Dossier La génétique des épilepsies dans la pratique pédiatrique

Dossier
La génétique des épilepsies
dans la pratique pédiatrique
Gaëtan Lesca
1
, Philippe Ryvlin
2
, Alain Calender
1
, Vincent des Portes
3
1
Laboratoire de génétique, Pavillon E, Hôpital Edouard Herriot, 5 place d’Arsonval,
69003 Lyon
<[email protected]>
2
U301, Hôpital neurologique et neurochirurgical Pierre Wertheimer, et CTRS-IDEE, Lyon
3
Service de neurologie pédiatrique, Hôpital Debrousse, Lyon
Les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la survenue des épilep-
sies. À côté des épilepsies idiopathiques, qui répondent le plus souvent à des
mécanismes d’hérédité complexe qui restent encore mal caractérisés à l’heure
actuelle, les récentes avancées de la génétique permettent d’identifier avec plus
de précision la cause d’un nombre croissant de maladies épileptiques d’origine
monogénique ou chromosomique et d’apporter ainsi un conseil génétique
fiable aux familles des patients.
Mots clés : épilepsie, génétique, conseil génétique
Ces dernières années, de grandes
avancées ont été réalisées dans
l’identification des facteurs généti-
ques impliqués dans la genèse des
épilepsies. Celles-ci ont essentielle-
ment porté sur les formes monogéni-
ques, qu’elles soient associées à
d’autres manifestations cliniques,
neurologiques ou non, ou qu’il
s’agisse de formes familiales idiopa-
thiques. L’objet de cette synthèse est
d’aborder les épilepsies pour lesquel-
les un test génétique permet de confir-
mer le diagnostic, de préciser le pro-
nostic ou de proposer un conseil
génétique adapté. Nous évoquerons
successivement quelques aberrations
chromosomiques subtiles, la généti-
que des malformations corticales dif-
fuses, les épilepsies myocloniques
progressives puis deux syndromes épi-
leptiques sévères du nourrisson. Pour
les épilepsies idiopathiques, dont les
avancées ont des retombées pratiques
plus limitées, nous renvoyons le lec-
teur à des revues récentes [1, 2].
Les anomalies
chromosomiques
L’épilepsie est, avec le retard men-
tal qui lui est le plus souvent associé,
l’une des manifestations cliniques les
plus fréquentes des anomalies chro-
mosomiques [3]. Le caryotype lym-
phocytaire revêt donc un grand intérêt
lorsque l’épilepsie est associée à un
retard de développement psychomo-
teur, un retard de croissance, des ma-
nifestations neurologiques ou des
malformations. S’il identifie surtout les
anomalies chromosomiques déséqui-
librées de grande taille, certaines
translocations ont permis de préciser
le gène situé au niveau du point de
cassure, comme ce fut récemment le
cas de CDKL5 (voir plus loin) [4].
Nous détaillons les situations dans les-
quelles l’épilepsie occupe une place
centrale dans la symptomatologie.
Le syndrome d’Angelman
Il comporte un retard mental sé-
vère avec absence d’acquisition du
m
t
p
Tirésàpart:G.Lesca
doi: 10.1684/mtp.2006.0006
mt pédiatrie, vol. 9, n° 5-6, septembre-décembre 2006 293
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langage, une ataxie, des accès de rire immotivés, un retard
de croissance post-natal et une dysmorphie faciale avec
une macrostomie, un prognathisme et une microcéphalie
[5]. L’épilepsie débute entre 6 et 18 mois et est souvent
pharmaco-résistante. Les absences atypiques et les myo-
clonies prédominent [6, 7]. Sur l’EEG, une activité conti-
nue lente et très ample, rythmique de4à6Hz,peut
orienter le diagnostic. Ce syndrome peut être causé par
différentes anomalies chromosomiques et géniques. On
retrouve le plus souvent une microdélétion du bras long
du chromosome 15, d’origine maternelle, rarement visible
sur le caryotype et qui doit être recherchée par hybridation
in situ (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization). Cette
région chromosomique est soumise à empreinte paren-
tale, c’est-à-dire que certains gènes sont actifs ou inactifs
en fonction du sexe du parent qui a transmi le chromo-
some porteur. Ainsi, une microdélétion de la même région
sur le chromosome paternel conduit au syndrome de
Prader-Willi, qui diffère cliniquement et qui est rarement
associé à une épilepsie. Les autres mécanismes, qui doi-
vent être recherchés par des techniques de biologie molé-
culaire, sont :
i) une disomie uniparentale paternelle (le patient porte
deux copies du chromosome paternel et aucune du chro-
mosome maternel),
ii) un défaut du mécanisme d’empreinte du chromo-
some 15,
iii) des mutations du gène UBE3A, situé dans cette
région chromosomique [8-11].
