Analyse rétrosynthétique La synthèse vers l'arrière Termes utilisés: Molécule cible: molécule à synthétiser Déconnexion: coupure imaginaire d'une liaison, correspondant à l'inverse d'une réaction réelle Synthon: fragment schématique résultant d'une déconnexion, remplacé par un réactif dans la synthèse Equivalent synthétique (ES): réactif ayant les propriétés caractéristiques d'un synthon + OH O 1.1. Choix d'une déconnexion Concepts de base Les déconnexions doivent correspondre à des réactions connues et fiables. Les composés constitués de deux parties reliées par un hétéroatome sont déconnectés à côté de l'hétéroatome. Choisir les voies qui évitent les problèmes de chimiosélectivité, cela signifie en général qu'il faut déconnecter d'abord les groupements réactifs. Les déconnexions de deux groupes sont meilleures que celles d'un seul. Exemple 1: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: Cl O Cl COOH Exemple 2: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: COOEt R N H Exemple 3: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: Ph H N O O Ph Synthons accepteurs Synthons Equivalent synthétique R+ (cation alkyl) Ar+ (cation aryl) HC+=O (ion acylium) RC+=O (ion acylium) HO­C+=O (ion acylium) +CH CH ­CO­R 2 2 +CH CH ­C≡N 2 2 +CH OH (ion oxocarbénium) 2 RCl, RBr, RI, ROTs ArN2+ X­ H­CO­X (X = NH2, OR) R­CO­X (X = Cl, NR'2, OR') CO2 CH2=CH­CO­R (R = alkyl, OR') CH2=CH­C≡N H­CHO R+CH­OH (ion oxocarbénium) R2+C­OH (ion oxocarbénium) +CH CH ­OH 2 2 +CH ­CO­CH ­R 2 2 R­CHO R2­C=O O époxyde CH2­CH2 Br­CH2­CO­CH2­R Synthons donneurs Synthons Réactif dérivé R­ (anion alkyl ou aryl) RMgX, RLi, R2CuLi R­X CN­ (cyanure) NaCN HCN R­C≡C­ (acétylure) R­C≡CMgX, R­C≡CLi R­C≡C­H CH3­CO­CH2­ (ion ènolate) CH3­C(­OM)=CH2 (M = Li,BR2) CH3­CO­CH3 (Ph)3P=C(R)2 (ylure) (Ph)3P+­CH(R)2 X­ R­CH2­CH­­NO2 (anion ­nitro) Equivalent Synth. H­C(R)2­X R­CH2­CH2­NO2 Classification des groupes fonctionnels . Groupes conférant un caractère électrophile (+) au C attaché ­NH2, ­OH, ­OR, =O, =NR, ­X (halogènes) . Groupes conférant un caractère nucléophile (­) au C attaché ­Li, ­MgX, ­AlR2, ­SiR3 . Groupes conférant un caractère ambivalent (+ ou ­) ­BR2, C=CR2, C≡CR, ­NO2, ≡N, ­SR, ­S(O)R, ­SO2R Pour guider l'analyse rétro­synthétique, une charge + est placé sur le C attaché à un groupe électrophile, on assigne ensuite une polarité alternée aux autres C. OH + ­ + b a a IGF* b * Interconversion de Groupe Fonctionnel La charge + est placé au C attaché à un groupe électrophile, on assigne ensuite une polarité alternée aux autres C. La molécule cible est analysée comme étant: « Consonante » si la polarité des C liés aux différents groupes est vraisemblable OH O Ph + ­ + ­ + « Dissonante » si la polarité des C liés aux différents groupes n'est pas vraisemblable O Ph + ­ + ­ OH Faisons l'analyse rétro­synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,3 OH O Ph + ­ + a b a b Faisons l'analyse rétro­synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,3 OH O Ph + ­ + a b a b La distribution de charge est de type « consonante » et la présence d'une ­hydroxy cétone suggère une rétroaldolisation. La synthèse selon le chemin (b) est préférable car elle ne requière pas d'interconversion de groupe (réduction). Faisons l'analyse rétro­synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4: O + ­ + ­ O Faisons l'analyse rétro­synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4: O + ­ + ­ O La distribution de charge est de type « dissonante » et donc le C qui est (+) nécessite une inversion de polarité (« umpolung » en allemand). L'-bromo cétone est une possibilité mais l'énolate est basique et peut déprotonner l'-halogéno­cétone (voir Condensation de Darzen). Pour éviter ce problème une èneamine faiblement basique est utilisée lors de la synthèse. Faisons l'analyse rétro­synthétique de cette autre molécule bifonctionnelle en 1,4: O + ­ + ­ OH Faisons l'analyse rétro­synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4: O + ­ + ­ OH Dans ce cas l'inversion de polarité dans le synthon accepteur est obtenue en utilisant l'époxide électrophile comme équivalent synthétique. 