LEBRAS Plérixafor une nouvelle classe thérapeutique

Plérixafor: une nouvelle classe
thérapeutique…
…
… AA quel
quel moment
moment
agir
agir face
face àà une
une
mobilisation
mobilisation difficile?
difficile?
Indication de Plérixafor (Mozobil®)
MOZOBIL est indiqué en association avec le G-CSF pour la mobilisation
des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant
leur collecte en vue d’une autogreffe chez les patients atteints de
lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal.
HAS. Avis de la commission de transparence. MOZOBIL, 16 décembre 2009
CHMP Assessment Report for MOZOBIL.
Facteur prédictif de succès : CD34+ périphériques
Pusic et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem
cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1045-56
Niveaux de mobilisation
Mobilisation idéale
Mobilisation suffisante
Mobilisation difficile
CD 34 périphériques
(poids normal)
Collecte
> 60/ µl
20 - 60/µl
< 20/ µl
> 5M (pour injection 4M)
> 3M (pour injection 2M)
Nombre de mobilisation
1 seule
1 seule
> 3M (pour injection 2M)
Remobilisation
envisageable
Nombre de cytaphérèses
1 seule
Contraintes pour le
patient
Hospitalisation
Respect du programme
thérapeutique
Contrainte pour l’unité
d’aphérèse
% de patients concernés
Minimum (il arrive = il est
branché à 100%)
Non
? 3 (2 à 4 maximum selon
les centres)
Limitées (1 seule
mobilisation)
Non
Oui
Oui
Nulle – Programmation de
la collecte possible
40% environ
Oui – Flexibilité nécessaire
Importantes
+ stockage
40% environ
20% environ
La question s’est posée
d’un seuil périphérique à
15 ou 20 CD34. Il semble
Le nombre de
qu’en dessous de 20 des
cytaphérèses acceptable
difficultés peuvent parfois
varie de 2 à 4 selon les
apparaître : Ce seuil est
experts.
donc retenu pour
englober toutes les
situations.
Remarques
Steady-State (hors chimio
d’induction)
Endoxan impossible (à
cause des contraintes
pour le patient)
Board cytaphéréseurs (poster 29 SFBCT)
N/A
Importantes, dont
psychologiques
Oui, si besoin
Risque de modification /
décalage
Mobilisation difficile
CD 34 périphériques
< 20/ml
Collecte
> 3M (pour injection 2M)
Nombre de mobilisation
Remobilisation envisageable
Nombre de cytaphérèses
N/A
Contraintes pour le patient
Importantes, dont psychologiques
Hospitalisation
Oui, si besoin
Respect du programme
thérapeutique
Risque de modification/ décalage
Contrainte pour l’unité
d’aphérèse
Importantes
% de patients concernés
20% environ
Remarques
La question se pose d’un seuil périphérique à 15 ou 20
CD34. Il semble qu’en dessous de 20 des difficultés
peuvent parfois apparaître
Board cytaphéréseurs (poster 29 SFBCT)
Mauvaise mobilisation: autre définition*
Si après une mobilisation adéquate (GCSF > 10µg/kg si utilisé seul ou > 5µg/kg associé à
une CT) le patient présente:
Mauvais
mobilisateur
prouvé
Mauvais
mobilisateur
prédictif
un pic de CD34+ périphérique < 20/µL au jour 4-6 après le début
de la mobilisation par GCSF seul ou jusqu’au jour 20 après
CT+GCSF.
OU < 2x106 CD34+ collectées/kg (ce qui représente la dose
minimal de sécurité par greffe prévue) en < 3 cytaphérèses
Si il/elle a au moins un critère majeur ou au moins deux critères
mineurs.
Critères majeurs:
•Échec d’une précédente tentative de mobilisation
•RT extensive préalable sur des zones de tissus hématopoïétique
•Traitement antérieur, incluant melphalan, fludarabine ou d’autres
thérapies affectant potentiellement la mobilisation des CSP
Critères mineurs:
•Maladie en stade avancé, càd, après au moins deux lignes de
CT
•Maladie réfractaire
•Envahissement médullaire extensif à la mobilisation
•Cellularité médullaire < 30% au moment de la mobilisation
•Age > 65 ans
*Olivieri A et al. (GITMO), BMT 2011
Utilisation Plerixafor (données littérature)
1ère ligne de mobilisation,
tout patient*
1ère ligne de
mobilisation, patient
mauvais mobilisateur
Rattrapage après
échec de mobilisation
ou de collecte
antérieure
avantages
•Multiplie par 4,8 à 5 fois le nombre
de CD34+ circulant.
•Permet à plus de patients
d’atteindre un greffon de 5 ou
6x106CD34+
•Diminue le nombre de
cytaphérèses pour atteindre l’objectif
de collecte.
•Permet à plus de patients d’accéder
à la greffe
•Rattrapage de la majorité des
patients identifiés mauvais
mobilisateurs
•Identification précoce de
mauvaise mobilisation
•Prise en compte des facteurs
prédictifs
•Respect du programme
thérapeutique
•Bénéfice patient
•Identification facile du
mauvais mobilisateur = échec
prouvé.
•Programmation d’une
nouvelle mobilisation
•Rattrape de plus de 2/3 des
patients en échec de
mobilisation et/ou de collecte
antérieur
limites
•Ne tient pas compte des bons
mobilisateurs n’ayant pas besoin de
Mozobil
•Coût plus élevé
•Données insuffisantes sur l’impact
de greffon très riches
•Organisation à mettre en place:
•Risque de nouvel échec (1/3
des patients non
complètement rattrapés)
•Retard du programme
thérapeutique
•Coût de la remobilisation
•Stress du patient
2 études de phase III: DiPersio et al. Blood
2009, DiPersio et al. JCO 2009
Costa et al.BMT 2010,D’Addio et al. BMT
2010, Li et al. Transfusion 2011 Jantunen
et al. BMT 2011, Abhyankar et al. BMT
2011
Références
* Situation hors AMM en Europe, AMM aux US
–Résultats des CD34+ devant être
très rapides
–Prescription de Plerixafor devant
être immédiate (réactivité)
–Disponibilité des acteurs
nécessitant la mise en place
d’algorithme
Calandra et al. BMT 2008, Fowler et
al. BMT 2009, Basak et al. Ann Hem
2010, Hübel et al. BMT 2010, Duarte
et al.BMT 2011, Worel et al.
Transfusion 2011,
Études de phase III: 1ère ligne
LNH
MM
HAS. Avis de la commission de transparence. MOZOBIL, 16 décembre 2009
•Administration journalière
•Voie sous-cutanée
•MOZOBIL est administré 6 à 11 heures
avant le début de la cytaphérèse
Résultat du critère principal
Critère principal : proportion de patients répondeurs définis par l’obtention d’un greffon ≥ 5.106
CD34+/kg après moins de 4 jours de cytaphérèses (étude 3101) et ≥ 6.106 CD34+/kg après moins de 2
jours de cytaphérèses (étude 3102)
2
Dans le LNH comme dans le MM, le pourcentage de patients répondeurs
a été significativement plus élevé dans le groupe MOZOBIL + G-CSF que
dans le groupe G-CSF seul
HAS. Avis de la commission de transparence. MOZOBIL, 16 décembre 2009
Obtention d’une collecte optimale en fonction
du nombre de jours de cytaphérèse
Lymphome
% de pts ≥5.106 CD34+/kg par
cytaphérèse
Myélome
% de pts ≥6.106 CD34+/kg par
cytaphérèse
Patientsa du groupe
MOZOBIL + G-CSF (n=144b)
Patientsa du groupe
MOZOBIL + G-CSF (n=147b)
Patientsa du groupe
placebo + G-CSF (n=150b)
Patientsa du groupe
placebo + G-CSF (n=142b)
Résumé des caractéristiques de MOZOBIL
Efficacité Mozobil en rattrapage (2ème ligne, CUP)
Auteur
Nb
% succès
pts
Mob.
Apperley (UK)
166
66.3%
Arcaini (Italie)
35
37.1%
Basak (Pologne)
61
Calandra (US)
CD34+
Nb médian
collectées cyta
% pts
Temps médian
greffe
greffés neutro
2
64,5%
2,6
1
17,1%
65.6%
2,67
2
55,7%
115
66.1%
3,51
3
75,7%
Duarte (Esp+UK)
56
75%
2,6
2
62,5%
Fowler (US)
20
90%
Hübel (All.)
60
75%
3,35
2
66,7%
Hübel (EU)
226
66.4%
2,51
2
64,6%
Jaksic (Croatie)
11
81.8%
Koristek (Tchèquie)
35
71.4%
4,9
Mohty (France)
39
64.1%
2,5
Segel (Danemark)
10
70%
Worel (Autriche)
27
63%
2,6
2
Bijou (France/EFS)
65
63%
2,66
2
TOTAL
926
67%
Plaq.
80%
63,6%
48,1%
Adapté de Keating M, Drugs 2011
Efficacité Mozobil en rattrapage (2ème ligne, CUP)
LNH
LH
MM
Total
270
54
256
580
3
(2-5)
2
(0-9)
2
(0-10)
% de radiothérapie antérieure 12,6% 29,6%
17,6%
16,4%
N
Lignes de traitements antérieurs (médiane)
2
(range) (0-10)
Echec de mobilisation antérieure
(range)
1
(0-7)
1
(1-1)
1
(0-2)
1
(0-7)
Nombre de cyta (médian)
(range)
2
(0-4)
2
(0-4)
2
(0-5)
2
(0-5)
Collecte médiane (x106)
2,56
3,14
3,60
3,06
Collecte > 2x106 CD34+ 64,8% 81,5%
81,6%
73,8%
Collecte > 5x106 CD34+ 22,1% 12,6%
32%
22,2%
Hübel K et al. European Consortium of stem cell mobilisation: BMT 2011
Utilisation pré-emptive de Plerixafor
1ère ligne de mobilisation,
patient mauvais mobilisateur
• Identification précoce de mauvaise mobilisation
• Prise en compte des facteurs prédictifs
Avantages
• Rattrapage de la majorité des patients identifiés mauvais
mobilisateurs
• Respect du programme thérapeutique
• Bénéfice patient
• Organisation à mettre en place:
Limites
–Résultats des CD34+ devant être très rapides
–Prescription de Plerixafor devant être immédiate (réactivité)
–Disponibilité des acteurs
nécessitant la mise en place d’algorithme
• Temps de détermination du taux de C34+ (J4, J5, Jx?)