Le risque de récurrence diffère selon le mécanisme en
cause, d’un risque quasi nul (délétion) à une récurrence de
50 % (mutation UBE3A). Chez 10 à 15 % des patients, on
ne retrouve aucune de ces anomalies. Des mutations du
gène MECP2, habituellement responsable du syndrome
de Rett chez les filles, ont été rapportées chez quelques
garçons présentant un syndrome d’Angelman [12].
Les anneaux du chromosome 20
L’épilepsie qui en est la principale manifestation débute
souvent entre 4 et 6 ans, conjointement au ralentissement
du développement psychomoteur et aux troubles du com-
portement [3]
. Il s’agit principalement « d’états de mal non
convulsifs (voir également la figure 12 de l’article de
Kaminska et Planin dans le présent numéro) se manifestant
par des accès de suspension partielle de la conscience
d’une durée de 10 à 50 minutes [13]. Les patients ne
perdent pas toute réactivité et gardent un souvenir des
crises qui sont parfois pluriquotidiennes et pharmaco-
résistantes. L’anneau du chromosome 20 est homogène
ou en mosaïque dans une proportion variable de cellules.
Aucune récurrence familiale n’a été rapportée.
Les microdélétions 1p36
Le phénotype associe une hypotonie, un retard de
croissance, une microcéphalie, une obésité et une dys-
morphie faciale comportant un front haut, une hypoplasie
de l’étage moyen, des yeux enfoncés et des sourcils recti-
lignes et bas implantés, une orientation des fentes palpé-
brales en haut et en dehors, une racine du nez plate, des
oreilles bas implantées, un menton pointu, une microsto-
mie et une fente labiale. D’autres atteintes peuvent être
présentes, en particulier cardiaques, ophtalmologiques ou
sensorielles (surdité). Le retard mental est sévère et les
troubles du comportement fréquents [14-17]. Les manifes-
tations épileptiques comportent plus souvent des crises
tonicocloniques généralisées que des crises focales, des
myoclonies. En dehors de certains cas où elle est associée
à une translocation déséquilibrée associée, la microdélé-
tion n’est visible qu’en hybridation in situ.
Le syndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-)
Le phénotype comprend un retard de croissance pré-
et post-natal, des difficultés alimentaires, un retard psy-
chomoteur très sévère, une dysmorphie et des malforma-
tions variables. La dysmorphie comporte une microcépha-
lie avec un front haut et une racine du nez droite et large
(donnant un profil en casque grec), un hypertélorisme, une
micrognathie, des mains et pieds graciles [3]. Les malfor-
mations les plus fréquentes incluent des anomalies de la
ligne médiane (hypospade, fente palatine), des anomalies
oculaires, cardiaques, squelettiques, rénales et une sur-
dité. L’épilepsie se manifeste par des myoclonies généra-
lisées ou unilatérales suivies d’absences atypiques [18,
19]. L’EEG est proche de celui du syndrome d’Angelman.
Les microdélétions du bras court du chrosomosome 4
sont de taille variable mais doivent être le plus souvent
recherchées par hybridation in situ. Les patients porteurs
d’une délétion étendue ou résultant du déséquilibre
d’une translocation parentale équilibrée décèdent plus
précocement [20]
.
La tétrasomie 15p partielle (pter-q13)
Ce syndrome est caractérisé par une dysmorphie dis-
crète, une absence de malformations associées, un retard
mental profond avec des traits autistiques et des troubles
du comportement [3]. L’épilepsie est inconstante. Elle
débute vers1à3anssous forme de crises tonicocloniques
généralisées ou atoniques s’intégrant parfois dans un syn-
drome de Lennox-Gastaud difficile à contrôler [21]. Le
caryotype retrouve un chromosome additionnel produi-
sant une tétrasomie de la partie proximale du chromo-
some 15 : inv dup(15)(q13).
