DENOMINATION DU MEDICAMENT: TYSABRI 300mg solution à diluer pour perfusion. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaqueml de solution à diluer contient 20mg de natalizumab. Le natalizumab est un anticorps
anti‑a4‑intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée cellulaire murine par la technique de l’ADN recombinant. Après dilution, la solution pour perfusion contient environ 2,6mg/ml de natalizumab. TYSABRI contient 2,3mmol
(soit 52mg) de sodium par flacon de médicament. Lorsqu’il est dilué dans 100ml d’une solution pour perfusion de 9mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium, le médicament contient 17,7mmol (soit 406mg) de sodium. FORME PHARMACEU‑
TIQUE: Solution à diluer pour perfusion. Solution incolore, transparente à légèrement opalescente. Indications thérapeutiques: TYSABRI est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques
(SEP) rémittente‑récurrente pour les groupes de patients suivants: Patients adultes âgés de 18 ans et plus présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Ces patients peuvent être définis comme
n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d’une durée d’au moins un an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient
sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un «non répondeur» peut également être
défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères ou patients adultes âgés de 18 ans et plus présentant une sclérose en
plaques rémittente‑récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une aug‑
mentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente. Posologie et mode d’administration: Le traitement par TYSABRI doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant
l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l’IRM. Les patients traités par TYSABRI doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des risques
associés à TYSABRI. Après 2 ans de traitement, les risques associés à TYSABRI devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les patients et leur entourage
devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité ainsi qu’un accès à l’IRM devront être disponibles. Les patients sous inter‑
féron bêta ou acétate de glatiramère peuvent avoir leur traitement remplacé directement par un traitement par natalizumab, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie.
Dans le cas contraire, le traitement ne sera instauré qu’après normalisation des examens biologiques. Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathio‑
prine), qui peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l’arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l’absence d’immunosuppression avant l’instauration du traitement par TYSABRI. Posologie:
Adulte TYSABRI 300mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique
au‑delà de 6 mois.Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d’études contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne devra être envisagée qu’après une
réévaluation du rapport bénéfice‑risque. Les patients devront être informés des facteurs de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l’utilisation d’immunosuppresseurs avant l’administration de TYSABRI et la présence d’anticorps
contre le virus JC. Réadministration: L’efficacité d’une réadministration n’a pas été établie; pour la sécurité d’emploi. Sujet âgé: TYSABRI n’est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’absence de données dans
cette population. Insuffisance rénale et hépatique: Aucune étude n’a été effectuée pour examiner les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique. Le mécanisme d’élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de popula‑
tions suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Population pédiatrique: TYSABRI est contre indiqué chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Mode d’administration: Voie intra‑
veineuse: Après dilution, la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller
l’apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité. TYSABRI ne doit pas être injecté en bolus. Contre‑indications: Hypersensibilité au natalizumab ou à l’un des excipients. Leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP). Patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par ex‑
emple mitoxantrone ou cyclophosphamide. Association avec l’interféron bêta ou l’acétate de glatiramère. Cancers diagnostiqués en évolution, à l’exception des carcinomes cutanés baso‑cellulaires. Enfant et adolescent âgés de moins de
18 ans. Effets indésirables: Résumé du profil de sécurité d’emploi. Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1.617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1.135), des
événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant les deux années de ces études, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont présenté
des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%) (1). Durant les essais cliniques contre placebo menés avec des patients atteints de sclérose en plaques traités par la dose recommandée de natalizumab, les réactions indésirables
identifiées ayant été rapportées avec la plus forte incidence et associées aux perfusions sont: étourdissements, nausées, urticaire et frissons associés aux perfusions. Liste des réactions indésirables: Les réactions indésirables liées au médi‑
cament, rapportées sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentées ci‑dessous. Les réactions sont présentées selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les principales
