Réponse immunitaire adaptative

UE9 – Immunopathologie et Immunointervention
Lefebvre d’Hellencourt
Date : 19/04/17
Plage horaire : 16h15-18h15
Enseignant : Dr Lefebvre d’Hellencourt
Promo : P2
Ronéistes
SINIVASSIN CHETTY Manisha
FERLAT Maëlie
Réponse immunitaire adaptative
I. Immunité par les lymphocytes T
1. Généralités
2. Activation des Lymphocytes T
A.
B.
C.
D.
Activation
Les CPA
Adhésion
Signal de co-stimulation
II. Les cellules présentatrice d’antigène
1.
2.
3.
4.
Les cellules dendritiques
Les macrophages
Les Lymphocytes B
Conclusion des CPA
III. Propriétés des lymphocytes T
1. L’interleukine 2
2. Les propriétés des lymphocytes T effecteurs
3. Activation des macrophages par les TH1
4. Activation des lymphocytes B par les TH2
A. Antigènes thymo-dépendants
B. Antigènes thymo-indépendants
C. Influence des cytokines
IV. Immunoglobulines et anticorps
1. Distributions et fonctions des immunoglobulines
2. Destruction des pathogènes : les anticorps
3. Déroulement de la réponse adaptative face à une infection
V. La réponse mémoire
En bleu clair : pour le prochain cours avec Lefebvre (selon le plan du ronéo
de l’année dernière)
I.
Immunité par les lymphocytes T
1. Généralités
Les réponses que l'on va avoir de la réponse immunitaire adaptative vont dépendre des types de
pathogènes (forme et localisation de ces antigènes).
Pour les pathogènes de type virus, on aura des localisations dans le cytoplasme qui vont permettre une
activation des LT CD8 par le CMH de classe I et cette reconnaissance de cet ag aura pr conséquence
l'activation des LT cytotoxique qui élimineront alors les cellules exprimant le pathogène.
D'autres pathogènes se retrouveront plutôt au niveau du compartiment vésiculaire qui permettra la
présentation par le CMH de classe II à des LT CD4. Et cette activation des LT va se diriger vers
l'activation de macrophages qui vont alors aider à l'élimination de ces pathogènes dans les vésicules
intra-cellulaires.
Il peut également y avoir des ag solubles (dans la circulation) qui vont aussi être connus par des LB qui
vont présenter ces ag aux LT qui permettront la production d'Ig par les LB dirigées contre le pathogène.
2. Activation des Lymphocyte T
A. Activation
Il y a soit les LT CD8 cytotoxique soit les LT CD4 (les LT helper) avec 2 sous catégories: les Th1 (pro
inflammatoire) et les Th2 (anti-inflammatoire). Pr que ces LT (naïfs) soient activés (les CD4 ou 8), il
faut qu'ils rencontrent un ag présenté par le CMH (de classe I pr l'activation des CD8 et de classe II pr
l'activation des CD4). Cela n'est pas suffisant il faut un deuxième signal pr permettre l'activation
complète de ce LT: un signal co-stimulateur. Ce signal va être délivré par la cellule qui présente l'ag.
Cette activation va se passer ds les OLIIres (gg lymphatique, rate..).
Si on a une infection ORL, on aura les gg lymphatiques cervicaux douloureux et volumineux. Les cellules
vont capter les ag provenant de pathogènes, les présenter au niveau de l'OLIIre. Du coup, il y aura une
activation des lymphocytes, prolifération (avec gonflement du gg qui marque le début de la réponse
immunitaire adaptative). Ce n'est peut être pas agréable mais ça montre que notre système immunitaire
se met en marche pr lutter contre cette infection.
La localisation des pathogènes va influencer sur l'organe lymphoïde monopolisé. Si on a une infection
en périphérie, l'activation va se dérouler dans un endroit tactique le plus proche de l'infection.
Maintenant, si on une infection au niveau des muqueuses, on va avoir une direction vers les plaques de
Meyer par exemple si on considère les muqueuses intestinales ou les MALT.
Si on a une infection plutôt présente au niveau de la circulation, l'OL le plus impliqué sera la rate.
Si on a une infection en périphérique localisée, pr que ce pathogène puisse activer un gg lymphatique il
faut qu'il y ait des cellules qui captent cet ag et qui vont migrer de l'infection vers le gg. C'est le rôle des
cellules dendritiques qui vont capter l'ag et migrer de la périphérie vers le gg lymphatique pr présenter
ce dernier aux cellules naïves lymphocytaires.
On a vu que ds ce gg on a des cellules provenant de la circulation qui pouvaient rentrer grâce à des
chimiokines, des cytokines. On aura d'autre part des cellules provenant des sites d'infection pour être
présentes en même temps que ces LT au niveau des gg ou autres OLIIres. C'est cela qui permettra
l'activation de ces lymphocytes. Pour compléter cette image de l'infection en périphérie, il y aura une
réaction inflammatoire qui permettra le développement de la réponse immune adaptative.
La réaction inflammatoire associée à la présence des pathogènes va avoir des conséquences sur la
présentation des antigènes :
- L’augmentation du plasma dans les tissus infectés ce qui va augmenter la circulation et va faciliter leur
migration vers les organes lymphoïdes.
- L’inflammation locale va également favoriser l’activation des cellules présentatrices d'ag (CPA):
lorsque les cellules dendritiques immatures captent un antigène et qu’elles se trouvent dans un
environnement inflammatoire, elles vont plus facilement maturer.
Sur ce schéma, on voit que les lymphocytes T
sont naïfs quand ils sortent du thymus. Les LT
qui passent du thymus à la périphérie après
avoir subi la sélection positive/négative sont
naïfs et vont entrer dans la circulation. Ils
passeront de la circulation vers les organes
lymphoïdes secondaires où éventuellement ils
vont rencontrer des CPA. Si ces CPA
possèdent des antigènes que le LT ne connait
pas, à ce moment-là ces cellules ne vont pas
s’attacher plus longtemps et vont sortir du
ganglion par la voie lymphatique. Par contre
si ce lymphocyte T qui rentre dans le ganglion
lymphatique reconnait un antigène présenté
par une CPA à ce moment-là le contact qui a
été initié par les molécules de liaison va se
prolonger et on va avoir une activation du
lymphocyte T qui va commencer à proliférer.
B. Les CPA
On a parlé des cellules dendritiques qui
avaient un rôle important pour emmener des
Ag de la périphérie aux ggL (ganglions
lymphatiques)
Vous avez ici différentes images de cell
dendritiques à différents niveaux, elles
ont des formes différentes en fonction de
leur activation et de leur localisation.
Quand on observe au microscope ces cell
dendritiques, on voit des dendrites surtout en
l’état sentinelle (???), qui sont présentes
autour pour essayer de capter des signaux
de danger du pathogène éventuel et ainsi
activer ces cellules. Une fois activées, elles
passent dans la circulation lymphatique de la
périphérie vers le ggL pour arriver sous une
forme de cellule qui présente l’Ag aux LT.
On a principalement 3 types de cellules qui sont présentatrices d'Ag:
1- les cellules dendritiques que l’on
va retrouver en périphérie qui vont
migrer vers les OL II [organes
lymphoïdes secondaires]. On les
retrouve
dans
différents
compartiments des ggL
2- les macrophages
que l’on
retrouve dans ggL avec une
localisation assez proche de celle
des cell dendritiques
3- les lymphocytes B que l’on va
retrouver plus particulièrement
dans les régions corticales où l’on
aura les follicules I et II et les
centres germinatifs
Avec également des capacités de capter l’Ag qui seront différentes selon les cellules :
-
la cellule dendritique pourra capter des Ag par macro-pinocytose ou éventuellement être
infecté et donc avoir une réponse de cellule infectée.
les macrophages ils vont phagocyter des pathogènes.
LB vont capter des Ag qui sont présents dans la circulation sous forme soluble, qui vont
être captés par les Ig de surface (BCR) qui pourront ensuite être internalisés puis
présentés.
-
C. Adhésion
Pour qu’il y ait possibilité de reconnaissance entre l’antigène et le TCR un contact est important
entre la CPA et le LT
Il faut que le LT soit immobilisé pendant une certaine période avec la CPA. On aura un contact
qui va se former pour qu’il y ait éventuellement reconnaissance de l’Ag. Pour que ce contact
est lieu et que ça soit suffisamment stable, il y aura des molécules d’adhérence : des intégrines
qui vont intervenir et vont permettre d’avoir contact et reconnaissance entre ces 2 cellules.
On va retrouver comme molécules qui vont permettre cette reconnaissance :
-
Des sélectines
Des intégrines
Les molécules de la famille des CAM [cellular adhesion molecul] (I-CAM…)
Selon qu’on soit dans la CPA ou
dans le Lt on retrouvera des
molécules différentes.
I CAM 1 reconnait LFA 1
LFA 3 se lie avec CD2 …
Ce contact entre les deux
cellules va permettre d’avoir
éventuellement une interaction
entre le CMH qui présente
l’antigène et le récepteur.
Le LT peut éventuellement être retenu avec la CPA
grâce aux molécules d’adhésion. Si on a également
l’Ag , présenté par la CPA, qui est reconnu par le TCR
à ce moment-là on aura un 1er signal qui va être
présent. Il est également nécessaire d’avoir une costimulation pour permettre d’activer le Lt.
A quoi correspond ce signal de co-simulation ?
D. Signal de co-stimulation
Plusieurs molécules dont 2 principales (B7,1 et B7,2) vont intervenir dans ce signal de costimulation.
L’activation du LT nécessite 2 signaux :
1) Le 1er signal c’est le celui qui permet la reconnaissance par le TCR de l’Ag porté
par le CMH
2) Le 2ème signal ça va être une reconnaissance entre des molécules de la co-stimulation
présentes sur la CPA (dont les 2 principales = molécules B7.1 ou B7.2, également
appelées CD80 et CD8) et le CD28 sur le LT. Donc on aura une interaction entre mol
de co-stimulation et CD28  et ça c’est le 2 ème signal qui permet l’activation du LT
Mais on va avoir d’autres signaux également
importants pour l’activation LT notamment avec le
récepteur CD40 exprimé par la CPA et le ligand
CD40L exprimé par le LT.
Sur le schéma (ci-dessous) on retrouve la situation dont on a parlé :
1) un lymphocyte T naïf niveau d’un OL II rentre en contact avec une CPA qui présente
son Ag part son CHM reconnu par le TCR (qui permet aussi la reconnaissance du CMH
du soi par le LT) = 1er signal (image de gauche)
2) image de droite = 2nd signal : B7 sur CPA et CD28 (c’est la différence avec la
reconnaissance LT et Ag en périphérie)
 prolifération et activation des LT.
Maintenant pour contrôler cette activation car forte prolifération de clones de LT, il y aura des
mécanismes pour ralentir l’activation des LT.
Intervention d’un autre type de récepteur présent sur le LT, qui est un récepteur capable de
lier également les molécules de co-stimulation = famille des CTLA-4. CTLA-4 qui est un autre
récepteur capable de lier B7 mais qui lui ne va pas induire l’activation du Lymphocyte. Le
couple B7/CD28 est un activateur de prolifération de lymphocytes. Alors que le couple
B7/CTLA-4 est un inhibiteur du lymphocyte. C’est un moyen pour contrôler la
prolifération et l’activation des LT.
On peut avoir dans un 1er temps des Lt qui vont être activés par le cumule des 2 signaux
(reconnaissance de l’AG sur CMH par TCR + B7/CD28) et dans un 2 ème temps on va contrôler cette
prolifération par l’expression de CTLA-4 sut LT qui va reconnaitre les molécules B7 de la CPA
activée sans que cela permette l’activation LT.
Qu’est ce qu’il se passe si on a un LT qui reconnait un Ag mais qu’on n’a pas le 2ème signal de
co-stimulation  on a une CPA qui n’est pas activée, qui n’exprime pas B7 et qui présente un
Ag reconnu par les TCR du LT  dans ce cas-là plutôt que d’activer la cellule on va avoir un
mécanisme qui fait que la cellule va rentrer en ANERGIE. Il va être détruit par la suite. Donc
selon l’environnement et l’activation des CPA on pourra avoir ou pas l’activation du LT. Pour
comprendre l’anergie : si on a des antigènes du soi qui sont porté par une CPA (à priori cette
CPA ne va pas être activée) elle n’exprime donc pas B7 et donc il n’y aura pas de costimulation. Ce qui permet d’éviter qu’un LT qui reconnait les antigènes du soi d’être activé :
il devient anergique. En général les LT ou LB qui reconnaissent les cellules du soi sont des
cellules qui n’ont pas passé la sélection négative.
Donc des cellules capable de présenter l’Ag mais qui ne seront pas activées (n’expriment
pas B7) ça ne va pas induire l’activation des LT
Ici une cellule dendritique comme CPA, avec un CMH de classe I qui présente un Ag reconnu
par le TCR du LT et on a également la présence de B7 sur la CPA  LT activée par les 2
signaux. Cette activation là ce fait au niveau des OL II. On a une activation de ces LT au niveau
des ggL qui vont ensuite passer dans la circulation et aller au site de l’infection.
Les cellules qui sont infectées par un virus  le virus produira des protéines intracytoplasmiques qui passeront dans le RE via le protéasome, ainsi seront exprimés des peptides
à la surface des cellules infectées grâce au CMH1. Le LT qui aura été préalablement activé
au niveau OLII qui va migrer vers la périphérie pourra reconnaitre cet Ag et vu que le Lt
a déjà été activé : la simple reconnaissance par son TCR de cet Ag présenté par CMH1
suffira pour que lymphocyte cytotoxique tue la cellule.
On a une différence sur ce qu’il se passe dans le cas du LT naïf car pour qu’il soit activé on va
qu’il y avait besoin de 2 signaux (la co-stimulation + Ag) mais une fois que le LT naïf et
devenu par activation un LT effecteur (cytotoxique dans le cadre de CD8) et qu’il est en
périphérie (au niveau du site de l’infection) seul la reconnaissance de l’Ag présenté par
CMH1 avec le TCR est nécessaire pour que le Lt cytotoxique tue la cellule infectée. Une
cellule donnée pourra reconnaitre plusieurs cellules infectées donc un LT effecteur pourra tuer
plusieurs cellules infectées pour lutter contre l’infection produite par le virus.
Maintenant si on a un lymphocyte T naïf se balade dans circulation, et on a à la surface de
cellules le CMH qui va présenter des peptides (du soi ou du non soi), si le LT naïf rencontre
dans la circulation ces Ag  il ne va pas être activé et va être rendu plutôt anergique et il ne
pourra plus être activé par la suite en Lt CD8.
Donc 2 situations :
-
soit on a un Lt préactivé capable de reconnaitre Ag et qui va devenir effecteur et dans
le cas d’un CD8 tuer la cellule
soit la cellule naïve n’est pas préalablement activé donc on a qu’un seul signal pas de
deuxième signal de co-stimulation, est là cette cellule va rentrer en anergie.
Donc on a commencé à aborder la réponse immunitaire adaptative avec l’immunité par les LT,
on a vu comment se fait l’activation des Lt (notamment en décrivant la co stimulation). Voyons
plus en détail les différents types de CPA.
II. Les cellules présentatrices d'antigène
On a principalement 3 types de cellules qui sont présentatrices d'Ag: les cellules
dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B.
1. Les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques sont sous forme immature au niveau des tissus périphériques, avec
des dendrites pour scanner l’environnement. Différents marqueurs sont présents sur cette
cellule comme DC SIGN (marquer de cellule dendritique).
Parmi ces cellules immatures et inactivées, on va retrouver des cellules qui vont exprimer du
CMH de classe I, du CMH de classe II, des molécules d'adhésion type intégrines, des
récepteurs de chimiokines. Cette cellule au repos va également exprimer un marqueur :
DEC 205 qui est impliqué plus dans la captation des Ag en périphérie.
Donc la cellule immature va exprimer certains marqueurs dont DEC 205 en particulier.
Si cette cellule dendritique rencontre en périphérie des pathogènes, elle va s’activer, devient
mature, et migre de la périphérie vers les OL II. Quand on la retrouve aux OL II après activation
on va retrouver des marqueurs que l’on avait sur la cellule immature : DC SIGN. Elle
exprimera plus fortement le CMH de classe I et de classe II. Cette CPA activée va exprimer
les molécules de co-stimulation B7.1, et B7.2 qui permet l'activation des lymphocytes et
d’autres types de molécules d’adhérence et d’autres récepteurs de chimiokines.
Cellule immature en périph, quand elle reconnait un patho et qu’elle est activée elle va migrer
de la périphérie par la voie lymphatique vers les OL II  passage de pathogènes présent en
périphérie via les cellules dendritiques et le système lymphatique aux ggL. Dans ce ggL on
pourra avoir des cellules qui vont venir à la rencontre de cette CPA pour être activé. La cellule
dendritique en périph sous forme inactivée n’exprime pas B7, par contre une fois qu’elle est
activée et qu’elle se retrouve dans ggL elle exprimera B7, elle sera capable d’avoir les 2
signaux pour activer LT : elle présentera l’Ag par son CMH et activera le LT par co-stimulation
avec B7/CD28.
Par contre elle n'exprimera plus DEC 205. → On passe donc d'une cellule immature qui
capte l'Ag à une cellule mature qui va présenter l'Ag et exprimer les signaux de co-stimulation
B7.1 et B7.2.
Sur ce schéma on revoit en périphérie les
cellules immatures présentent dans les
tissus qui sont capables de capter les Ag.
