génétique des CCR-YP Visualiser l`article dans sont intégralité
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Vous êtes autorisé à consulter ce document mais vous ne devez en aucun cas le télécharger ou l'imprimer. Génétique des cancers colorectaux Introduction • Deux formes dominante – PAF – Lynch à transmission autosomique APC MMR (MSH2, MLH1, MSH6, …) • Une forme à transmission autosomique récessive. – MAP MYH 1913: Description historique du cancer héréditaire Parents ayant eu un cancer Définition du syndrome HNPCC Amsterdam 1991 (ICG-HNPCC) • Cancers colorectaux chez 3 membres de la même famille, 1 parent au premier degré avec les 2 autres. • 2 générations au moins atteintes • 1 cas avant 50 ans Copenhague 1999 (Extension) • Autres organes à prendre en compte : cancer de l’endomètre, du grêle, des uretères ou des voies urinaires supérieures Critères de Bethesda ??? Anomalies acquises des séquences microsatellites • En 1993 : – Ubiquitous somatic mutations. Ionov. Nature – Replicative Errors. Aaltonen. Science – Microsatellite instability. Thibodeau. Science 5’ATGGTCATGTAGCTGGATGTGTGTGTGTGTGTGTATCGTAC 3’ 3’TACCAGTACATCGACCTACACACACACACACACATAGCATG 5’ Microsatellites Microsatellites MSI N LOH T N T Type 1 N T Type 2 La réparation des erreurs d'appariements chez E. coli Mut S (hMSH2) Me GT Mut L (hMLH1) ADN Mut H Le Système MMR MSH3 MSH6 Brin initial 5’ATGGTCATGCTAGCTGGATGTGTGTGTGTGTGTGTATCGTAC 3’ 3’TACCAGTACAATCGACCTACACACACACACA--CATAGCATG 5’ Brin néosynthétisé MSH2 MSH2 Microsatellite MSH3 MSH6 5’ATGGTCATGCTAGCTGGATGTGTGTGTGTGTGTGTATCGTAC 3’ 3’TACCAGTACATAGCTGGATCACACACACACA--CATAGCATG 5’ PMS2 MSH2 MLH1 MLH3 MSH2 MLH1 Les autres gènes du système MMR • • • • • MSH2 MSH6 MLH3? EXO1? • • MLH1 PMS2? MSH3? 4 8 7 5 6 13 14 21 22 3 PMS1? 1 2 10 11 15 12 9 20 17 18 19 Y X Raison de la non transcription • A) Non Génétique • B) Génétique Non Génétique • La méthylation du promoteur : – Phénomène lié à la sénescence – Méthylation du promoteur du gène (zone régulant son expression) – Le gène n’est plus exprimé – Actuellement la seule cause non génétique identifiée Génétique • 2 MSH2 • • 2 2 MSH2 Mutation germinale MSH2 • 2 MSH2 Mutation germinale Tests diagnostiques N T N T N T Phénotypage MSI Par PCR Plusieurs Marqueurs Résultats après plusieurs semaines Non utilisable en pratique clinique LOH Type 1 Type 2 Tests diagnostiques Etude immunohistochimique Anticorps antianti-MLH1 (clone G168 728 ; PharMingen ; 1mg/ml) Anticorps antianti-MSH2 (clone FE11 ;0,5mgml ; Oncogen Science) Corrélation avec phénotype MSI 100 % d ’après Cawkwell Gut 1999;45:409--15 1999;45:409 Phénotype MSI et Pronostic Carcinogenèse colorectale 10% MSH2/MLH1/MSH6 ↓ TGFβ TGF βRII/BAX 2 voies alternatives 90% APC ↓ SMAD/p53 MSI LOH Pronostic et MSI • Meilleur Pronostic des CRC MSI – – – – – Halling KC. J Natl Cancer Inst 1999;91:1295-1303. Gryfe R. N Engl J Med 2000;342:69-77. Watanabe T. N Engl J Med 2001;344:1196-206. Hemminki A. Gastroenterology 2000:119;921-8. Elsaleh H. Lancet 2000;355:1745-50. T3N0M0-MSI • Patients opérés entre juin 1995 et décembre 2001 – à visée curative d’un cancer du colon B2 – derniers résultats • • • • coloscopie, échographie hépatique radiographie pulmonaire taux d’ACE – Marquage immunohistochimique pour MSH2 et MLH1 – Recherche d’engainement périnerveux, et de la présence d’embols lymphatiques et/ou vasculaires. Parc Y et al. Gut. 2004 T3N0M0-MSI • 142 patients • âge médian • Tumeur • (77 femmes ; 65 hommes) 68 ans T3 N0 M0 (B2) (26±13 ganglions examinés) • Aucun de ces patients n’a reçu de chimiothérapie. • MSI – MSH2 – MLH1 • MSS 24 patients 6 patients 18 patients 118 patients Parc Y et al. Gut. 2004 T3N0M0-MSI • Pas de différence entre patients MSI et patients MSS pour : – l’âge, – engainement périnerveux, – embols lymphatiques et/ou vasculaires. • Différences : – plus de femmes (18/24 MSI vs 60/118 MSS; p=0.001) – plus de colon droit (19/24 MSI vs 58/118 MSS; p<0.001) Parc Y et al. Gut. 2004 T3N0M0-MSI • Suivi moyen : 46 ± 20 mois • Récidive : – Tumeurs MSI – Tumeurs MSS • Analyse multivariée : – Phénotype MSI Pas de récidive 15 patients avec récidive (p=0,047) facteur prédicitif indépendant de bon pronostic (p=0,05 ; RR : 7) Parc Y et al. Gut. 2004 T3N0M0-MSI MSI ur vival Pr ob abilit y o f su 1 .8 MSS .6 .4 .2 0 0 10 20 30 40 50 60 Mont h s 70 80 90 Parc Y et al. Gut. 2004 T3N0M0-MSI • Si T3N0M0 : – Proposition de chimiothérapie • • • • • Si peu différencié T4 Occlusion Perforation EILV – Discutable non prouvé – Sûrement pas si MSI Pronostic et MSI • Plus grande chimiosensibilité – Hemminki A. Gastroenterology 2000:119;921-8. T3N+M0--MSI T3N+M0 Ribic et al. NEJM 2003 N+ Chimio et MSI Retrospective study including 192 patients operated for stage III colon cancer between 1997 and 2004 5-FU bolus 400 mg/m2 Day 1 5-FU bolus 400 mg/m2 Day 2 Leucovorin 200 mg/m2/2h Leucovorin 200 mg/m2/2h FL (n = 123) 5FU CI 600 mg/m2/22 h 5FU CI 600 mg/m2/22 h 12 cycles Surgery (n = 192) Follow-up 5-FU bolus 2 400 mg/mOxaliplatin Day 1 FOLFOX4 (n = 69) Last contact or Disease Recurrence 5-FU bolus 400 mg/m2 85 mg/m2/2h Day + Leucovorin 200 mg/m2/2h 5FU CI 600 mg/m2/22 h 2 DFS* at 3 years according to MSI status Leucovorin 200 mg/m2/2h 5FU CI 600 mg/m2/22 h 12 cycles *DFS: Disease free-survival N+ Chimio et MSI Disease-free survival according to chemotherapy as a function of MSI All tumors Disease-free survival probability Disease Hazard ratio = 0.53 (95% CI 0.30 – 0.94); P = 0.03 83.6% 70.8% FOLFOX, 69 patients, 11 recurrences FL, 123 patients, 38 recurrences Time after surgery (months) MSI tumors MSS tumors Hazard ratio = 0.19 (95% CI 0.05 – 0.79); P = 0.02 100% Hazard ratio = 0.65 (95% CI 0.34 – 1.22); P = 0.18 80.8% 73.3% 57.9% FOLFOX, 10 patients, 0 recurrence FL, 20 patients, 8 recurrences FOLFOX, 59 patients, 11 recurrences FL, 103 patients, 30 recurrences Syndrome HNPCC/Lynch • Plusieurs situations : – Patient asymptomatique porteur de mutation – Patient atteint de cancer colorectal • Colon • Rectum – Gynécologique Patients asymptomatiques • Patient asymptomatique porteur de mutation – Depuis 1997 *: • Idée proposée par Cancer Genetics Studies Consortium « In carefully selected patients (ie, those not willing or able to undergo periodic colonic surveillance), prophylactic colectomy may be presented as an option based on carrier status alone ». – Repris dans les recommandations de 2007 ** * Burke et al, JAMA 1997 ** Lindor et al, JAMA 2007 Patients asymptomatiques • Mais aucune étude sur le sujet : – Pas de critère plus précis pour proposer en cours de surveillance un tel geste (≠ PAF) – Place de la prévention médicamenteuse… • Pour l’instant : – Anecdotique – A éviter Patients avec un cancer du colon • Population concernée : – Patient ayant un cancer. – Patient ayant un adénome non résecable endoscopiquement. Vasen et al. Gut 2005 Rodriguez-Bigas et al. Surg Oncol Clin N Am 2006 Patients avec un cancer du colon • Patient suspect de syndrome HNPCC atteint d’un premier cancer : – Vérifier les critères d’Amterdam* – Immunomarquage ** – Si + attitude comme pour un Lynch démontré – Si – attitude comme pour un cancer sporadique * Olschwang et al. Bull Cancer 2004 ** Ewald et al. Br J Surg 2007 Patients avec un cancer du colon • Choix : – Colectomie segmentaire et surveillance coloscopique – Colectomie subtotal et simple rectoscopie • Arguments : – – – – – Survie au premier cancer Morbi-mortalité chirurgicales Qualité de vie (fonction) Risque de survenue de