Le syndrome de Miller-Dieker
La manifestation principale est une lissencéphalie as-
sociée à un retard profond du développement psychomo-
teur, une microcéphalie, un retard de croissance, un hypo-
génitalisme et une dysmorphie faciale. La plupart
des patients décèdent avant deux ans [3]. Les crises
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épileptiques sont variées et difficilement contrôlées [22].
La microdélétion concerne la bande chromosomique
17p13.3 qui contient le gène LIS1.
Les maladies monogéniques
L’épilepsie est une composante du phénotype de nom-
breuses maladies monogéniques. Dans le cadre de cette
synthèse, nous présentons les principales affections dans
lesquelles l’épilepsie est au premier plan et pour lesquelles
l’identification du gène en cause présente un intérêt
pratique.
Les anomalies de migration neuronale
Le tableau 1 résume les syndromes pour lesquels un
gène est identifié. Les modes de transmission et les risques
de récurrence varient d’une affection à l’autre.
Les lissencéphalies classiques
Des mutations des gènes LIS1 et DCX, situés respecti-
vement sur les chromosomes 17 et X, ont été identifiées
chez des patients porteurs de lissencéphalie classique
(ancien type 1 de Dobyns), dont la sévérité varie de
l’absence quasi-totale de gyration (agyrie) à des gyri épais
et peu nombreux (pachygyrie) [23-26]. Ces lissencépha-
lies résultent d’un trouble de la migration neuronale ra-
diaire, avec une désorganisation complète du néocortex.
Dans la forme liée à l’X, l’atteinte prédomine au niveau
frontal alors que dans celle liée au chromosome 17, la
prédominance est occipitale [27]. Les spasmes en flexion
initiaux évoluent vers une épilepsie complexe difficile à
traiter. Les patients ont un retard mental sévère et une
quadriplégie spastique. Les conductrices pour les muta-
tions du gène DCX présentent des hétérotopies laminaires
sous-corticales (HLSC) bilatérales s’exprimant par un re-
tard mental de sévérité variable et une épilepsie. Le risque
de transmission à la descendance pour une conductrice
est de 50 %, l’expression clinique différant selon le sexe
du fœtus. La normalité de l’IRM cérébrale ne permettant
pas d’exclure un statut de conductrice, l’étude molécu-
laire est nécessaire. Les formes sporadiques sont associées
à un risque de récidive faible mais non nul du fait de
possibles mosaïques germinales. Des mosaïques somati-
ques du gène LIS1 ont été également été identifiées chez
quelques patients atteints d’HLSC, qui ont un risque non
nul de transmission à leur descendance, car la mosaïque
peut être présente dans la lignée germinale [28].
Les autres types de lissencéphalie
Une forme de lissencéphalie associée à une hypopla-
sie cérébelleuse, de transmission autosomique récessive,
est liée à des mutations du gène RELN [29], responsable
chez la souris d’une inversion complète des couches
néocorticales. Peu de données cliniques sont actuelle-
ment disponibles.
Parmi les mutations du gène ARX, dont nous reparle-
rons, celles qui ont l’effet le plus sévère sont associées au
syndrome XLAG (X-linked lissencephaly with abnormal
genitalia) comprenant une lissencéphalie à prédominance
postérieure, une agénésie du corps calleux, une épilepsie
néonatale réfractaire, des anomalies génitales pouvant
aller jusqu’à une ambiguïté, et des troubles de régulation
thermique [27, 30]. Le retard de développement psycho-
moteur est profond et les patients décèdent le plus souvent
au bout de quelques mois. Cette lissencéphalie est un
modèle de trouble de la migration tengantielle, affectant
particulièrement les neurones GABAergiques.