1.2. Inversion de la polarité du C=O En synthèse organique, le groupe C=O est intimement lié à de nombreuses réactions créant un nouveau lien C­C. Le C du groupe C=O a un caractère électrophile et donc ce groupe réagit comme un cation formyl ou acyl. Une inversion de polarité nécessite un réaction de l'anion formyl ou acyl, il faut donc convertir le carbonyle en un groupe de polarité correcte facilement comme le groupe ­C≡N. D'autres possibilités existent. Faisons l'analyse rétro­synthétique en envisageant l'inversion de polarité: O R ­ a + OH b (umpolung) Faisons l'analyse rétro­synthétique en envisageant l'inversion de polarité: O R ­ a + OH b (umpolung) (a) se fait par réaction de Grignard sur du CO2. (b) l'ion cyanure offre une autre possibilité de synthèse, le groupe ­CN sera ensuite hydrolysé en acide carboxylique. Anions acyles et formyles dérivés des 1,3­dithianes Pour réaliser une inversion de polarité du groupe C=O on utilise souvent des dérivés 1,3­dithianes. SH SH ­ O H(R) Ac. Lewis + H S H(R) S H 1,3­dithiane (un thioacétal) PKa = 31 (acétal pKa ~ 40) n­BuLi THF, ­25°C H(R) (­) + Li S S R'­X S H(R) S R' HgCl2 O HgO H2O, MeOH H(R) R' 1. R'­X 2. HgC2l, HgO MeOH 1. R'­X 2. Ni Raney O R R' R' R O R'­CHO R' R S R (­) S Li+ OH HCOOEt ou HC(O)NR'2 O H R O O R'COOEt R' R O ClCOOEt O OEt R CO2 O O O OH R R' O O R OH R' Anions acyles dérivés des nitroalcanes Pour réaliser une inversion de polarité du groupe C=O on peut utiliser le groupe nitro. O Base N+ O­ ­ O N+ Na+ O­ Acyl anion ES R'CHO NO2 Réaction Henry R' OH Mélange de diastéréoisomères TiCl3, H2O ou H2SO4, H2O Réaction de type Nef O R' OH R' R O N+ réact. Nef H2SO4 (10N), ­10° O­ gr. C=O masqué avec une polarité inverse. O R R' Faisons l'analyse rétro­synthétique de la jasmone(TM) en appliquant l'inversion de polarité via la formation d'un anion ­nitro: O Quelques indices: Procédéz d'abord à une IGF (☺ motif ènone) Ouverture du cycle Distribution de charge sur les fonctions présentes = dissonante Deux synthons: un des 2 nécéssite un ES avec inversion de polarité Anions acyles dérivés des cyanhydrines Les cyanhydrines dont la fonction oxygénée est protégée sont gr. C=O masqués avec une polarité inverse. OH RCHO + HC≡N OCHMe(OEt) H2C=CHOEt R C CN + cat. H H Cyanhydrine LDA THF OCHMe(OEt) R C CN (­) + Li R'­X OCHMe(OEt) R C CN R' R C CN H Cyanhydrine avec O protégé 1) HCl aq. Dilué (Hydrolyse gr. Protecteur) 2) NaOH aq. Dilué (élinination ­CN) O R R' Alternative intéressante, faire l'acylation Nu de Me3SiCN avec des aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques: OTMS ­CHO Me3SiC≡N R C CN Cat. ZnI2 H 1. LDA, THF ­78° à ­25° OTMS R C CN 2. i­PrCl i­Pr 1. H+, H2O 2. NaOH aq. O 95% pour l'ensemble Anions acyles dérivés des éthers énoliques L'hydrogène des éthers énoliques peuvent être déprotonnés par le tert­ BuLi. L'alkylation de l'anion vinylique obtenu donne une voie de synthèse des méthylcétones. OEt H2C H éther énolique OEt t­BuLi, THF ­ 65°C H2C Li équivalent d'un anion acyle O 1. R­X 2. H+, H2O H3C R Anions acyls dérivés des acétylures de lithium Le traitement des acétylures de lithium avec un halogénure d'alkyle primaire ou avec un aldéhyde ou une cétone produit l'acétylène monosubstitué ou l'alcool propargylique. R­Br + [ Li­C≡C­H] R­C≡C­H 1° seulement R­CHO + [ Li­C≡C­H] Ou cétone THF - 78°C O Cat. HgSO4 H2SO4, H2O OH Cat. HgSO4 R­C­C≡C­H H2SO4, H2O H CH3 R O R CH OH CH3 1.3. Etapes du planning d'une synthèse Pour planifier la synthèse les facteurs suivants peuvent êtres impliqués: ● Construction du squelette carbonné ● Interconversion des groupes fonctionnels ● Contrôle de la stéréochimie relative ● Contrôle de l'énantiosélectivité Construction du squelette carbonné ● ● ● ● Réaction des organolithiens et des organomagnésiens avec des aldéhydes, cétones, esters, époxides, halogénures d'acides et nitriles. Réaction d'halogénures 1° avec ­C≡N pour alonger la chaîne de 1 C. Alkylation d'ions énolates pour introduire un groupe alkyle sur le C adjacent à un C=O . Condensation aldolique (intermoléculaire ou intramoléculaire), de Claisen, de Dieckmann. ● Addition de Michaël, addition d'organocuprates (additions 1,4). ● Alkylation et acylation de Friedel­Crafts sur substrats aromatiques. ● Réaction de Diels­Alder donnant des cyclohexènes. ● Métathèse des oléfines (RCM) Résumé des déconnexions importantes OH OH MgX MgX Br CN OH O O Addition 1,3 + NaCN SN2 + O O H + O O + OR O Condensation aldolique OR Condensation Claisen addition 1,2 OR Condensation Claisen addition 1,2 O O O + COOR O OR OR O + O H OR O Addition 1,2 O H O + HCHO COOR Addition 1,4 de Michaël Résumé des déconnexions importantes (suite) H COOR COOR O + Ph3P+ Br­ COOCH3 COOCH3 + COOCH3 Réaction de Wittig COOCH3 Cycloaddition de Diels­Alder Réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: n­C4H9 CH2OH Introduction d'un auxiliare activé Un auxiliaire activé peut faciliter la formation du lien C­C, ceci est souvent le cas lorsqu'on à des charges dissonantes. Après avoir rempli son rôle, le groupe est retiré. O Ph O (dissonant) O Ph O COOH (­céto acides se décarboxylent) Réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: O H CH3 CH3 O