cancer métachrone Adhésion à la surveillance et qualité de la surveillance Patients avec un cancer du colon Parc et al. GUT 2004 • Survie au premier cancer : (T3N0M0) MSI Pr ob abilit y o f sur vivall 1 .8 MSS .6 .4 .2 0 0 10 20 30 40 50 60 Mont h s 70 80 90 Patients avec un cancer du colon • Survie au premier cancer : (T3N+M0) Ribic et al. NEJM 2003 Patients avec un cancer du colon • Morbi-mortalité chirurgicales : – Pas d’études comparant la morbidité et la mortalité d’une colectomie segmentaire à celle d’une colectomie totale. • SCOTIA study group. Br J Surg 1995: – Fuite anastomotique: – Mortalité: 5 % vs. 9 %; ns 12 % vs. 13 %; ns – Quid deux colectomie vs une colectomie. Patients avec un cancer du colon • Qualité de vie (fonction) – Aucune étude comparant QdV ou fonction • SCOTIA study group. Br J Surg 1995: – Pas de différence en qualité de vie – Plus de selles par jour: 1 vs. 2; p=0.03 – Plus de consultation pendant les 4 premiers mois pour troubles digestifs: 29 % vs. 60 %; p=0.004 Patients avec un cancer du colon • Risque de survenue de cancer métachrone – Très variables dans la littérature: • Définition HNPCC • Chirurgie effectuée? • Incidence de la surveillance • 16% à 10 ans * * De Vos Tot Nederveen Cappel et al. DCR 2002. Patients avec un cancer du colon • Adhésion à la surveillance – La coloscopie perçue * • Douloureuse • “Dangereuse” 51% 32% • Et 50 % de ces patients perçoivent leur risque de cancer colorectal comme élevé • Qualité de la surveillance – Détection d’un polype: pas 100% – Coloration ++++ * Wagner A. et al Fam Cancer 2005 Patients avec un cancer du colon de Vos tot Nederveen Cappel et al, Gut 2003 Espérance vie après premier cancer 27 ans 47 ans 67 ans Colectomie segmentaire 31,6 20,6 10,5 Colectomie totale 33,9 21,6 10,8 Coloproctectomie 34,8 21,9 10,8 Colectomie segmentaire Duke A 42,4 27,4 13,7 Colectomie totale Duke A 45,8 28,9 14,1 Coloproctectomie Duke A 47,1 29,4 14,2 Colectomie segmentaire Duke B 29,7 19,0 9,8 Colectomie totale Duke B 31,1 19,8 10,0 Coloproctectomie Duke B 31,8 20,1 10,0 Colectomie segmentaire Duke C 16,9 11,3 6,2 Colectomie totale Duke C 17,6 11,6 6,2 Coloproctectomie Duke C 18 11,7 6,2 Patients avec un cancer du colon • Chez un sujet porteur d’une mutation du spectre HNPCC ayant un cancer colique, deux types d’interventions sont possibles : – la colectomie segmentaire – la colectomie subtotale suivie d’anastomose iléorectale. • Décision thérapeutique essentiellement : – l’âge du patient – de son choix après qu’il a été informé des risques et bénéfices des différentes techniques (accord professionnel ?). • La coloproctectomie totale suivie d’anastomose iléoanale n’a pas de place dans cette indication. • Dans tous les cas, la surveillance endoscopique périodique du segment restant doit être maintenue. Patients avec un cancer du rectum • Choix : – Protectomie anastomose coloanale et surveillance coloscopique – Coloprotectomie anastomose iléo-anale • Arguments : – – – – – – – Traitement néo-adjuvant Survie au premier cancer Morbi-mortalité chirurgicales Qualité de vie (fonction) Risque de survenue de cancer métachrone Adhésion à la surveillance et qualité de la surveillance Difficulté de conversion ACA-AIA Patients avec un cancer du rectum • Choix : – Protectomie anastomose coloanale et surveillance coloscopique – Coloprotectomie anastomose iléo-anale • Arguments : – – – – – – – Traitement néo-adjuvant Morbi-mortalité chirurgicales Qualité de vie (fonction) Difficulté de conversion ACA-AIA Patients avec un cancer du Rectum • Les deux choix doivent être exposés au patient. • Toutefois, il semble que la coloproctectomie totale suivie d’une anastomose iléo-anale est particulièrement à recommander chez les patients jeunes et ayant un cancer à un stade précoce. Chirurgie prophylactique gynécologique • Age moyen 50 ans (10 ans de moins) • 75% Stade I de FIGO • Survie à 5 ans 88% • Valeur de la surveillance proposée ? Chirurgie prophylactique gynécologique • Risque accru : – de cancer de l’endomètre • entre 40 et 60% – de cancer de l’ovaire. • entre 10 à 12% =BRCA2. – 10 ans plus tôt que cancers sporadiques – Pronostic équivalent Chirurgie prophylactique gynécologique • Pas de stratégie de dépistage d’efficacité démontrée – examen clinique et échographie endo-vaginale – biopsie endométriale – hystéroscopie ambulatoire – Annuelle – méno-métrorragies Chirurgie prophylactique gynécologique • Une étude rétrospective: – 315 femmes avec mutation • 61 chirurgie prophylactique • 254 suivies – Suivi d’environ 10 ans – Apparition • d’un cancer de l’endomètre chez 33% des patientes suivies • d’un cancer de l’ovaire chez 5,5% des patientes suivies Schmeler et al, NEMJ 2006. Chirurgie prophylactique gynécologique • Si indication de geste sur l’utérus – l’hystérectomie est recommandée avec annexectomie. • Si indication de colectomie – associée hystérectomie avec annexectomie • mais risque de fistule recto-vaginale • Épiplooplastie ? Chirurgie prophylactique gynécologique • L’hystérectomie est recommandée à la place du traitement conservateur en cas d’indication de chirurgie utérine (fibrome) • Lorsque l’indication d’une annexectomie est retenue, il est recommandé d’y associer une hystérectomie prophylactique. • L’hystérectomie/annexectomie doit être envisagée en cas de chirurgie pour cancer colique « localisé » chez une femme ménopausée. • L’indication d’une hystérectomie/annexectomie prophylactique à partir de l’âge de 35 ans et après accomplissement du projet parental est une option qui doit être systématiquement évoquée et discutée avec les patientes atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynch avéré. SURVEILLANCE Cancer colorectal opéré Surveillance ? Faut il surveiller ? Quels patients surveiller ? Comment surveiller ? Quelles recommandations ? Rapport Coût-efficacité de la surveillance ? Surveillance ? • Objectifs de la surveillance – Diagnostiquer précocement une récidive si possible isolée et accessible à un traitement curatif – Dépister adénome et K métachrone • Bénéfice attendu – survie globale et/ou sans récidive – morbidité faible, préserver qualité de vie – Traitement(s) efficace(s) à proposer, curatif ou palliatif Surveillance ? Tenir compte Etat général du patient, co-morbidité(s) Age, Espérance de vie, âge physiologique… La surveillance est recommandée chez les patients capables de supporter une réintervention Conférence Consensus 1998. … une réintervention ou une chimiothérapie Thesaurus SNFGE 2005 Surveillance ? • Référence - Examen clinique 1. tous les 3 mois pendant 3 ans 2. tous les 6 mois pendant 2 ans - Radio pulmonaire annuelle pendant 5 ans - Scanner thoracique tous les 6 mois pendant 3 ans si méta pulmonaire réséquée • Alternatives - Scanner abdominopelvien si patient obèse ou peu échogène ou si plusieurs radiologues - ACE si élevé avant traitement 1. Intérêt non démontré 2. Dosage tous les 3 mois les 3 premières années avec bilan si élévation - TEP scan : en cas de doute sur l’existence d’une récidive ou dans le cadre du bilan d ’extension avant traitement d’une reprise évolutive Surveillance ? • Coloscopie - si incomplète en préopératoire : dans les 6 mois - si complète en préopératoire : dans les 2 à 3 ans puis tous les 5 ans si normale - après 3 coloscopies normales, on peur espacer le rythme de surveillance - après exérèse complète de 3 adénomes ou plus à risque (taille > 1 cm ou contingent villeux ou dysplasie de haut grade ou carcinome in situ) : 1 an et 3 ans