Les « fausses » lissencéphalies
La dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama est
associée à une apparente lissencéphalie macroscopique
(Cobblestone lissencephaly, ancien type 2 de Dobyns),
secondaire à des polymicrogyries avec invagination de la
couche moléculaire dans les méninges hypervasculari-
sées. Il s’agit d’un trouble de la reconnaissance du signal
d’arrêt de migration, lié à un défaut de glycosylation des
molécules d’adhésion. Cliniquement, ce syndrome se ma-
nifeste par une hypotonie sévère, un retard du développe-
ment psychomoteur, une dystrophie musculaire et des
anomalies rétiniennes. L’épilepsie est moins active que
Tableau 1.Épilepsie et anomalies de migration neuronale
Gène Mode de transmission Phénotype
LIS1 Néomutations ou microdélétions (Miller-Dieker) Lissencéphalie classique
DCX Récessif lié à l’X Lissencéphalie classique chez le garçon, hétérotopie sous-corticale
en bandes chez la fille
ARX Récessif lié à l’X Lissencéphalie classique, hypoplasie du corps calleux, anomalies génitales
chez le garçon
RELN Autosomique récessif Lissencéphalie classique, hypoplasie cérébelleuse
FCMD Autosomique récessif Pachygyrie-micropolygyrie (Cobblestone lissencephaly), dystrophie
musculaire congénitale, atteinte oculaire
FLN Dominant lié à l’X Hétérotopies nodulaires sous-ventriculaires bilatérales chez la fille, létal
in utero chez le garçon
TSC1 /
TSC2
Autosomique dominant Tubers corticaux, astrocytomes, épendymomes, lésions multiviscérales
(cutanées, rénales, cardiaques, oculaires)
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dans les lissencéphalies classiques. Les crises sont souvent
tonicocloniques généralisées et volontiers déclenchées
par la fièvre. Cette maladie de transmission autosomique
récessive est surtout présente au Japon, où elle est liée à
une mutation fondatrice du gène FCMD, codant pour
une protéine impliquée dans les mécanismes de
O-glycosylation nécessaires à la maturation post-
traductionnelle de certaines protéines [31]. Des anoma-
lies de plusieurs gènes (FKRP,POMT et POMT1) impli-
qués dans cette voie métabolique récemment découverte
sont également responsables des syndromes voisins
muscle-eye-brain et Walker-Warburg.
Les hétérotopies nodulaires périventriculaires bilatérales
Ce sont des amas neuronaux ectopiques situés en
chapelet le long des ventricules, le plus souvent isolés,
parfois associés à une dysgnésie corticale, une hypoplasie
du corps calleux et du vermis [26]. La maladie est liée à
des mutations du gène FLN1, situé sur le chromosome X
[32]. Seules les filles présentent une épilepsie et rarement
un retard mental léger. Le risque de récurrence pour une
conductrice est de 50 %. Les mutations sont probable-
ment létales in utero chez le garçon.
La sclérose tubéreuse de Bourneville
Cette affection de transmission autosomique domi-
nante est caractérisée par la présence de lésions caracté-
ristiques au niveau cutané (adénomes sébacés, taches
achromiques, tumeurs péri-unguéales de Koenen), rénal
(angiomyolipomes), cardiaque (rhabdomyomes), oculaire
(hamartome rétinien) et cérébral (tubers sous-corticaux,
astrocytomes, tumeurs épendymaires) [33]. Le retard men-
tal et l’épilepsie sont présents chez plus de la moitié des
patients. Les crises débutent souvent dans les deux pre-
mières années par des spasmes en flexion. La variabilité
du phénotype, y compris intrafamiliale, est importante.
Les mutations des gènes TSC1 et TSC2 rendent compte de
la quasi-totalité des cas et sont le plus souvent des muta-
tions de novo. Le conseil génétique pour les formes de
présentation sporadique doit cependant tenir compte du
risque de mosaïque, évalué à 10 % environ. Dans la
plupart des cas, il s’agit d’une mosaïque somatique se
manifestant par une atteinte discrète, objectivée par un
examen attentif et retrouvée chez l’un des parents, mais il
existe également d’authentiques mosaïques germinales
parentales [34].
Les épilepsies myocloniques progressives
Il s’agit d’un ensemble de maladies, la plupart de
transmission autosomique récessive, dont la triade clini-
que comprend des myoclonies, une épilepsie généralisée
de type tonicoclonique ou absence et une atteinte dégé-
nérative du système nerveux central avec démence et
ataxie de gravité variable (tableau 2).
La maladie d’Unverricht-Lunborg (EPM1)
Les myoclonies débutent entre 6 et 18 ans et sont
déclenchées par différents stimuli : lumineux, auditifs et
mécaniques. Des tremblements d’intention et une ataxie
cérébelleuse se développent progressivement et les fonc-
tions intellectuelles sont longtemps conservées [35]. Il
semble exister des formes d’évolution moins sévère et
volontiers sous-diagnostiquées [36]. La mutation la plus
fréquente est une expansion d’un dodécamère (motif de
12 nucléotides) au niveau du promoteur du gène EPM1,
mais il existe également des mutations de la séquence
codante [37-39]. Un autre locus vient d’être très récem-
ment localisé sur le chromosome 12 [40].