classes de systèmes d’organes. Les fréquences ont été définies comme suit: Fréquent (≥ 1/100, à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. Infections et infestations parasitaires: Fréquent: Infection urinaire et Infection nasopharyngée. Affections du système immunitaire: Fréquent: Urticaire; Peu fréquent: Hypersensibilité. Affections du système nerveux:
Fréquent: Céphalées et Sensations vertigineuses; Peu fréquent: Leucoencéphalopathie multifocale progressive. Affections gastro‑intestinales: Fréquent: Vomissements et Nausées. Affections musculo‑squelettiques et systémiques:
Fréquent: Arthralgie. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Fréquent: Frissons, Fièvre et Fatigue. Description de certains effets indésirables: Réactions liées à la perfusion: Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur
2 ans chez des patients atteints de SEP, un événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la perfusion ou dans l’heure suivant l’arrêt de celle‑ci. Ce type d’événement s’est produit chez 23,1%
des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo: 18,7%). Les événements qui ont été rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient: sensations vertigineuses, nausées, urticaire et frissons. Réactions
d’hypersensibilité: Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez 4% des patients. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont
apparues chez moins de 1% des patients sous TYSABRI. Les réactions d’hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l’heure suivant la fin de la perfusion. Après commercialisation, des réactions
d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes suivants: hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angioœdème, en plus de symptômes plus fréquents tels qu’une
éruption cutanée ou une urticaire. Immunogénicité: Des anticorps anti‑natalizumab ont été décelés chez 10% des patients au cours des études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP. Des anticorps anti‑natali‑
zumab persistants (un test positif, et un second test positif au moins 6 semaines après) sont apparus chez environ 6% des patients. Des anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 4% des patients. La présence des anticorps per‑
sistants a été associée à une diminution importante de l’efficacité de TYSABRI et à une augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d’anticorps persistants
ont comporté: frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices. Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d’anticorps persistants est suspectée, du fait d’une diminution de l’efficacité, ou de la survenue d’évènements
liés à la perfusion, une recherche des anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard. Etant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de
l’efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d’hypersensibilité ou des réactions liées à la perfusion, il conviendra d’interrompre le traitement chez les patients porteurs d’anticorps persistants. Infections, y compris LEMP
et infections opportunistes: Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d’infections a été d’environ 1,5 par patient‑année sous natalizumab et sous placebo; la nature des infections a été gé‑
néralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP. Dans d’autres études cliniques, d’autres cas d’infections opportunistes ont été rapportés, certains ont
été fatals. Dans les études cliniques, la survenue d’infections herpétiques (virus Varicelle‑Zona, virus Herpès‑Simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous placebo. Après com‑
mercialisation, des cas graves ont été rapportés, dont un cas fatal d’encéphalite herpétique. La majorité des patients n’a pas interrompu le traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement
approprié. Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d’études cliniques, d’études d’observation post‑ commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap sévère ou le décès. Troubles hépatiques:
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d’augmentation des enzymes hépatiques, et d’hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de TYSABRI. Cancers: Les taux et la nature des cancers ap‑
parus au cours des 2 ans de traitement ont été comparables sous natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de traitement plus longues est indispensable avant d’exclure tout effet du natalizumab sur
l’apparition de cancers. Effets sur les paramètres biologiques: Le traitement par TYSABRI a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une aug‑
mentation des neutrophiles. Ces augmentations étaient comprises entre 35% et 140% pour les types cellulaires individuels (lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées comprises
dans les limites de la normale. Le traitement par TYSABRI a également été associé à de faibles diminutions de l’hémoglobine (diminution moyenne de 0,6g/dl), de l’hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des érythrocytes (diminution
moyenne de 0,1 x 106/l). Ces anomalies n’ont pas été associées à des symptômes cliniques et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière administration de TYSABRI. TITULAIRE
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Irlande. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: EU/1/06/346/001. MODE DE DELIVRANCE: Médi‑
cament soumis à prescription médicale. DATE DE REVISION DU TEXTE: 06/2011 1. Un événement indésirable jugé imputable au traitement, par le médecin investigateur.
DENOMINATION DU MEDICAMENT: AVONEX 30 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaque flacon BIO‑SET contient 30 microgrammes (6 millions d’UI) d’interféron
bêta‑1a. Après reconstitution avec le solvant (eau pour préparations injectables), le flacon contient 1,0ml de solution. La concentration est de 30 microgrammes par ml. Conformément au standard international de l’Organisation Mondi‑
ale de la Santé (OMS) sur les interférons, 30 microgrammes d’AVONEX contiennent 6 millions d’UI d’activité antivirale. L’activité vis‑à‑vis d’autres standards n’est pas connue. FORME PHARMACEUTIQUE: Poudre et solvant pour solution
injectable. Le flacon renferme un agglomérat blanc à blanchâtre. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: AVONEX est indiqué dans le traitement: Des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme rémittente. Dans les essais cliniques,
celle‑ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des trois années précédentes sans évidence de progression régulière entre les poussées; AVONEX ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des
poussées. Des patients ayant présenté un seul évènement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diag‑
nostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie. Le traitement par AVONEX doit être interrompu chez les patients développant une
forme progressive de SEP. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Le traitement devra être initié par un praticien expérimenté dans le traitement de cette maladie. Adulte: la posologie recommandée dans le traitement des formes de
SEP évoluant par poussées est de 30 microgrammes (1ml de solution) administrés par voie intramusculaire (IM) une fois par semaine (voir rubrique 6.6). Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé en administrant une dose supérieure
(60 microgrammes) une fois par semaine. Titration: pour aider les patients à réduire l’incidence et la sévérité des symptômes pseudo‑grippaux (voir rubrique 4.8), il est possible d’effectuer une titration à l’instauration du traitement. La
titration utilisant le BIOSET ou la seringue préremplie peut être réalisée en instaurant le traitement par paliers d’¼ de dose par semaine, de manière à atteindre la dose totale (30 microgrammes/semaine) à la quatrième semaine. Un autre
schéma de titration consiste à instaurer le traitement avec approximativement une ½ dose d’AVONEX une fois par semaine avant de passer à la dose totale. Afin d’obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 30mcg une fois par semaine
devra être atteinte et maintenue après la période de titration initiale. Afin de réduire les symptômes pseudo‑grippaux associés au traitement par AVONEX, l’administration d’un antalgique antipyrétique avant l’injection et pendant les 24
heures suivant chaque injection est conseillée. Ces symptômes sont habituellement présents pendant les premiers mois de traitement. Population pédiatrique: L’efficacité et la sécurité d’utilisation d’AVONEX chez les adolescents de 12 à
16 ans n’ont pas encore été établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. L’efficacité et la sécurité d’utilisation d’AVONEX chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est
disponible. Sujet âgé: les études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond différemment au traitement que celle des patients plus jeunes. Toutefois,
sur la base du schéma d’élimination du principe actif, il n’existe aucune raison théorique de modifier la posologie chez le sujet âgé. Il convient de changer le site d’injection intramusculaire chaque semaine. Le médecin peut prescrire
l’utilisation d’une aiguille de 25mm de taille 25G pour les patients chez qui cette aiguille est plus appropriée pour l’injection intramusculaire. A ce jour, la durée totale du traitement n’est pas connue. Les patients devront être examinés au
plan clinique après deux ans de traitement et la prolongation du traitement devra être décidée au cas par cas par le médecin traitant. Le traitement devra être interrompu chez les patients développant une forme chronique progressive de
SEP. CONTRE‑INDICATIONS: initiation du traitement pendant la grossesse. Patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux interférons β naturels ou recombinants, à l’albumine humaine ou à l’un des excipients. Patients présentant
une dépression sévère et/ou des idées suicidaires. EFFETS INDESIRABLES: Les effets indésirables les plus fréquemment associés au traitement par AVONEX sont ceux liés au syndrome pseudo‑grippal. Les symptômes pseudo‑grippaux les
plus fréquemment rapportés sont des myalgies, une fièvre, des frissons, une hypersudation, une asthénie, des céphalées et des nausées. La titration à l’instauration du traitement par AVONEX a démontré une réduction de la sévérité et de
l’incidence des symptômes pseudo‑grippaux. Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement et leur fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Des symptômes neurologiques transitoires pouvant
simuler des poussées de SEP peuvent apparaître après les injections. Des épisodes transitoires d’hypertonie et/ou de faiblesse musculaire grave empêchant les mouvements volontaires peuvent apparaître à tout moment pendant le traite‑
