Immunologie 7/11/2005 Raphaëlle Vaissière CELLULES PRESENTATRICES DE L’ANTIGENE Les λB reconnaissent l’Ag natif et soluble ou présenté par une cellule spécialisée. Les λT ne reconnaissent pas l’Ag natif et soluble sauf exception, il faut une cellule présentatrice de l’Ag (CPA) qui dégrade l’Ag et le présente associé à une molécule CMH de classe I ou II. I) La présentation aux lymphocytes B : Une variété de cellules présente l’Ag aux λB : les cellules folliculaires dendritiques (dans la région sous-corticale du ganglion et les plaques de Peyer). Ces cellules ont de longs prolongements cytoplasmiques qui s’emmelent et donnent un réseau en 3 dimensions avec les λB ds les mailles. Elles ont une origine mésenchymateuse et constituent la charpente des follicules lymphoïdes. Elles ne font pas de phagocytose. Elles présentent un récepteur de surface pour la capture du complexe immun : ●récepteur au fragment Fc ●récepteur au CD3 activé ces 2 récepteurs ont une forte expression Ce sont dc des cellules idéales pr présenter l’Ag de façon durable (l’Ag natif). Les Ag, non phagocytés, vt rester là très longtps (complexé à l’anticorps ou à CD3) La cellule folliculaire dendritique capture l’Ag de 2 manières : →Ag capturé par les macrophages ds les tissus périphériques : qd ils arrivent ds un ganglion, ils ralentissent et déversent les fragments qu’ils viennent de digérer. La cellule folliculaire capture alors l’Ag et le montre au λB. →La lymphe : elle emmène vers le ganglion les Ag de façon passive, soluble. Au niveau des muqueuses (respiratoire, digestive, urogénitale) des cellules spécialisées présentent et transportent l’Ag : les cellules M : à chaque fois que l’Ag est en contact avec l’extérieur de l’organisme. Dans la muqueuse digestive ces cellules présentent des infractuosités où siègent les λB et λT. Cela permet au lymphocyte B de voir ce qui se passe ds la muqueuse intestinale. Ce sont des « passeurs de l’Ag» de la lumière digestive aux MALT , soit directement soit par l’intermédiaire des macrophages. Une fois dans les MALT la réponse immunitaire est mise en place. II) La présentation aux lymphocytes T : Les λT doivent être aidés par CPA. Jouent un rôle aux 3 phases de vie des λT : a) Naissance – lymphopoïese : Arrivée du λT, lymphopoïèse centrale, ne dépend pas de contact avec un Ag extérieur. 1ère partie médullaire : proλT (pas de TCR), puis lymphopoïèse thymique : acquisition du TCR et sélection positive puis négative. ●Sélection négative : Intéresse les cellules dendritiques interdigitées thymiques, concentrées au niveau de la jonction cortico-médullaire. Donne un signal de mort cellulaire aux λT si TCR a une affinité pr un autoAg. Il existe des Ag critiques, cad qu’ils ne sont pas exprimés au niveau du thymus, par exemple les Ag du globe oculaire, exclus du système immunitaire, pas de sélection négative dc pas de tolérance naturelle. Ainsi, lors d’une rupture du globe oculaire, passage des Ag ds le sang qui vt atteindre les organes lymphoïdes périphériques, les lymphocytes qui répondent vont détruire l’œil sain : on parle d’ophtalmie sympathique. C’est une sorte de maladie autoimmune que tt le monde est susceptible de développer. Cependant, certains Ag permettent une fuite transcriptionnelle, certains promoteurs assurent l’expression de certains gènes que ds certains tissus (exemple le pancréas endocrine pr l’insuline). On a donc une expression ectopique (anormale) au niveau des CPA thymiques. Le gène AIRE permet d’augmenter la fuite transcriptionnelle ds le thymus, permet d’exprimer des gènes qui n’ont rien à voir avec le thymus. Si ce gène (indispensable à la fabrication en faible quantité de protéines au niveau thymique) est absent, apparition de polyendocrinopathie autoimmune. D’autres gènes sont impliqués ds l’activation polygénique (comme AIRE), le problème c’est qu’ils fonctionnent aussi ds les cellules épithéliales, dc ces cellules jouent probablement un rôle ds la sélection négative. =>Les cellules épithéliales et dendritiques interviennent ds la sélection négative au niveau du thymus. ●Sélection positive : Requière une affinité suffisante vis-à-vis des molécules de classe I ou II. Signal positif délivré par la cellule épithéliale. b) Réponse : reconnaissance de l’Ag ds les tissus lymphoïdes périphériques : Il faut que les macrophages phagocytent l’Ag. B71 et B72 sont des molécules présentées par les macrophages, permettent le passage du 2ème signal si une de ces 2 molécules se lie sur CD28 exprimé par un lymphocyte T. Il existe plusieurs types de cellules dendritiques : ●Peau : Cellule de Langerhans, chargées de capturer l’Ag ds les territoires cutanés, puis se différencient en cellules mobiles = cellules dendritiques voilées, rejoignent le flux lymphatique vers les ganglions. Propriété : expriment de manière constitutive B71 et B72 (contrairement aux macrophages). Capable de dégrader l’Ag puis de présenter les peptides avec une molécule de classe I ou II. Attention : exception : les Ag exogènes peuvent être présentés par classe I et II, lymphocytes T CD4 et CD8 sont activés et peuvent interagir entre eux => CPA professionnelles. ●Dendritiques interdigitées : Ds tissus et organes lymphoïdes périphériques (paracortex des ganglions lymphatiques, jonction cortico-médullaire du thymus), ont une morphologie particulière. ●Ds tous les organes : Cellules interstitielles ●Sang circulant : Cellule dendritique circulante, avec une morphologie proche des plasmocytes : cellules dendritiques plasmocytoïdes spécialisées dans la sécretion d’interféron α. In vitro, monocyte → macrophage → cellule dendritique activée B71 et B72. Cellule CMH I + II + B71 + B72 => professionnelle. On peut les trouver ds le sang, les charger ex vivo, activer un grand nombre à l’extérieur du corps, puis redonner au patient comme contre Ag associé à l’état tumoral → Thérapie cellulaire anticancer. La reconnaissance s’effectue ds les tissus : Cellule cible infectée par un virus, présentation par CMH I, sécretion de perforine et granzyme par TCD8. La CPA est aussi la cible. Cas particuliers : certains virus baissent l’expression des molécules de classe I par la cellule infectée, comme le virus de l’herpès : une protéine virale inhibe l’expression des molécules de classe I car inhibe un transporteur de peptides. Les cellules sont alors détruites par les LT CD4, par l’activation de l’apoptose, en particulier par l’intermédiaire du système Fas/Fas Ligand. Des lymphocytes T CD4 antiviraux secrètent de grandes quantités d’interféron γ, qui est un très fort inducteur de l’expression de molécules de classe II. Les cellules NK reconnaissent les cellules qui n’expriment plus CMH I. Cas rares de déficit en NK, donne une sensibilité dramatique aux virus du groupe Herpès, les CD4 seuls ne suffisent pas. L’interféron γ, secrété par les lymphocytes B promeut l’expression des molécules de classe II et aident dc les T CD4 à exprimer CMH II. Cellules non promotrices de réponse à l’Ag ds les organes lymphoïdes périphériques car pas de B71 ni B72. c) Phase effectrice