presque tous les jours.

MS1-4 UE: Neurotransmission/Neuroadaptations :
plasticité neuronale et mémorisation
Objectif: Système nerveux central sous
l’angle de la plasticité des réseaux
1. Embryologie, Développement du système nerveux
central (Rappels)
2. Notion de systèmes de neurotransmission
3. Notion de réseaux
4. Adaptations Neuronales après traitements chroniques
aux psychotropes
3. Organisation morpho-fonctionnelle
des réseaux de neurones
Exemple du système limbique
Néocortex
FigureA1: Schéma du circuit de Papez
(d’après Fix, 1996)
Cortex
cingulaire
Thalamus
antérieur
f. mam.thal
Hippocampe
fornix
Hypothalamus
3. Organisation morpho-fonctionnelle
des réseaux de neurones
Exemple du système de la récompense
Circuit cérébral de la récompense
Ce circuit peut être considéré comme constitué de plusieurs structures corticales et
sous-corticales qui sont reliées entre elles par des cellules effectrices. Les neurones
dopaminergiques, modulateurs, innervent toutes ces structures de façon divergente à
partir de l'aire tegmentale ventrale (ATV) et la substance noire (SN). L'ensemble des
informations traitées par les neurones du circuit de la récompense converge vers l'hypothalamus qui lui-même interagit avec les neurones dopaminergiques du mésencéphale
(ATV/SN). Il est à noter qu'aucune information issue de l'environnement extérieur
n'atteint l'hypothalamus sans avoir été préalablement traitée par une au moins des
structures qui constituent le circuit de la récompense. DA = dopamine, Sep/Acc =
septum / noyau accumbens, double flèche = interaction entre système effecteur et
système modulateur.
Kauer et Malenka, 2007 Nature Review, Neurosciences
MS1-4 UE: Neurotransmission/Neuroadaptations :
plasticité neuronale et mémorisation
Objectif: Système nerveux central sous
l’angle de la plasticité des réseaux
1. Embryologie, Développement du système nerveux
central (Rappels)
2. Notion de systèmes de neurotransmission
3. Notion de réseaux
4. Adaptations Neuronales après traitements chroniques
aux psychotropes
Adaptations Neuronales après
traitements chroniques aux
antidépresseurs
La Dépression
Vincent van Gogh, 1890
I. Présentation de la dépression
- Prévalence sur la vie: 5-12% des hommes, 10-20 % des femmes
- Prévalence annuelle: 3-10%
-Symptômes:
- Anhédonie
- Incapacité de se réjouir à l’annonce d’un événement agréable
- Incapacité à agir: ralentissement psychomoteur
- Dépréciation de soi-même
- Incapacité à éprouver des sentiments autres que la tristesse
- Sentiment de culpabilité et d’impuissance
- Douleur morale intense
- Anxiété quasi-constante
- Idées noires, pensées suicidaires
- Risque suicidaire
Outils de détection :
lDSM IV, 1994 (American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual)
ICD-10 , 1992 (World Health Organisation International Classification of Disease)
• EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
• Tiré du Mini DSM-IV – Critères diagnostiques – Editions
Masson – 1996
• Diagnostic d’EDM si A+B+C+D+E
• A – Au moins cinq des symptômes suivants doivent être présents
pendant une période d’une durée de deux semaines et avoir
représenté un changement par rapport au fonctionnement antérieur
; au moins un des symptômes est soit (1) une humeur dépressive,
soit (2) une perte d’intérêt ou de plaisir.
•
NB : ne pas inclure des symptômes qui sont imputables à une affection
médicale générale, à des idées délirantes ou à des hallucinations non
congruentes à l’humeur.
• (1) Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée,
presque tous les jours, signalée par le sujet (par exemple, se sent
triste ou vide) ou observée par les autres (par exemple pleurs).
• (2) Diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir pour toutes ou
presque toutes les activités pratiquement toute la journée, presque
tous les jours (signalée par le sujet ou observée par les autres)
• (3) Perte ou gain de poids significatif en l’absence de régime ou
diminution ou augmentation de l’appétit presque tous les jours.
• (4) Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours.
(5) Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours
(constaté par les autres, non limité à un sentiment subjectif de
fébrilité ou de ralentissement intérieur).
•
•
•
•
•
•
•
•
(6) Fatigue ou perte d’énergie presque tous les jours.
