Rivard_Katy_2011_these - Papyrus : Université de Montréal

Université de Montréal
Remodelage électrique cardiaque dans des modèles
murins de cardiomyopathies
par
Katy Rivard
Faculté de Pharmacie
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures et postdoctorales
en vue de l’obtention du grade de Doctorat
en Sciences Pharmaceutiques
option Pharmacologie
Octobre, 2010
© Katy Rivard, 2010

Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée :
Remodelage électrique cardiaque dans des modèles murins de cardiomyopathies
présentée par :
Katy Rivard
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Daniel Lévesque, président-rapporteur
Céline Fiset, directrice de recherche
Jonathan Ledoux, membre du jury
Alain Coulombe, examinateur externe
Lucie Parent, représentante du doyen de la FES

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Résumé
Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes
telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle
cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque.
Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la
morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique
et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution
des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces
pathologies cardiaques.
L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-
angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le
cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques.
L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au
remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque.
Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les
récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont
été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris
développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R
(cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris
α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de
souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi
montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi
qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris
meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques,
l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la
repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de
caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si

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la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques
pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies.
Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un
retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de
la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la
repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de
souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu
que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris
transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque.
Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des
récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement
d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements
hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à
comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du
remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des
traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du
remodelage cardiaque.
Mots-clés : Récepteur de type 1 de l’angiotensine II, Récepteur α1B-adrénergique, Courants
ioniques, Cardiomyopathies, Repolarisation ventriculaire, Arythmies cardiaques, Souris
transgéniques.

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Abstract
Cardiomyopathies are diseases of the myocardium that may have several causes and comes
in different forms such as cardiac hypertrophy or dilatation. Cardiomyopathies are often
progressive diseases that cause a loss of heart function and lead to heart failure. In addition,
hypertrophy and heart failure are associated with increased morbidity and mortality mainly
due to electrical remodeling and arrhythmias. Delayed repolarization associated with a
decrease of K+ currents, is one of the most common cardiac disorders associated with
cardiac remodeling.
Angiotensin II (Ang II) and norepinephrine, the main effectors of the renin-angiotensin
system and of the sympathetic nervous system, can both act directly on the heart by binding
the Ang II type 1 receptor (AT1) and the adrenergic receptors. Ang II and norepinephrine
are both associated with the development of cardiomyopathy, cardiac remodeling and
prolongation of action potential duration. Two transgenic mouse models overexpressing the
AT1 receptors (AT1R mouse) or the α1B-adrenergic receptors (α1B-AR mouse) specifically
in the myocardium have been developed to study the effects of these stimuli on the heart.
These two mouse models developed cardiac remodeling such as hypertrophy for the AT1R
mice (hypertrophic cardiomyopathy) and dilatation of cardiac chambers for α1B-AR mice
(dilated cardiomyopathy). In advanced stage of the disease, the two transgenic mouse
models exhibit heart failure. Preliminary data showed that both transgenic mouse models
experience cardiac arrhythmias and have a prolongation of the action potential duration.
Moreover, AT1R and α1B-AR mice die suddenly and prematurely, which suggested that in
pathological conditions, activation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic
receptor may affect repolarization and can be responsible for the incidence of serious
arrhythmias causing the death of these mice. Base on these informations, the objective of
this project was to characterize the ventricular repolarization in AT1R and α1B-AR mice to
see if an increase of the activation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic