L`AFFAIRE DISTILBENE DEPUIS SA GRAND-MERE

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CARETTE Julie
FASOLA Sophie
MARTEL Vicky
PIERRE Romain

R
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En France, le Distilbène® a été largement utilisé jusqu’en 1977 pour traiter les
femmes enceintes afin de prévenir les fausses couches. Le Distilbène® a été le premier
exemple de carcinogène transplacentaire. En effet, ce médicament était pris par les mères
mais les cancers sont principalement apparus chez la descendance. De nombreuses décennies
après les premiers cas recensés, il a été montré que ce médicament peut altérer l’expression de
certains gènes et que cette altération se transmet jusqu’aux petites filles des femmes exposées.
Dans ce rapport, nous avons cherché à comprendre comment un médicament génotoxique et
reprotoxique tel que le Distilbène® a pu être commercialisé. Aujourd’hui, si ce médicament
était testé toxicologiquement, obtiendrait-il l’AMM? De plus, les expérimentations animales
doivent être interdites d’ici quelques années. Dans ce cas, les méthodes alternatives pourront-
elles remplacer l’expérimentation animale?
Pour répondre à ces questions, nous avons étudié le rôle et les effets du Distilbène®.
Le diéthylstilboestrol est un œstrogène de synthèse et un perturbateur endocrinien. Il exerce
son action en se liant au récepteur ER-α du 17--œstradiol. Les mécanismes à l’origine des
effets sur le développement du tractus reproductif sont encore mal connus mais s’appuieraient
sur les altérations de l’expression des gènes HOX et WNT.
Les risques pour les femmes exposées au DES in utero sont principalement des
adénocarcinomes du vagin à cellules claires et des anomalies structurales du tractus génital
qui peuvent prédisposer à des problèmes de la reproduction. Pour les hommes les anomalies
sont notamment une hypotrophie testiculaire, cryptorchidie, induration capsulaire et
hypospadias. En 1948, quand ce médicament a été commercialisé, aucun test toxicologique
n’a été effectué car les connaissances scientifiques étaient peu avancées. En réalité, on ne
pensait pas qu’une substance pouvait passer à travers le placenta et atteindre le fœtus. Par
conséquent, la loi n’avait pas prévu de réglementation pour les médicaments administrés
pendant la grossesse. La toxicité de la substance a été prouvée après la commercialisation
grâce à des études in vivo.
Les erreurs du Distilbène® ont cependant fait changer la réglementation. De nos jours,
les tests toxicologiques sont en effet beaucoup mieux encadrés. Cependant, les tests in vivo
doivent être supprimés, et, même si les tests de génotoxicité in vitro sont aujourd’hui fiables,
les tests de reprotoxicité n’ont à ce jour pas montré leur efficacité.

Le Distilbène® a donc permis de renforcer la législation des tests précliniques ce qui
permet de prévenir la commercialisation de molécules dangereuses. Mais aujourd’hui, la
législation est de nouveau amenée à changer, ce qui laisse un grand point d’interrogation sur
la façon dont seront traités les médicaments en développement…

A
AB BS ST TR RA AC CT T
In France, Distilbène® was widely used to treat pregnant women to prevent
miscarriage through 1977. Distilbène® was the first example of transplacental carcinogenesis
in humans. In effect, this drug was taken by the mother, but the cancer appeared in the
offspring. Many decades after the first pregnant woman was exposed to DES, now we know
that this drug can alter the genes of the target cells in a way that persist into her daughter's
daughter's generation.
In this document, we tried to understand how a drug genotoxic and reprotoxic could
have been commercialized in 1948. If this drug were toxicologically tested today, would it
obtain the A.M.M ? Furthermore, animal experimentations may be forbidden in a few years.
Does alternative experimentations may replace animal experimentations?
For answer to these questions, we have studied the role and the effects of this drug.
Diethylstylboestrol is a synthetic oestrogen and an endocrine disrupter. It makes his action in
binding the 17-oestradiol receptor. Alterations in HOX and WNT gene expression are
molecular mechanisms by which DES affects reproductive tract development. Use of DES by
pregnant women is associated with the developpement of a variety of abnormalities in the
offspring.
Risks for females exposed to DES in utero are : clear-cell adenocarcinoma of the
vagina and structural abnormalities of genital tract which may predispose to problems with
reproduction. Risks for males exposed to DES in utero are epididymal cyst hypoplasia of the
testes, induration of the testicular capsule, and impairment of spermatogenesis, sperm
maturation and accessory gland secretion. In 1948, when the drug was commercialized, no
toxicologically tests were made because scientific knowledge was not advanced. Actually, we
used to believe that a substance could not pass through placenta and reach the fœtus.
Therefore, the law had not foreseen reglementations for drugs taken during pregnancy.
Dangerosity of the substance has been proved after it had been commercialized owing
to in vivo tests. The Distilbène® mistakes made the reglementation to be changed. Nowadays,
the toxicologic tests are much more coached.
However in vivo tests are to be forbidden, genotoxicity tests are reliable whereas
reprotoxiciyy tests in vitro have not proven their efficiency yet.

In conclusion, Distilbène® mistakes allowed to reinforce the preclinic test’ s legislation
which permited – and still permits – to prevent some hazardous molecules from being sold.
But today, this part of the legislation is at stake again, which let a big question mark on the
way we would deal with drug…