Alors qu'il y aura eu une blessure, une
infection et que les pathogènes vont rentrer,
ils vont être capté par les cellules
dendritiques.
Sur la deuxième planche, il y’a
activation des cellules dendritiques par
réaction inflammatoire locale qui va
permettre la migration et la maturation de
ces cellules de la périphérie par la
circulation lymphatique.
2. Les macrophages
On va un peu retrouver le même type de comportement à savoir, que le macrophage est capable
de phagocyter des débris cellulaires (pas forcément que pathogènes). Il va digérer ces protéines,
apprêter ses peptides par le CMH de classe II car qui dit phagocytose dit vésicule intra
cytoplasmique
-
Si on est dans un environnement qui n’est pas inflammatoire/infectieux, ce macrophage
n’est pas activé. Il va présenter les peptides qui pourront être reconnu par le lymphocyte
T mais on n’a pas activation par co-stimulation donc on des cellules qui vont rentrer en
anergie.
Les macrophages ou cellules dendritiques ne vont pas présenter uniquement des Ag pathogènes
mais aussi des Ag qui proviennent de protéines du soi. Dans ce cas-là, si on a une présentation
par le macrophage de peptides provenant du soi, on aura un seul signal qui va être donnée au
Ly T.
Ce signal = présentation d'Ag par le CPA sans qu'il y ait de co-stimulation. On a une situation
d'anergie.
-
-
Les macrophages vont être capable de phagocyter en cas d’infection des bactéries à ce
moment-là on pourra avoir présentation de peptides provenant du pathogène, les
bactéries vont également activer le macrophage et cette fois ci on aura un macrophage
qui va présenter un peptide qui sera reconnu par LT (1er signal) et comme le macrophage
a été activé il va exprimer les molécules de co-stimulation B7 (2ème signal) permettant
l’activation du LT
On peut également avoir des situations intermédiaires où l’on va avoir une infection et
le macrophage va continuer à phagocyter des Ag qui ne sont pas forcément pathogènes
 réactions collatérales où l’on aura la reconnaissance d’un Ag qui n’est pas forcément
pathogène sur des cellules qui ont été préalablement activées donc qui vont exprimer
B7 et qui pourront éventuellement activer LT pour des peptides qui ne sont pas de
pathogènes.
Situation qui va être un biais de ce système où l’on peut avoir quand même l’activation
de lymphocytes T mais uniquement dans le cas où on a une CPA qui a été préalablement
activée.
3) Lymphocytes B
Le Ly B exprime à sa surface des Ig. Un Ly B mature va exprimer à sa surface des Ig
D et Ig M qui sont capables de reconnaître des Ag solubles qui vont être internalisés,
présentés par le CMH de classe II.
Les lymphocytes peuvent éventuellement exprimer B7 pour pouvoir activer des Ly T.
4) Conclusion CPA
Ce tableau reprend ce qui a été dit précédemment.
Les 3 types de cellules présentatrices d'Ag: cellule dendritique, macrophage, lymphocyte B.
-
Les cellules dendritiques qui vont pouvoir capter Ag par macro-pinocytose,
phagocytose, ce sont des cellules qui pourront également être infectées et permettre la
présentation.
Elles seront des états immatures exprimant peu le CMH par contre elles vont exprimer
plus fortement ces CMH une fois qu’elles sont activées. De même elles exprimeront
fortement les 7,1 et les 7,2 lorsqu’elles seront activées.
Elles présenteront des AG viraux, des peptides
On retrouvera ces cellules dans les tissus lymphoïdes puis que c’est là où est présenté
l’Ag, tissus conjonctifs, épithélium
-
Les macrophages, la captation se fera +++ par phagocytose. On va avoir une
expression assez faible du CMH sur les cellules qui sont inactivées. Une fois activée =>
forte expression du CMH. De la même sorte les molécules de co-stimulation qui vont
être activées lorsque ces cellules seront stimulées.
Les macrophages présenteront des Ag particulaires intra et extracellulaires
On les retrouvera dans les tissus lymphoïdes (pour présenter Ag), le tissus conjonctif et
dans les cavités ex : alvéoles pulmonaires…
-
Les LB, les Ag seront plutôt solubles, virus, toxines, reconnus par les Ig de surface.
Comme pour les autres CPA=> augmentation de l’expression du CMH et molécules de
co-stimulation à l’activation.
On les retrouve dans les tissus lymphoïdes, dans la circulation.
ANNALES
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