Références
Costa et al.BMT 2010,D’Addio et al. BMT 2010, Li et al. Transfusion 2011,
Jantunen et al. BMT 2011, Abhyankar et al. BMT 2011
* Situation hors AMM en Europe, AMM aux US
Utilisation pré-emptive de Plerixafor
Nb de Pts
G + Mozobil*
CT + G +
Mozobil*
Niveau de CD34+ ou de collecte pour Mozobil
Efficacité
collecte.
• 55 pts(1)
• CD34+ <10 ou 20 /µl (selon greffon) ou <1/2 collecte prévue
• 95%
• 33 pts(2)
• Algorithme mathématique reliant CD34+ et collecte (10 pour 2M°)
• 98%
• 24 pts(3)
• CD34+ <10 /µl
• 13 pts(4)
• CD34+ <10 /µl à la récupération hématologique ou collecte insuffisante
• 7 pts(5)
• 16 pts(6)
• 88%
• 100%
• 86%
• CD34+ <10 /µl à la récupération hématologique ou collecte < 1M°
• 80%
* Mozobil à 240µg/kg le soir avant la cytaphérèse
En situation préemptive (détection précoce de mauvaise mobilisation), c’est-à-dire sur une
population avec une mauvaise mobilisation avérée, Plerixafor permet:
Une augmentation des CD34+ circulants 6 à 11 heures après injection.
La réalisation de collectes pour la majorité des patients (>10 CD34+/µl)
L’atteinte de l’objectif de collecte (initial ou minimal) pour presque tous les patients
sans retard majeur sur le programme thérapeutique et sans toxicité majeure.
(1) Abhyankar et al. BMT 2011, (2) Costa et al.BMT 2010, (3) Vishnu et al. Transfusion 2011,
(4) D’Addio et al. BMT 2010, (5) Jantunen et al. BMT 2011, (6) Jantunen et al. EJH 2011
Impact du nombre de jours de cytaphérèse
Reprise des neutrophiles:
• Un nombre de CD34+ réinjecté élevé et un nombre de jours de cyta diminué ( – de 5)
sont des facteurs significatifs de la rapidité de reprise des neutrophiles
Reprise des plaquettes:
• Un nombre de CD34+ réinjecté élevé et un nombre de jours de cyta diminué ( – de 5)
sont des facteurs significatifs de la rapidité de reprise des plaquettes
La survie des patients autogreffés pour lymphomes est significativement corrélée au
nombre de jours de cytaphérèse réalisées pour obtenir le greffon.
Malik S et al. BMT 2010
En pratique
Intérêt d’identifier précocement les mauvais mobilisateurs:
• Dosage du CD34+ avec résultats rapides
• Niveau de la première collecte (< ½ de l’objectif initial)
• Facteurs de mauvaise mobilisation (ex: GITMO 2011)
Critères majeurs:
Échec d’une précédente tentative de mobilisation, sans précision particulière.
RT extensive préalable sur des zones de tissus hématopoïétique
Traitement complet antérieur, incluant melphalan, fludarabine ou d’autres thérapies
affectant potentiellement la mobilisation des SCP
Critères mineurs:
Maladie en stade avancé, càd, après au moins deux lignes de CT
Maladie réfractaire
Envahissement médullaire extensif à la mobilisation
Cellularité médullaire < 30% à la mobilisation
Age > 65 ans
Pour une mise en route sans retard du Plérixafor
algorithme, arbre décisionnel
Exemple d’algorithme
Abhyankar et al. BMT 2011
Registre OSMOZ
→ REGISTRE des patients traités par Mozobil® pour la
mobilisation des cellules souches hématopoïétiques en vue
d’une autogreffe
= Tous les patients traités par Mozobil® en France sur la
période d’inclusion (octobre 2011- décembre 2012)
= Tous les centres de cytaphérèse en France
Objectif: Documenter en pratique réelle les conditions de
prescription de Mozobil® en France sur une période
déterminée afin de répondre à la demande des autorités.
Durée de participation par patient: De l’administration de
Mozobil® à l’obtention de la qualité finale du greffon
Recueil de données en une seule fois, pas de visite de suivi