La maladie de Lafora (EPM2)
Les troubles débutent à l’adolescence et évoluent sur
une dizaine d’années vers une démence, une apraxie, des
troubles visuels puis un état végétatif [35]. Les crises
visuelles sont caractéristiques. La biopsie de peau met en
évidence des dépôts de polyglucosan (dérivé anormal du
glycogène). La maladie est causée par les mutations des
gènes EMP2A et NHLRC1 (EPM2B) [41, 42]. Ces deux loci
ont été exclus dans une famille, suggérant l’existence d’un
troisième gène [43].
Les céroïdes lipofuscinoses (CLN)
Il s’agit d’un groupe de maladies héréditaires du méta-
bolisme différenciées selon l’âge de début des symptômes,
Tableau 2.Épilépsies myocloniques progressives
Maladie Mode de transmission Méthode de confirmation du diagnostic
Unverricht-Lundborg Autosomique récessif Recherche de mutations du gène EPM1
Lafora Autosomique récessif Recherche de mutations des gènes EPM2A et B
Céroides-Lipofuscinoses Autosomique récessif Activité enzymatique pour CLN1 (palmitoyl proteine thioestérase 1)
et CLN2 (tripeptidyl peptidase 1)
Pour les autres, étude histologie et biologie moléculaire
MERRF Hérédité maternelle (mitochondriale) Recherche ciblée des mutations de l’ADN mitochondrial : gène tRNA
Leu
(tRNA
Phe
, tRNA
His
)
DRPLA Autosomique dominant Estimation de la taille de la répétition (CAG)n du gène
Sialidose Autosomique récessif Oligosaccharides urinaires
Activité enzymatique (a-Neuraminidase)
Gangliosidose à GM2 (type III) Autosomique récessif Activité enzymatique (Hexosaminidase B)
Gaucher type II Autosomique récessif Activité enzymatique (glucocérébrosidase)
La génétique des épilepsies dans la pratique pédiatrique
mt pédiatrie, vol. 9, n° 5-6, septembre-décembre 2006
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l’aspect histologique et le gène muté [44]. Les formes
infantiles précoces (CLN1) se manifestent par un arrêt puis
une régression du développement psychomoteur après un
intervalle libre de 6 mois à 2 ans avec une microcéphalie,
des myoclonies, une atrophie optique et un appauvrisse-
ment rapide de l’EEG (vanishing EEG). Les formes infanti-
les tardives (CLN2, CLN5 et CLN6) débutent entre 2 et
4 ans. Les formes juvéniles (CLN3) débutent souvent par
une baisse rapide de la vision, entre 5 et 10 ans, avant le
déclin cognitif et moteur. Les âges de début et l’évolution
clinique de ces différentes formes génétiques peuvent se
chevaucher et il existe plusieurs variants cliniques. L’IRM
cérébrale montre une atrophie cérébrale et cérébelleuse
d’autant plus sévère que la maladie commence tôt. Les
patients présentent des dépôts de lipopigments fluores-
cents dans tous les tissus et les aspects particuliers en
microscopie électronique peuvent orienter vers un type
donné. Pour les formes CLN1 et CLN2, liées à un déficit
enzymatique, un dosage de l’activité peur être effectué
dans les leucocytes, les fibroblastes ainsi que les amnio-
cytes dans le cadre du diagnostic prénatal. Dans le type
CLN3, une délétion de 1 kilobase est présente chez une
grande partie des patients. Pour les autres formes, la
biologie moléculaire peut être orientée par les lésions
histologique.