(7) Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive ou
inappropriée (qui peut être délirante) presque tous les jours. (Pas
seulement se faire grief ou se sentir coupable d’être malade).
(8) Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision
presque tous les jours (signalée par le sujet ou observée par les
autres).
(9) Pensées de mort récurrentes (par seulement une peur de mourir),
idées suicidaires récurrentes sans plan précis ou tentative de suicide
ou plan précis pour se suicider
B – Les symptômes ne répondent pas aux critères d’épisodes mixtes
C – Les symptômes induisent une souffrance cliniquement
significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel
ou dans d’autres domaines importants.
D – Les symptômes ne sont pas imputables aux effets physiologiques
d’une substance (par exemple, une substance donnant lieu à abus, un
médicament) ou d’une affection médicale générale (par exemple,
hypothyroïdie).
E – Les symptômes ne sont pas mieux expliqués par un deuil, c’est-àdire après la mort d’un être cher, les symptômes persistent pendant
plus de deux mois ou s’accompagnent d’une altération marquée du
fonctionnement, de préoccupations morbides, de dévalorisation,
d’idéessuicidaires, de symptômes psychotiques ou de ralentissement
psychomoteur.
Récurrence ; Résistance
Récurrence
Épisode dépressif: 4-12 mois, rémission spontanée
50-80% des patients avec 1 épisode en auront plusieurs
Résistance
30-40% des patients ne répondent pas au traitement de 1ère intention
10% des patients ne répondent à aucun traitement
Causes de la dépression
Génétiques
Environnementales (stress)
Psychologiques (faible estime de soi)
1. Dysfonctionnement monoaminergique
1.1. IMAO et tricycliques
Hypothèse historique: les premiers antidepresseurs
IMAO: iproniazide
tricycliques: imipramine
Rôle: augmentation des taux synaptiques de sérotonine,
de noradrénaline et de dopamine, et donc amélioration des transmissions
monoaminergiques
ANTIDEPRESSEURS
inhibiteurs de MAO
Monoamine oxydase
MAO-A et MAO-B
Transporteur
vésiculaire des
monoamines ou
VMAT2
Transporteur neuronal
de la membrane
plasmique
ANTIDEPRESSEURS
inhibiteurs de capture des monoamines
Remarque sur les IMAO
(MAO A prédomine en périphérie; MAO B prédomine au niveau central)
MAO A et B existent dans les neurones, substrats différents
MAO-A métabolise les catécholamines, la 5HT et la tyramine (alimentaire)
MAO-B métabolise principalement la DA ( et aussi NA et la tyramine)
IMAO non sélectifs:
Phenelzine
Pargyline
Au cours du temps, amélioration de la spécificité IMAO-A
pour inhiber plus spécifiquement la dégradation de la sérotonine
IMAO A sélectifs
Clorgyline: IMAO-A irreversible, demi-vie: 10 jours (« cheese effect »)
Moclobémide (Moclamine® Roche) IMAO-A reversible, demi-vie: 16-24h
Tyrosine Hydroxylase
Tyramine
DOPA-décarboxylase
Dopamine
Dopamine-β-hydroxylase
Octopamine
Dopamine-β-hydroxylase
Noradrénaline
Phényléthanolamine-N-méthyltransférase
Adrénaline
IMAO
Figure 9.9 MAOI mode of action. MAOI antidepressants
inhibit the breakdown of norepinephrine and serotonin, and
increase their availability at postsynaptic receptors
« Cheese effect »
Tyrosine Hydroxylase
DOPA-décarboxylase
Dopamine
Dopamine-βhydroxylase
Dopamine
Phényléthanolamine-N-méthyltransférase
Dopamine
Antidépresseurs tricycliques
Figure 9.6 Tricyclic antidepressant (TCA) mode of action.TCAs inhibit the reuptake
of serotonin and norepinephrine into presynaptic neurones. Additional effects at
other receptors (e.g. anticholinergic effects) are largely responsible for adverse
effects
Antidépresseurs tricycliques
Imipramine (Tofranyl ®)
Amitryptiline ( ELAVYL ®, LAROXYL ROCHE ® )
Amoxapine (Defanyl ®)
Clomipramine (Anafranyl ®, Clomipramine ®)
…etc
Produits de type TCA
Maprotiline (Ludiomil ®)
Miansérine (Athymil ®, miansérine ®)
1. Dysfonctionnement monoaminergique:
12. Déficience des transmissions sérotoninergiques
-symptômes d’altérations de l’humeur
-symptômes de conduites suicidaires
-Augmentation du nombre de R 5HT2 et R 5HT1a et dans le cerveau
(et dans les plaquettes sanguines)
La dépression est associée à la diminution de la neurotransmission
sérotoninergique au niveau des R 5HT2 et R5HT1a post-synaptiques
centraux.
De nombreux antidépresseurs produisent leur effets thérapeutiques
en stimulant, directement ou non, les R5HT1a et R5HT2
post-synaptiques centraux
SSRI
SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor
•
•
•
•
•
•
PROZAC ® (fluoxetine) : 14 gel. Pososlogie 1 gel le matin ( 2 possible )
FLOXYFRAL ® (fluvoxamine) 15 cp sécables 100 mg . Posologie 1 cp
le soir
DEROXAT ® (paroxétine) cp 20 mg . Posologie 1 cp le matin. (cf en bas
de page)
SEROPRAM ® (citalopram ) 28 cp sécables à 20 mg : Posologie 1 à 3
cp/jour
(escitalopram)
ZOLOFT ® (sertraline ) 28 gel 0 50 mg . Posologie de 1 jusqu'à 4 gel/Jr
par paliers de 3 semaines.
Sérotonigergique intermédiaire:
• STABLON ® (Tianeptine). Sérotoniergique intermédiaire ( ce n'est pas
un ISRS)
Délai d’action 1semaines-3 semaines
Durée du traitement: minimum 6 mois
Figure 9.14 SSRI mode of action. SSRIs inhibit reuptake of 5HT into presynaptic neurones. Increased availability at 5-HT1A
receptors is probably responsible for antidepressant efficacy.
Actions at other receptors may result in adverse effects: anxiety,
insomnia and sexual dysfunction (5-HT2), and nausea and vomiting
(5-HT3)
1. Dysfonctionnement monoaminergique:
13. Déficience des transmissions noradrénergiques
-symptômes de ralentissement psychomoteur
-Diminution du transporteur neuronal de la noradrenaline au niveau central
(adaptation)
-Augmentation du nombre de R α2 somatodentritiques dans le
cerveau (et dans les plaquettes sanguines)
Certains effets thérapeutiques des antidépresseurs seraient associés
à la stimulation des R α2 somatodentritiques centraux
Figure 7.13 The norepinephrine synapse
Les NARI
NARI = selective noradrenaline reuptake inhibitor
Reboxetine: selective noradrenaline reuptake inhibitor
Viloxazine
Les mixtes: SNRI
SNRI = serotonine and noradrenaline reuptake inhibitor
Milnacipran (IXEL ® )
Venlafaxine ( EFFEXOR ® )
Figure 9.22 Mode of action of
norepinephrine reuptake
inhibitors. Increase availability of
norepinephrine may result in
improved mood, drive and capacity for
social interaction
Remarque: La composante temporelle
Figure 8.1 Treatment phases in depression.
Adapted with permission from Kupfer DJ.
Long-term treatment of depression. J Clin
Psychiatry 1991;52 (suppl):28–34
Le problème du délai d’action des ATD
Exemple de mécanismes adaptatifs durant le délai d’action:
La désensibilisation des autorécepteurs sérotoninergiques.
Il existe des mécanismes de régulations des transmissions 5HT par des
autorécepteurs 5HT
- autorecepteurs 5HT1A somatodendritiques du raphé dorsal
- autorécepteurs présynaptiques terminaux des zones de
projections du raphé dorsal
(cortex préfrontal, frontal, cingulaire
amygdale
hippocampe
septum
tubercule olfactif...)
Figure 7.9 Possible neurobiochemical factors
associated with antidepressants therapies.
A. SSRIs and MAOIs desensitize the
inhibitory 5-HT1A somatodendritic receptors
B. SSRIs and MAOIs desensitize the
inhibitory autoreceptor on the presynaptic
terminal. TCAs and SSRIs inhibit the
reuptake of 5-HT into the nerve terminal after
acute administration by binding to the
serotonin transporter
C. Postsynaptic serotonin receptors
activated by increased serotonin in the
synaptic cleft
D. Information is translated from the receptor
to the cell bysecond messenger systems
Modèles animaux
Etude de la «résignation» des rongeurs lors de mise en situation aversive
Test de la nage forcée
Test de suspension par la queue