ment. Ces épisodes sont de durée limitée, sont liés aux injections et peuvent réapparaître lors d’injections ultérieures. Dans certains cas, ces symptômes sont associés à des symptômes pseudo‑grippaux. La fréquence des effets indésirables
est exprimée en année‑patient, conformément aux catégories suivantes: Très fréquent (1/10 année‑patient); Fréquent (1/100, < 1/10 année‑patient); Peu fréquent (1/1.000, < 1/100 année‑patient); Rare (1/10.000, < 1/1.000 année‑pa‑
tient); Très rare (< 1/10.000 année‑patient); Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La durée‑patient est la somme des unités de temps individuelles durant lesquelles le patient a été exposé à
AVONEX avant de présenter l’effet indésirable. Par exemple, 100 année‑patients ont pu être observées chez 100 patients traités pendant un an ou chez 200 patients traités pendant six mois. Le tableau ci‑dessous rassemble les effets in‑
désirables identifiés au cours des études (études cliniques et études observationnelles avec une période de suivi comprise entre deux et six ans) ainsi que les autres effets indésirables identifiés grâce aux rapports spontanés, mais dont la
fréquence est inconnue. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Investigations: fréquent: lymphopénie, leucopénie, neutropénie, baisse de l’hématocrite,
hyperkaliémie, augmentation de l’urée sanguine; peu fréquent: thrombopénie; fréquence indéterminée: perte de poids, prise de poids, anomalies des tests hépatiques. Affections cardiaques: fréquence indéterminée: Cardiomyopathie, insuf‑
fisance cardiaque congestive, palpitations, arythmie, tachycardie. Affections hématologiques et du système lymphatique: fréquence indéterminée: pancytopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux: très fréquent: céphalée2;
fréquent: spasticité musculaire, hypoesthésie; fréquence indéterminée: symptômes neurologiques, syncope3, hypertonie, vertiges, paresthésie, crises d’épilepsie, migraine. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: fréquent:
rhinorrhée; rare: dyspnée. Affections gastro‑intestinales: fréquent: vomissements, diarrhée, nausées2. Affections de la peau et du tissus sous‑cutané: fréquent: éruptions cutanées, hypersudation, contusion; peu fréquent: alopécie; fréquence
indéterminée: œdème de Quincke, prurit, érythème vésiculaire, urticaire, aggravation de psoriasis. Affections musculo‑squelettiques et systémiques: fréquent: crampes musculaires, cervicalgie, myalgie2, arthralgie, douleurs dans les ex‑
trémités, lombalgie, raideur musculaire, raideur musculo‑squelettique; fréquence indéterminée: lupus érythémateux disséminé, faiblesse musculaire, arthrite. Affections endocriniennes: fréquence indéterminée: hypothyroïdie, hyperthy‑
roïdie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: fréquent: anorexie. Infections et infestations: fréquence indéterminée: abcès au site d’injection1. Affections vasculaires: fréquent: rougeur du visage; fréquence indéterminée: vasodilatation.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration: très fréquent: syndrome pseudo‑grippal, fièvre2, frissons2, hypersudation2; fréquent: douleur au site d’injection, érythème au site d’injection, ecchymose au site d’injection, asthénie2,
douleur, fatigue2, malaise, sueurs nocturnes; peu fréquent: sensation de brûlure au site d’injection; fréquence indéterminée: réaction au site d’injection, inflammation au site d’injection, cellulite au site d’injection1, nécrose au site d’injection,
saignement au site d’injection, douleur thoracique. Affections du système immunitaire: fréquence indéterminée: réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réactions d’hypersensibilité (œdème de Quincke, dyspnée, urticaire, éruption,
éruption prurigineuse). Affections hépatobiliaires: fréquence indéterminée: insuffisance hépatique, hépatite, hépatite auto‑immune. Affections des organes de reproduction et du sein: peu fréquent: métrorragie, ménorragie. Affections
psychiatriques: fréquence indéterminée: dépression, insomnie, suicide, psychose, anxiété, confusion, labilité émotionnelle. Population pédiatrique: Des données publiées limitées suggèrent que le profil de sécurité chez les adolescents de
12 à 16 ans recevant 30 microgrammes d’AVONEX par voie IM une fois par semaine est similaire à celui observé chez les adultes. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: BIOGEN IDEC LIMITED, Innovation House, 70
Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Royaume‑Uni. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: EU/1/97/033/002. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. Octobre 2011
1Des réactions au site d’injection incluant douleur, inflammation et, dans de très rares cas, abcès ou cellulite pouvant nécessiter une intervention chirurgicale ont également été rapportées. 2La fréquence est plus importante au début du
traitement. 3Une syncope peut survenir après injection d’AVONEX; il s’agit normalement d’un épisode unique qui se produit habituellement au début du traitement et qui ne se reproduit pas avec les injections suivantes.
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