Le syndrome MERRF (Myoclonus Epilepsy
and Ragged-Red Fibers)
Débutant à un âge variable, il comprend des myoclo-
nies, une épilepsie généralisée, une ataxie, une surdité et
une myopathie [45]. D’autres atteintes peuvent êtres asso-
ciées comme une démence, une petite taille, une atrophie
optique, une neuropathie périphérique, une acidose lac-
tique. L’histologie musculaire objective un aspect de fi-
bres rouges déchiquetées (ragged-red fibers) correspon-
dant à une prolifération mitochondriale sous-
sarcolemnique. Cette maladie de transmission maternelle
est causée par trois mutations différentes de l’ARN de
transfert de la lysine (tRNA
Lys
), codé par le génome mito-
chondrial [46]. Récemment, une mutation de l’ARN de
transfert de la phénylalanine (tRNA
Phe
) a été rapportée
ainsi qu’une mutation de l’ARN de transfert de l’histidine
(tRNA
His
) dans une forme atypique [47, 48]. Le génome
mitochondrial est transmis par une patiente à l’ensemble
de ses enfants qui seront porteurs de populations de mito-
chondries mutées et non mutées dans des proportions très
variables d’un tissu à l’autre (hétéroplasmie). L’identifica-
tion de la mutation maternelle chez un enfant apporte peu
d’indication sur son évolution future. Le diagnostic préna-
tal est délicat car il est difficile d’extrapoler le degré
d’hétéroplasmie du fœtus à partir de celui des cellules
prélevées. Enfin, une mutation du gène de la gamma
polymérase mitochondriale (POGL), codée par le génome
nucléaire, a été rapportée à l’état homozygote chez un
patient présentant un tableau clinique proche mais asso-
cié à des délétions multiples de l’ADN mitochondrial [49].
L’atrophie dentatorubro-pallidoluysienne
(DRPLA, dentatorubral-pallidoluysian atrophy)
Cette maladie autosomique dominante, surtout fré-
quente au Japon, se manifeste sous trois formes cliniques :
i) ataxo-choréo-athétosique, ii) pseudo-Huntington et iii)
épilepsie myoclonique progressive, cette dernière forme
débutant dans l’enfance. La maladie est causée par une
expansion anormale d’une répétition de triplets CAG,
codants pour des glutamines [50]. Ces répétitions sont
instables, surtout lors de la méiose paternelle et on ob-
serve une anticipation au niveau familial (i.e. un âge de
début plus précoce par rapport aux générations précéden-
tes). Un test présymptomatique est techniquement réalisa-
ble chez les apparentés d’un patient mais ne peut être
effectué chez les mineurs du fait de l’absence de bénéfice
thérapeutique (loi du 27 juin 2000) [51].
Deux syndromes épileptiques sévères
du nourrisson : le syndrome de Dravet
et le syndrome de West
Les travaux de ces dernières années ont montré que
ces deux syndromes étaient génétiquement déterminés
malgré leur caractère habituellement sporadique.
L’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson ou syndrome
de Dravet (SMEI, severe myoclonic epilepsy of infancy)
Il s’agit d’une épilepsie pharmaco-résistante débutant
dans la première année par des états de mal hémicorporels
tonicocloniques, initialement déclenchées par l’hyper-
thermie, et fortement aggravés par certains antiépilepti-
ques (carbamazepine, lamotrigine). Les myoclonies n’ap-
paraissent que secondairement. Les EEG et le
développement psychomoteur sont normaux pendant
plusieurs mois puis se dégradent en fin de deuxième
année avec révélation progressive d’une déficience men-
tale le plus souvent sévère et une ataxie. L’IRM cérébrale
est normale. Chez la majorité des patients on retrouve une
mutation germinale du gène SCN1A, codant pour un
canal chlore qui survient de novo et est associée à un
risque de récurrence très faible [52]. D’autres mutations
de ce gène sont responsables du « syndrome » GEFS+
(generalized epilespsy with febrile seizures plus) de trans-
mission autosomique dominante et associant des convul-
sions fébriles puis des crises afébriles après l’âge de 5 ans
[53]. Il s’avère que ce gène est associé à un spectre
clinique dont le SMEI représente la forme la plus sévère
[54, 55]. De plus, quelques patients présentant un SMEI
ont été rapportés dans des familles de GEFS+ [56]. Il existe
par ailleurs une hétérogénéité génétique puisque des mu-
tations de deux autres gènes, SCN2A et GABRG2, codant
respectivement pour un canal chlore et une sous-unité du
récepteur au GABA, ont été identifiées chez quelques
enfants présentant un phénotype proche [57, 58].
Le syndrome de West cryptogénique
Ce syndrome épileptique de nourrisson est caractérisé
par des spasmes infantiles, un arrêt du développement
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