrer du tramadol après une dialyse dans le but de conserver l’effet analgésique. Enfants de moins de 12 ans: L’usage de Dolzam Retard chez les enfants n’a pas été étudié. La sécurité et l’efficacité de Dolzam Retard n’ont pas été établies chez les enfants et le produit n’est par conséquent pas conseillé pour les enfants. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Intoxication aiguë à l’alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques à action centrale, aux opioïdes ou aux médicaments psychotropes. Le tramadol ne peut pas être administré aux patients qui reçoivent des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou dans les deux semaines après l’interruption d’un tel traitement. Le tramadol ne peut pas être utilisé comme traitement de désintoxication aux substances narcotiques. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Mises en garde A des doses thérapeutiques, des symptômes de sevrage ont été observés à une fréquence de 1 cas sur 8000. Des cas de dépendance et d’abus ont été signalés moins fréquemment. En raison de ce potentiel, la nécessité clinique d’un traitement analgésique prolongé doit être régulièrement remise en question. Chez les patients ayant une tendance à faire un abus ou à présenter une dépendance aux médicaments, le traitement ne devrait être seulement que d’une courte durée et se faire sous stricte surveillance médicale. Le tramadol ne convient pas comme traitement de substitution chez les patients dépendants aux opioïdes. Bien qu’il s’agisse d’un agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage à la morphine. Précautions Des convulsions ont été rapportées à des doses thérapeutiques; ce risque peut être accru lorsque les doses dépassent les doses journalières maximales habituelles. Les patients épileptiques ou susceptibles d’avoir des crises d’épilepsie ne peuvent être traités au tramadol que pour des raisons impératives. Les risques de convulsions peuvent augmenter chez les patients qui prennent du tramadol en même temps que des médicaments qui abaissent le seuil des attaques (voir rubrique 4.5). Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de lésions crâniennes, d’une augmentation de la pression intracrânienne, de grave insuffisance rénale et hépatique et chez les patients sujets aux troubles convulsifs ou les patients en état de choc. Des précautions devraient être prises pour le traitement de patients souffrant d’une insuffisance respiratoire ou si des inhibiteurs du SNC sont administrés en même temps vu que la possibilité d’une insuffisance respiratoire ne peut être totalement exclue dans ces situations. A des doses thérapeutiques, une insuffisance respiratoire se rencontre rarement. Ce médicament contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L’administration simultanée de tramadol avec d’autres médicaments agissant sur le système nerveux central, y compris l’alcool, peut potentialiser les effets inhibiteurs du système nerveux central. Le tramadol peut induire des convulsions et augmenter le potentiel convulsivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (SNRI), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres substances connues pour abaisser le seuil convulsif (telles que bupropion, mirtazapine, tétrahydrocannabinol). L’utilisation thérapeutique concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques tels qu’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (SNRI), IMAO (voir rubrique 4.3), antidépresseurs tricycliques et mirtazapine, peut causer une toxicité sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique est probable en présence d’un des effets suivants: • myoclonie • clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse • tremblements et hyperréflexie • hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus inductible ou oculaire. L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une rapide amélioration. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes. Le traitement simultané avec la carbamazépine peut réduire l’effet analgésique à la suite d’une réduction des taux sériques de tramadol et de son métabolite actif. L’administration simultanée de cimétidine prolonge légèrement le temps de demi-vie du tramadol mais ce facteur n’est pas cliniquement significatif. Une administration simultanée de ritonavir peut augmenter la concentration sérique du tramadol et entraîner ainsi une toxicité du tramadol. Une toxicité de la digoxine a été rarement rapportée en cas d’administration simultanée de tramadol et de digoxine. Autres dérivés de la morphine (y compris antitussifs, traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques: augmentent le risque de dépression respiratoire, ce qui peut être fatal en cas de surdosage. Agoniste partiel (agonistes/antagonistes par ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine): l’effet analgésique du tramadol, qui est un agoniste pur, peut être diminué et un syndrome de manque peut survenir. On a rapporté des cas isolés d’interaction avec les anticoagulants coumariniques qui ont entraîné une augmentation du temps de prothrombine exprimé en INR. Par conséquent, il faut être vigilant lorsque l’on débute un traitement au tramadol chez des patients qui sont traités avec des anticoagulants. L’effet analgésique du tramadol est en partie médié par l’inhibition du recaptage de la noradrénaline et la stimulation de la libération de sérotonine (5-HT). Dans les études, l’application pré- ou postopératoire d’ondansétron, un agent antiémétique de la famille des antagonistes des récepteurs 5-HT3, a augmenté les besoins en tramadol des patients souffrant de douleurs postopératoires. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il y a peu de données disponibles relatives à l’usage du tramadol chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré un effet toxique sur la reproduction, mais aucun effet tératogène (voir rubrique 5.3). Le tramadol traverse la barrière placentaire et l’utilisation chronique durant la grossesse peut provoquer des symptômes de manque chez le nouveau-né. C’est pourquoi le tramadol ne peut pas être utilisé pendant la grossesse. Le tramadol administré avant ou au cours de la naissance n’altère pas la contractilité utérine. Chez le nouveau-né, il peut provoquer des changements de la vitesse respiratoire qui d’habitude ne sont pas significatifs cliniquement. Allaitement Durant l’allaitement, de très petites quantités de tramadol et de ses métabolites (environ 0,1% d’une dose intraveineuse) sont retrouvées dans le lait maternel. C’est pourquoi, le tramadol ne peut pas être administré aux femmes qui allaitent. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Le tramadol peut provoquer de l’hébétude, une vision trouble et des vertiges, ce qui peut être renforcée par l’alcool ou d’autres médicaments inhibiteurs du SNC. Si le patient en souffre, il/elle ne peut conduire des véhicules ou utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables sont classés selon les catégories de fréquences suivantes: Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) Rare (≥ 10000 à < 1/1000) Très rare (< 1/10000) Non connu (ne peut être évalué à partir des données disponibles) Très Fréquent fréquent Peu fréquent Très rare Non connu Hypersensibilité Réaction anaphylactique Affections du système immunitaire Hypoglycémie Affections métaboliques et de l’alimentation Affections psychiatriques Affections du système nerveux Rare Vertiges Céphalées Hallucinations Cauchemars Modifications de l’humeur Exaltation Dysphorie Diminution de l’activité Illusions Paresthésie Augmentation de l’activité Trouble Agitation Anxiété Nervosité Insomnie Hyperkinésie Tremblements cognitif Trouble sensoriel Trouble du jugement Convulsions Vision trouble Affections oculaires Affections cardiaques Palpitations Tachycardie Hypotension orthostatique Collapsus cardiovasculaire Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastrointestinales Nausées Vomissements Sécheresse buccale Haut-lecœur Constipation Gêne abdominale Bradycardie Hypertension Bouffées vasomotrices Dyspnée Asthme Dépression respiratoire Bronchospasmes Respiration sifflante Anorexie Diarrhée Augmentation des valeurs des enzymes hépatiques Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Trouble digestif Hyperhidrose Prurit Éruption cutanée Urticaire Affections du rein et des voies urinaires Affections musculosquelettiques et systémiques Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdème angioneurotique Troubles de la miction Dysurie Rétention urinaire Faiblesse musculaire Symptômes de sevrage Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Surdosage Les symptômes de surdosage sont du même type que ceux rencontrés avec les autres analgésiques opioïdes et sont entre autres: myosis, vomissements, syncope cardio-vasculaire, sédation et coma, crises d’épilepsie et insuffisance respiratoire. Dans les cas sévères, le surdosage au tramadol peut avoir une issue fatale. Des mesures de soutien telles que le maintien de l’ouverture des voies respiratoires et le maintien de la fonction cardio-vasculaire doivent être mises en place. La naloxone doit être utilisée pour inverser l’insuffisance respiratoire. Les convulsions peuvent être gérées avec le diazépam. Le tramadol est seulement très faiblement éliminé du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. Par conséquent, l’hémodialyse ou l’hémofiltration seules ne conviennent pas pour traiter une intoxication aiguë au tramadol. Un lavage d’estomac est utile pour éliminer tout médicament non absorbé, surtout lorsqu’une formule à effet retard a été consommée. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe Pharmacothérapeutique: analgésique à action centrale Code ATC: N02A X02 Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs opioïdes μ, δ et κ avec une affinité plus élevée pour le récepteur μ. Les autres mécanismes pouvant contribuer à son effet analgésique sont l’inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline et une libération augmentée du 5-HT. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après l’administration orale d’une seule dose, le tramadol est presque absorbé complètement et la biodisponibilité absolue est d’environ 70%. Le tramadol est métabolisé en O-desméthyltramadol qui s’est avéré présenter une activité analgésique chez les rongeurs. La demi-vie d’élimination du tramadol est d’environ 6 heures, bien que cette période soit étendue à 12 heures environ après l’absorption prolongée du comprimé Dolzam Retard. Après l’administration d’un comprimé Dolzam Retard 75 mg à jeun, un pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de 80 ng.ml 1 a été obtenu. Celui-ci a été associé à un tmax moyen de 5 heures (plage de 3 à 7 heures). En présence d’aliments, les propriétés de disponibilité et de libération retardée des comprimés Dolzam Retard ont été maintenues sans aucun signe de «dose-dumping». Une étude de proportionnalité d’une dose unique a confirmé une réponse pharmacocinétique linéaire (par rapport au tramadol et à l’Odesméthyltramadol) après l’administration des comprimés de 75 mg, 100 mg, 150 mg et 200 mg. Une étude en steady state a confirmé la bioéquivalence à dose adaptée des comprimés de 75 mg, 100 mg et 150 mg administrés deux fois par jour. La pharmacocinétique du tramadol est non-linéaire. Les formules à libération plus rapide provoquent une accumulation de substance médicamenteuse plus grande que celle prévue à partir des données de la simple dose, ceci est une conséquence d’un effet de premier passage saturé. La libération contrôlée du tramadol dans la gamme des comprimés Dolzam Retard minimise le phénomène de non-linéarité rencontré avec les préparations à libération plus rapide. Par conséquent, des études de simple dose et en steady state ont montré que, comparée aux préparations à libération immédiate, la disponibilité moyenne du tramadol dans les comprimés de Dolzam Retard à 75 mg était environ de 82%. Sur cette base, il est recommandé que le patient prenant du tramadol à effet immédiat passe au début à une dose quotidienne équivalente de comprimés Dolzam Retard. Il peut être nécessaire de réajuster la dose par la suite. Les concentrations plasmatiques plus prévisibles peuvent conduire à une titration de la dose plus facile à gérer. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études avec des rats et des lapins n’ont pas révélé d’effets tératogènes. Toutefois, une embryotoxicité a été observée sous forme d’une ossification retardée. La fertilité, la performance reproductrice et le développement de la progéniture n’ont pas été affectés. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé Huile végétale hydrogénée, talc, stéarate de magnésium. Enrobage Lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 1) Plaquettes en PVC avec feuille de protection en aluminium (contenant 7, 14, 28, 30 ou 56 comprimés). 2) Pilulier en polypropylène avec couvercle en polyéthylène (contenant 7, 14, 28, 30 ou 56 comprimés). Il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Aucune exigence particulière. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Zambon S.A. Av. E. Demunter 1/9 1090 Bruxelles 8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Plaquettes: BE232434 Pilulier: BE370194 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation: 11/02/1999. Date de renouvellement de l’autorisation: 03/06/2009. 10. DATE D’APPROBATION DU TEXTE Date de dernière approbation du texte: 11/2014. Classification ATC5 Classe Description N02AX02 SYSTEME NERVEUX CENTRAL ANALGESIQUES OPIACES AUTRES OPIACES TRAMADOL Prix Nom Conditionnement CNK Prix Rb Type Cat. Presc. DOLZAM Retard 56 COMP 100MG 2085-322 € 18,36 B Original OR Oui